納米結(jié)晶藥物緩釋體系的研究進(jìn)展

納米結(jié)晶藥物緩釋體系的研究進(jìn)展

低水條件限制了現(xiàn)有藥物的吸收和生物利用，也是限制新物質(zhì)（rce）過(guò)濾的重要因素。納米結(jié)晶技術(shù)近年來(lái)作為一種新型的制劑技術(shù),能提高藥物的溶解度和生物利用度,不僅適用于水難溶性化合物,同時(shí)適用于難溶于水和油的化合物,從而為藥物的開發(fā)提供了更為寬廣的前景。藥物納米結(jié)晶僅由藥物組成,微粒粒徑小于1μm。不同于其它納米制劑,如納米乳、固體脂質(zhì)納米粒(SLN)、納米膠束和聚合物納米粒,納米結(jié)晶不含基質(zhì)材料,只含有少量表面活性劑作為穩(wěn)定劑,具有載藥量高、易實(shí)現(xiàn)靜脈注射的特點(diǎn)1制備工藝實(shí)際應(yīng)用的納米結(jié)晶方法有珠式研磨(Nanocrystal1.1機(jī)械研磨ElanNanosystems公司Nanocrystal1.2勻漿腔高壓勻漿法主要有兩種勻質(zhì)化方法:微射流(microfluidisation)和活塞空隙勻漿(piston-gaphomogenination)。微射流基于噴氣氣流原理,懸液以高速通過(guò)特定形狀的勻漿腔時(shí),粒子粒徑因碰撞和剪切作用力而減小。其缺陷在于有時(shí)通過(guò)的粒子太多,納米化不完全,不利于大生產(chǎn)。現(xiàn)應(yīng)用較多的為活塞空隙勻漿化(如Dissocubes1.3研磨和高壓勻漿法一般而言,水難溶性藥物溶于有機(jī)溶劑中后再快速加至能混溶的非溶劑中,利用藥物在可混溶的不同溶劑中溶解度的變化,突然產(chǎn)生的高過(guò)飽和狀態(tài)能引起快速成核,抑制晶體生長(zhǎng)。通過(guò)控制攪拌速率、非溶劑-溶劑的體積比、藥物含量和溫度等參數(shù)可獲得粒徑大小合適且均一的混懸液。本法比研磨和高壓勻漿法簡(jiǎn)單,成本低,不需昂貴設(shè)備。另外,沉淀法可避免研磨和高壓勻漿法中體系引入高能量的缺陷,有利于防止藥物晶型改變或化學(xué)降解。然而,藥物顆粒在生產(chǎn)過(guò)程中易熟化,須加入穩(wěn)定劑防止納米顆粒自發(fā)的聚集。難溶性藥物須選擇合適的溶劑以達(dá)到一定的溶解度,而有機(jī)溶劑的殘留則限制了沉淀法的應(yīng)用。因此,目前市場(chǎng)上未見僅采用沉淀法制備的納米顆粒產(chǎn)品,但沉淀法可作為高壓均質(zhì)前的處理步驟,例如Baxter公司的Nanoedge2納米混懸液的表征藥物納米結(jié)晶粒徑小、表面積巨大,因此具有很高的表面自由能。另外,由于疏水藥物對(duì)水的排斥作用,納米結(jié)晶易聚集以減小表面自由能。因此,需加入適當(dāng)表面活性劑抑制Ostwald熟化,通過(guò)空間排斥和靜電排斥維持納米混懸液的穩(wěn)定。根據(jù)Bragg-Williams理論,只有表征分子間作用的參數(shù)χ<2,即藥物-穩(wěn)定劑形成均相時(shí)才能抑制Ostwald作用粒子粒徑及其分布是納米混懸液的重要性質(zhì),決定了飽和溶解度、溶解速度、物理穩(wěn)定性等性質(zhì)。光子相關(guān)光譜(photoncorrelationspectroscopy,PCS)可測(cè)定平均粒徑和粒徑分布,后者通常用多分散指數(shù)(polydispersityindex,PI)表示?；鞈乙悍€(wěn)定性越高,PI應(yīng)越低。PCS的測(cè)量范圍較窄(3~3000nm),分析微米級(jí)顆?