獸藥新劑型的研發(fā)與應(yīng)用

獸藥新劑型的研發(fā)與應(yīng)用

動(dòng)物和藥物在降低動(dòng)物發(fā)病率和發(fā)病率、促進(jìn)動(dòng)物生長和改善肉質(zhì)方面發(fā)揮著非常重要的作用。在預(yù)防和控制動(dòng)物感染方面，抗生素主要是依靠抗菌藥物。根據(jù)目前世界藥物研發(fā)的現(xiàn)狀,創(chuàng)新藥物的研發(fā)需要投入大量的人力、物力和財(cái)力,國外一個(gè)新藥的研發(fā)經(jīng)費(fèi)一般在3億～5億美元,高的可達(dá)10億美元。研發(fā)費(fèi)用一般占整個(gè)銷售額的10%～20%,一般需花10～15年的時(shí)間,投資風(fēng)險(xiǎn)巨大;而藥物新制劑的研發(fā)成本相對較低,不到其十分之一,風(fēng)險(xiǎn)低,回報(bào)高。由于我國獸藥產(chǎn)業(yè)起步較晚,真正具有開發(fā)一種新藥物能力的企業(yè)并不多,改革開放30多年來在獸藥研制方面我國自行研制開發(fā)的一類新獸藥只有5種,二類新獸藥約20種,三類新獸藥200多種。目前國內(nèi)獸藥制劑主要以粉劑、散劑和預(yù)混劑等常規(guī)劑型為主,膠囊劑、凍干粉針劑、膏劑、乳房灌注劑、透皮劑等新型制劑的生產(chǎn)企業(yè)只有幾十家。因此,獸藥新劑型的開發(fā)與研制工作是擺在獸醫(yī)工作者面前的一大重任。現(xiàn)將當(dāng)前幾個(gè)有較大發(fā)展前景的藥物新劑型及其在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用簡述如下。1釋放速率不受環(huán)境和酶影響緩釋、控釋制劑亦稱緩控釋給藥系統(tǒng),是近年來發(fā)展較快的新型給藥系統(tǒng)。早在20世紀(jì)40年代青霉素油劑應(yīng)用于臨床后,長效制劑便開始引起醫(yī)藥界的注意。根據(jù)釋藥規(guī)律的不同,又分為緩釋制劑和控釋制劑,緩釋制劑能按要求緩慢的非恒速釋放藥物,藥物的釋放速率受到外界因素的影響;控釋制劑釋放藥物是恒速或接近恒速的,血藥濃度比緩釋制劑更加平穩(wěn),藥物的釋放速率不受環(huán)境和酶等外界因素的影響。與普通制劑相比,兩者有以下特點(diǎn):①減少給藥次數(shù);②血藥濃度平穩(wěn),避免“峰谷”現(xiàn)象,降低藥物的毒副作用;③增加藥物治療的穩(wěn)定性;④減少用藥總劑量,用最小劑量達(dá)到最大藥效。在獸醫(yī)臨床應(yīng)用方面,國外20世紀(jì)80年代中期即有大量獸藥緩控速釋藥劑型研究和應(yīng)用的報(bào)道。我國在獸藥緩控速釋藥劑型方面的研究起步較晚,1988年華南農(nóng)業(yè)大學(xué)研制了丙硫咪唑瘤胃控釋劑,從此拉開了牛羊等動(dòng)物抗寄生蟲緩釋制劑研究的序幕,1992年中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海家畜寄生蟲病研究所等單位研制又相繼開發(fā)了阿維菌素和芬苯達(dá)唑的控釋制劑。目前在獸用緩、控釋藥物劑型研究方面,給藥途徑主要以經(jīng)口給藥和注射給藥為主,且多為抗寄生蟲藥和促生長劑。莫能菌素近年來大量被用于牛的促生長劑,取得了良好的效果。Grainger等Nordin等對于像羊這樣疾病相對較少的家畜來說,體內(nèi)外寄生蟲病就顯得尤為突出,由于緩、控釋制劑具有給藥用藥量少,效果特別長的特點(diǎn),特別適合用于抗寄生蟲等病程較長的疾病的防治。侯建民等緩釋、控釋制劑不僅可以用于動(dòng)物寄生蟲病的防治,在動(dòng)物微量元素的補(bǔ)充方面也有較廣泛的應(yīng)用。吳衛(wèi)杰等2透皮制劑的發(fā)展情況經(jīng)皮給藥制劑是指在皮膚表面給藥,應(yīng)用物理或化學(xué)方法及手段,促進(jìn)藥物穿過皮膚,藥物由皮下毛細(xì)血管吸收并進(jìn)入血液循環(huán)并實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防疾病的藥物制劑。