慢性粒細胞白血病分子靶向治療TKI的選擇(共43張PPT)

慢性粒細胞白血病分子靶向治療TKI的選擇文檔pptSokal評分分期與預后早慢性期、晚慢性期初診病人突變分析PH染色體以外的附加克隆異常CML的預后相關因素通過Sokal預后積分公式評估：

Sokal積分=exp[0.0116(年齡-43.4歲)]+0.0345(脾臟大小-7.51)+0.188([血小板/700]2-0.563)+0.0887(原始細胞-2.1)血小板計數(shù)（×109／L），年齡為歲數(shù)，脾大小為肋下厘米數(shù)

Sokal積分臨床意義低危<0.8中危0.8-1.2高危>1.2更高的突變頻率更快的增殖速度更重的疾病負荷BCR-ABL突變率（%）

加速期世界衛(wèi)生組織（WHO）標準外周血WBCs和/或骨髓細胞中原始細胞占10~19%外周血中嗜堿性粒細胞≥20%與治療不相關的持續(xù)血小板減少（<100×109/L）或增高（>1000×109/L）進行性脾增大，與治療不相關的WBC計數(shù)增高克隆演變

急變期世界衛(wèi)生組織（WHO）標準外周血WBCs和/或骨髓細胞中原始細胞占≥20%髓外原始細胞增殖骨髓活檢顯示原始細胞集聚SwerdlowSH,etal.IARCPress:Lyon2021.SoveriniS,

etal.ClinCancerRes.2006;12:7374-7379.27%52%75%83%進展期CML的疾病特征5無進展生存率總生存率3個月時BCR-ABL轉錄水平≤10%>10%P≤10%>10%P伊馬替尼

ENESTnd,4年1

97%

84%

0.0001

99%

85%<0.0001

DASISION2,3年

96%

75%

0.0001

96%

88%

0.036-GERMANCMLSTUDYIV,5年3

94%

87%

0.037

96%

87%

0.012

HAMMERSMITH,8年4

93%

57%

<0.001

93%

57%

<0.001達沙替尼

DASISION,3年2

96%

68%

0.0003

96%

86%

0.034尼洛替尼-ENESTnd,4年1

96%

83%

0.01

98%

87%

NA三個月的分子學反應對進展和生存具有重要預測價值1.2021ASH,Abstract167；2.SaglioG，etal.ASH2021Abstract1675；3.HanfsteinB,etal.Leukemia.2021;26,2096–2102;4.MarinD,etal.JClinOncol.2021Jan20;30(3):232-8.NCCNv2021指南時間反應療效理想療效次優(yōu)治療失敗里程碑3個月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR6個月BCR-ABL≤10%或≥PCyR—BCR-ABL>10%或<PCyR12個月CCyRPCyR<PCyR或細胞遺傳學復發(fā)18個月CCyR—PCyR或細胞遺傳學復發(fā)建議的行動評估a否是是突變分析—考慮執(zhí)行治療變化b否可能c是d2021年ELN發(fā)布的CML指南Blood2021;122:872-884Optimal：最佳長期療效，與正常人壽命近似Warning：更密切監(jiān)測，一旦失敗即改變治療Failure：需要更換治療以降低進展及死亡風險1.中華醫(yī)學會血液學分會.中國血液學雜志.2021;32(6):426-4322.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2021).2021年中國CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療反應評價治療時間2011年指南12013年指南2治療有效治療失敗

最佳反應次佳反應失敗3個月獲得CHR未獲得CHR達到CHR基礎上-至少達到minorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%達到CHR基礎上-未達到minorCyR

(Ph+66%-95%)-BCR-ABLIS

>10%-無任何CyR(Ph+>95%)6個月至少獲得MCyR

（Ph+≤90%）未獲得任何CyR

（Ph+﹥90%）-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%-達到minorCyR但未達到PCyR

(Ph+36%-65%)-BCR-ABLIS>10%-未達到minorCyR

(Ph+>65%)12個月至少獲得PCyR

（Ph+≤35%）未獲得PCyR

（Ph+﹥35%）-達到CCyR（Ph+0%）-BCR-ABLIS≤1%-BCR-ABLIS>1%-未達到CCyR

(Ph+>0)18個月至少獲得CCyR

（Ph+0%）未獲得CCyR

（Ph+＞0%）-獲得MMR-未獲得MMR-未達到CCyR

(Ph+>0)任何時間隨訪-血液學復發(fā)-喪失CyR-發(fā)生突變-出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常-穩(wěn)定或達到MMR-喪失MMR-無伊馬替尼耐藥性BCR-

ABL激酶區(qū)突變-喪失CHR-喪失CCyR-出現(xiàn)伊馬替尼或其他

TKI耐藥性突變-出現(xiàn)Ph染色體基礎上其

他克隆性染色體異常TKI/伊馬替尼用于CML慢性期一線治療療效評估“最佳反應”指標2013中國指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243個月-達到CHR基礎上-至少達到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6個月-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12個月-達到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%（MMR）-達到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18個月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-達到CCyR（Ph+0%）——任何時間-穩(wěn)定或達到MMR————1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2021).2.BaccaraniM,etal.Blood.2021June;26;doi:10.11821/blood-2021-05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2021）4.BaccaraniM,etal.AnnOncol.2021Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推薦最早在3個月時

根據BCR-ABL<10%確定最佳療效TKI/伊馬替尼用于CML慢性期一線治療療效評估“最佳反應”指標2013中國指南1ELN20132NCCN20143ESMO201243個月-達到CHR基礎上-至少達到MinorCyR