；蚣{米粒子聚合物時(shí)需使用激光衍射法(laserdiffractometry,LD)。PCS和LD分析原理不同,前者是根據(jù)光密度確定粒子大小,后者是根據(jù)體積,因此同一樣品的PCS和LD結(jié)果可能并不一致。納米結(jié)晶的形狀和多形性可通過(guò)透射電鏡(TEM)或掃描電鏡(SEM)表征,差示掃描量熱(DSC)和X衍射分析可評(píng)價(jià)藥物納米晶體的晶體結(jié)構(gòu)3使用原則3.1飽和濃度的確定化合物的飽和濃度通常只與溫度和溶解介質(zhì)有關(guān),但在粒子粒徑小于2μm時(shí),飽和濃度也是粒徑的函數(shù)。根據(jù)Ostwald-Freundlich、Kelvin和NoyesWhitney方程,納米顆粒半徑減小可增加飽和溶解度(c如Nanocrystal3.2改變腸壁在生物利用度由于納米顆粒表面積大,與腔道表面的相互作用力增大,比普通粒徑的粒子更傾向于與腸壁黏附,藥物在吸附處釋放,同時(shí)藥物飽和溶解度增大,在腸壁和血流中濃度梯度增大納米結(jié)晶藥物的飽和溶解度大、溶解速度快,相當(dāng)于提高了局部劑量,因此能通過(guò)改變腸壁通透性,提高生物利用度。研究表明,低濃度西羅莫司(sirolimus)和西羅莫司-環(huán)孢素(cyclosporine)對(duì)空腸和回腸的電生理參數(shù)影響不大,而接受高劑量Rapamune西羅莫司臨床用于接受腎移植的患者,預(yù)防器官排斥。該藥溶解性差,易經(jīng)小腸黏膜上皮細(xì)胞中的藥物代謝酶細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)脫甲基化和羥化。西羅莫司同時(shí)也是P糖蛋白(P-gp)的底物,P-gp不僅會(huì)泵出西羅莫司,還有可能將泵出的底物重新泵進(jìn),增大了西羅莫司被CYP3A4代謝的可能性固體脂質(zhì)納米粒和聚合物納米粒能經(jīng)胞吞作用穿過(guò)小腸上皮細(xì)胞或Peyer淋巴結(jié)表面的M細(xì)胞綜上所述,提高生物吸收的根本原因還是在于納米結(jié)晶對(duì)藥物溶出速度和溶解度的增加作用。4臨床優(yōu)勢(shì)4.1提高生物利用能力Rapamune4.2減少食物效果西羅莫司口服溶液(未采用Nanocrystal4.3納米顆?；蚰z囊納米結(jié)晶不需要添加高比例的表面活性劑用以增大溶解度,且單位體積載藥量更高,對(duì)于肌注和眼部給藥或需大劑量的藥物有較大優(yōu)勢(shì)納米結(jié)晶干燥或凍干后可進(jìn)一步加工,制成片劑或膠囊,如Rapamune4.4納米結(jié)晶的克服難溶性藥物注射液通常需調(diào)節(jié)pH或加入潛溶劑。由于體內(nèi)pH變化或體液稀釋效應(yīng),可能產(chǎn)生沉淀,過(guò)量的潛溶劑可能引發(fā)過(guò)敏和注射部位疼痛。納米結(jié)晶可克服上述不良反應(yīng)。還可以利用納米顆粒被循環(huán)系統(tǒng)中巨噬細(xì)胞吞噬后的pH變化,實(shí)現(xiàn)緩釋和控釋,特別適合于AUC決定藥效,c5納米結(jié)晶技術(shù)的應(yīng)用有待進(jìn)一步優(yōu)化納米結(jié)晶技術(shù)可廣泛用于溶解度差、滲透性較好的藥物,改造原有劑型,提高生物利用度和患者順應(yīng)性。隨著大分子和多肽蛋白類活性物質(zhì)在新藥研發(fā)中日益重要,其低溶解度和易變性失活成為該類藥物進(jìn)一步研發(fā)利用的瓶頸,而納米結(jié)晶技術(shù)有可能解決這一難題。在對(duì)影響納米顆粒吸收因素的研究