經(jīng)皮給藥制劑使藥物以恒定的速度持續(xù)的通過皮膚進(jìn)入血液循環(huán),可以達(dá)到類似靜脈持續(xù)給藥的效果。這一新劑型出現(xiàn)在上世紀(jì)的70年代,自其面世以來就受到了世界醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注。到目前為止,全球有56%的透皮制劑由美國研制開發(fā),其次是歐洲和日本,分別占32%和7%。美國2001年進(jìn)行臨床試驗(yàn)的129種藥物種,有51種與經(jīng)皮給藥或皮膚有關(guān);77種處于臨床前期研究的藥物中,33%與經(jīng)皮給藥制劑有關(guān),可見經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)是受到廣泛重視的。經(jīng)皮給藥制劑之所以能有如此之快的發(fā)展速度是與其優(yōu)點(diǎn)分不開的:①避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應(yīng)和胃腸道的降解作用,提高了藥物的療效;②使用方便,可以隨時(shí)給藥或中斷給藥,對機(jī)體幾乎無損傷,改善了用藥的順應(yīng)性;③維持穩(wěn)定的血藥濃度,避免了口服給藥或注射給藥等引起的血藥濃度“峰谷”現(xiàn)象,降低藥物的毒副作用;④具有長效作用,延長了藥物的作用時(shí)間,大多數(shù)透皮給藥制劑一次給藥可連續(xù)釋藥數(shù)日,比很多緩控釋制劑的有效作用時(shí)間都長。在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域透皮制劑得到了越來越多的重視,由于動(dòng)物疾病自身的特點(diǎn),透皮制劑在獸醫(yī)臨床上的應(yīng)用主要集中在傳統(tǒng)藥物新劑型的開發(fā)上,主要涉及抗菌、驅(qū)蟲、補(bǔ)血、免疫接種、止痛等領(lǐng)域。國外透皮制劑的研究主要集中在芬太尼等止痛藥。Malavasi等國內(nèi)在透皮制劑的研制開發(fā)方面主要集中在抗寄生蟲方面。唐山楓等3脂質(zhì)體的應(yīng)用脂質(zhì)體或稱類脂小球、液晶微囊,是一種類似微型膠囊的新劑型,脂質(zhì)體是將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子,包蕩于藥物,通過滲透或被巨噬細(xì)胞吞噬后,載體被酶類分解而放藥物,從而發(fā)作用。1965年,英國學(xué)者Bangham等發(fā)現(xiàn),磷脂分散在水中時(shí)能形成類生物膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)雙分子層的微型泡囊即脂質(zhì)體。20世紀(jì)60年代末,Rahaman等首次將脂質(zhì)體作為藥物載體應(yīng)用。近幾年隨著生物技術(shù)的發(fā)展,脂質(zhì)體制備技術(shù)趨于完善,脂質(zhì)體作用機(jī)制進(jìn)一步闡明,其作為藥物載體的研究越來越受到科研人員的重視。目前,脂質(zhì)體研究領(lǐng)域主要集中在藥物控釋和靶向給藥,基因和其他藥物向細(xì)胞內(nèi)傳輸,模擬膜的研究和皮膚化妝品領(lǐng)域的研究等。脂質(zhì)體的結(jié)構(gòu)類似細(xì)胞膜,具有親油親水性,適合作為藥物或其它物質(zhì)的載體。進(jìn)入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬而激活機(jī)體的自身免疫功能,并改變被包封藥物在體內(nèi)的分布動(dòng)力學(xué)特征,使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等器官組織中蓄積,從而能提高藥物的治療指數(shù),減少藥物的治療劑量和降低藥物的毒副作用。因此脂質(zhì)體作為一種靶向給藥新劑型,應(yīng)用前景非常廣闊。在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,脂質(zhì)體多被應(yīng)用在抗寄生蟲等方面,但在其他方面的研究也是日漸增多。Ribeiro等目前,阿米卡星在獸醫(yī)臨床上有較廣泛的應(yīng)用,主要制劑為普通注射劑,其半衰期短、用量大,且對耳、腎毒性較大,不符合人們對動(dòng)物性食品的安全要求,限制了其在獸醫(yī)臨床上的廣泛應(yīng)用,阿米卡星新型制劑的研制很好的解決了這些問題。寧建龍等4微囊化的藥物作用微囊化技術(shù)指利用天然的或人工合成的高分子材料作為囊材,將故態(tài)或液態(tài)物質(zhì)包裹制成半透性或封閉藥庫(微囊或微球)的技術(shù)。微囊系利用天然的或合成的高分子材料作為囊膜將藥物(固態(tài)或液態(tài))作囊心物包裹而成為藥庫型微小膠囊。微囊的粒徑為1～500μm,通常為5～200μm。微球系將藥物溶解或分散在高分子材料基質(zhì)中形成的球狀微粒分散系統(tǒng),常見的微球粒徑多在1～40μm間。藥物微囊化之后有如下優(yōu)點(diǎn):①提高藥物的穩(wěn)定性,很多藥物遇光,空氣,接觸胃時(shí)容易降解,在微囊化之后能顯著提高藥物的穩(wěn)定性;②有特殊氣味的藥物,可以通過微囊化技術(shù)掩蓋藥物的不良?xì)馕逗涂谖?提高適口性;③使液態(tài)藥物固態(tài)化;④很多有刺激性的藥物,微囊化之后可以降低不良反應(yīng);⑤可使藥物達(dá)到緩釋長效的目的;⑥使藥物濃集于靶部位,做成靶制劑。第一個(gè)微囊產(chǎn)品是1936年大西洋海岸漁業(yè)公司在液體石蠟中制備的魚肝油明膠微囊;1949年,Wurster發(fā)明了微囊的空氣懸浮法,改進(jìn)了藥物的總包衣過程;20世紀(jì)50年代NCR公司將微囊化技術(shù)用于“無炭復(fù)寫紙”的生產(chǎn)。上世紀(jì)70年代,我國在這方面的研究也有較大進(jìn)展,上海醫(yī)藥工業(yè)研究所等多家單位利用國產(chǎn)囊材(以桃膠代替進(jìn)口阿拉伯膠),用復(fù)凝集法制成維生素A微型膠囊并投入生產(chǎn),自此微囊在醫(yī)藥領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。微球是上世紀(jì)80年代發(fā)展起來的新型給藥載體,將藥物制成微球后,能被器官組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,集中于靶部位緩慢釋放藥物。1986年,法國Ipsen公司研制開發(fā)了曲普瑞林(triptorelin)PLGA微球并投放市場,可緩釋1個(gè)月,是第一個(gè)多肽類微球產(chǎn)品;破傷風(fēng)類毒素微球注射劑是第一個(gè)被WHO批準(zhǔn)的疫苗微球注射劑,動(dòng)物試驗(yàn)表明,一次注射分兩次脈沖釋藥,第一次即開始的突釋,另一次在注射后3～11周釋藥,接種該微球后,動(dòng)物體內(nèi)產(chǎn)生比溶液劑更高的抗體水平。微囊和微球憑借著它們具有提高藥物穩(wěn)定性、生物相容性以及賦予藥物靶向性及緩釋、控釋性等一系列優(yōu)越的性能,不僅在人類醫(yī)藥界而且在動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到了越來越廣泛的應(yīng)用。易金娥等由于微球制劑能被器官組織網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,集中于靶部位緩慢釋放藥物,具有很強(qiáng)的靶向性。李銳等5中藥的整體觀念與辨證論治無論從藥物的成分還是從治療原則上看,西藥與中藥存在著很大的區(qū)別,西藥作為結(jié)構(gòu)明確的化學(xué)合成藥物,由單一的或有限的幾個(gè)化合物單體組成,作用于體內(nèi)特異的靶點(diǎn),藥效快而明顯,但副作用較大,無法有效治療慢性病。中藥有著自己獨(dú)特的理論體系和應(yīng)用形式,運(yùn)用整體觀念與辨證論治的原則指導(dǎo)臨床治療,成分復(fù)雜的中藥活性物質(zhì)能作用于多個(gè)不同的靶點(diǎn)而產(chǎn)生協(xié)同、放大的作用,中藥以整體的觀念治療病癥,但是難以達(dá)到西藥的速效、高效,對于病程短的疾病往往效果不佳。中西藥復(fù)方制劑可以將西藥的速效和中藥對集體的全面調(diào)理結(jié)合起來,取得協(xié)同效果。合理配伍的中西復(fù)方藥物以其自身的優(yōu)勢將會成為繼中藥、西藥、生物制品之后的又一藥品大類。從目前的趨勢來看,關(guān)于中西藥復(fù)方制劑治療動(dòng)物疾病取得良好效果的報(bào)道逐年增加,顯示了較強(qiáng)的活力。和翀翼等在畜禽大腸桿菌病的防治方面,王銘杰等在動(dòng)物的寄生蟲病防治方面,中西復(fù)方制劑也顯示了良好的療效,李春生等6發(fā)展創(chuàng)新型產(chǎn)業(yè)藥物的劑型能改變藥物作用的性質(zhì)、速度,消除或降低毒副作用,一個(gè)好的原料藥還必須有一個(gè)好的劑型才能充分發(fā)揮其療效。國外獸藥研發(fā)特點(diǎn)之一是一種原料藥配以多種劑型,原料和制劑的比例一般是1∶5～1∶7,如普強(qiáng)公司有林可霉素預(yù)混劑、注射劑,林可霉素與大觀霉素制成的復(fù)方滅菌注射液、可溶性粉劑、預(yù)混劑,與磺胺二甲嘧啶制成的復(fù)方預(yù)混劑等劑型;而在國內(nèi)目前原料和制劑的比例只有1∶2～1∶3,可見我國獸藥劑型和制劑種類非常單一。經(jīng)過多年的發(fā)展,現(xiàn)代化的獸藥產(chǎn)業(yè)雛形已經(jīng)初現(xiàn),但是還是存在很多問題,產(chǎn)品同質(zhì)化的低水平競爭仍制約獸藥行業(yè)的飛躍。大部分獸藥企業(yè)沒有自己的拳頭產(chǎn)品,盲目低水平重復(fù)建設(shè),一是制劑企業(yè)過多,生產(chǎn)線重復(fù);二是企業(yè)產(chǎn)品重復(fù)報(bào)批、重復(fù)生產(chǎn),大多數(shù)產(chǎn)品都是仿制國內(nèi)外的個(gè)別暢銷產(chǎn)品,缺乏核心競爭力。國內(nèi)《獸藥典》收載了1500多個(gè)獸藥品種,而市場卻有6萬多個(gè)產(chǎn)品,嚴(yán)重的同質(zhì)化讓企業(yè)之間惡性競爭嚴(yán)重。在全國1500多家獸藥企業(yè)中,九成的企業(yè)年產(chǎn)值不超過3000萬元,過億元的企業(yè)更是鳳毛麟角。導(dǎo)致目前這種局面出現(xiàn)首先是由于我國獸藥產(chǎn)業(yè)底子薄,基礎(chǔ)弱;其次是很多企業(yè)在產(chǎn)品研發(fā)方面經(jīng)費(fèi)投入不足,不注重新產(chǎn)品,新劑型的開發(fā),目光不夠長遠(yuǎn),只滿足目前的銷量,如此惡性循環(huán)。因此若要扭轉(zhuǎn)此局面企業(yè)必須大力推進(jìn)創(chuàng)新型產(chǎn)業(yè)建設(shè),國家對知識產(chǎn)權(quán)的不斷重視是獸藥產(chǎn)業(yè)不斷創(chuàng)新的最堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。我國獸用創(chuàng)新藥物的研發(fā)水平落后,決定了國內(nèi)獸藥產(chǎn)業(yè)不可能照搬國外的模式,必須走一條適合自身特點(diǎn)的自主創(chuàng)新之路。國內(nèi)獸藥企業(yè)至少應(yīng)該加強(qiáng)一下兩方面的重視程度:首先,重視科研人才的引進(jìn)與培養(yǎng),做好研發(fā)創(chuàng)新的人才儲備。目前我國新獸藥研發(fā)的優(yōu)秀人才大都集中在大專院校、科研院所。有實(shí)力的企業(yè)應(yīng)該積極吸收適合企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展的優(yōu)秀人才,加強(qiáng)企業(yè)的研發(fā)實(shí)力,為企業(yè)的發(fā)展打下基礎(chǔ)。其次,