(Ph+≤65%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABLIS≤10%和/或Ph+≤35%-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤95%-或-BCR-ABLIS<10%6個月-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABLIS≤10%BCR-ABL<1%和/或Ph+0-至少達到PCyR(Ph+≤35%)-BCR-ABL/ABL≤10%-Ph+≤35%-或-BCR-ABL﹤10%12個月-達到CCyR-BCR-ABLIS≤1%BCR-ABL≤0.1%（MMR）-達到CCyR（Ph+0%）-Ph+0%-或BCR-ABL≤1%18個月獲得MMR(BCR-ABLIS≤0.1%)BCR-ABL≤0.1%-達到CCyR（Ph+0%）——任何時間-穩(wěn)定或達到MMR————1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2021).2..BaccaraniM,etal.Blood.2021June;26;doi:10.11821/blood-2021-05-5015693.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.2021）4.BaccaraniM,etal.AnnOncol.2021Oct;23Suppl7:vii72-7.4四大指南一致推薦12個月時必須

達到CCyR是治療底線伊馬替尼治療后約有一半患者中斷治療*Patientsmayhavecontinuedimatiniboffstudy.DeiningerM,etal.ASH2021;PosterPresentation1126.*8年隨訪數(shù)據隨機伊馬替尼治療

(n=553;100%)終止伊馬替尼治療*

(n=249;45%)仍接受伊馬替尼治療

(n=304;55%)因安全性

(n=30;5.4%)因有效性(n=77;13.9%)其它(n=142;26%)有45%的患者不再服用伊馬替尼，原因包括：不良反應、療效不佳（其中包括對藥物出現(xiàn)耐藥）、換用其他藥物和死亡?；?個月時BCR-ABL水平患者的OSNilotinib300mgBIDImatinib400mgQDP=.4871P=.0007OSby5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen145 6 13989 2 8724 5 1910090807060504030201000123456PatientsAlive,%TimeSinceRandomization,CalendarYears10090807060504030201000123456TimeSinceRandomization,CalendarYearsOSby5YearsaP<.0001P=.087399.2%95.3%BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%CensoredObservationsPts Evt Cen43 2 41133 1 1328816 72Cen,censored;EMR,earlymolecularresponse;Evt,events;Pts,patients.aOSratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.喪失早期分子學反應(BCR-ABL>10%，3個月時)患者，5年OS明顯更差與伊馬替尼相比，尼洛替尼300mgBID組患者早期分子學反應失敗率更低79.5%95.7%97.6%81.9%PatientsAlive,%EMRFailure:9%ofptsEMRFailure:33%ofpts16SaglioG,etal.Blood.2021:[abstract92].基于3個月時不同BCR-ABL水平

患者獲得MR4.5的比例58%28%4%P=.0001P=.013570%52%8%P=.0046P=.0001MR4.5by4YearsaMR4.5by5YearsaBCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts144 89 24 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsMR4.5by4YearsaMR4.5by5Yearsa65%24%5%P<.0001P=.000167%34%15%P=.0001P=.0016BCR-ABLLevel≤1%>1%to≤10%>10%Pts43 133 88 10090807060504030201000123456PatientsWithMR4.5,%TimeSinceRandomization,CalendarYearsaCumulativeresponseratesreportedconsidereachyeartoconsistoftwelve28-daycycles.BCR-ABLIS≤1%:16%ofptsBCR-ABLIS≤1%:56%ofptsNilotinib300mgBIDImatinib400mgQD3個月時BCR-ABL≤1%的患者在治療第5年獲得MR4.5幾率明顯更高

與伊馬替尼相比，尼洛替尼300mgBID組患者更易獲得MR4.517SaglioG,etal.Blood.2021:[abstract92].ENESTnd：3個月BCR-ABL水平*CalculatedfromtotalnumberofevaluablepatientswithPCR

assessmentsat3months.BCR-ABL≤10%Patients,%BCR-ABLLevelat3Monthsn 176 2348824BCR-ABL>10%9167933>1-≤10%

Nilotinib300mgBID(n=258)Imatinib(n=264)>1-≤10%≤1%18SaglioG,etal.Blood.2021:[abstract92].≤1%Adelaide：根據三個月BCR-ABL值獲得穩(wěn)定的UMRD4.5

開始伊馬替尼治療后的時間（年）累積發(fā)生率%P<0.001P<0.00188%59%31%16%≤0.1%IS,n=38>0.1-1.0%IS,n=147>1-10%IS,n=144>10%IS,n=820204060801001030507090012345678Branfords,etal.Blood,2021;120:165[oral].ENESTnd

不同Sokal評分患者3個月BCR-ABL≤10%的比例n=1029792917070ENESTnd4-year:LandmarkAnalysisHughesTP,etal.Blood,Feb2021;123:1353-1360.2101試驗：48個月隨訪結果PFS達57%未進展至AP或BC的患者，%自治療開始的時間（月）10090807003024181260484236605040302010(3)基線未獲得CHR的患者刪失觀察(1)所有患者(2)基線獲得CHR的患者114207患者3212676事件10288131刪失219基線獲得完全血液學反應（CHR）的患者PFS率顯著高于基線未獲得CHR的患者，分別為71%、49%（P=0.001）AP：晚期；BC：急變期；CHR：完全血液學反應leCoutrePD,etal.Blood.2021;118(21):1610[abstract3770].21DasatinibmakedeeperMRandCyRat3MonthsinDASISION84%64%%ofpatients≤10%BCR-ABLat3Monthsn//N198/235154/239 171/210 148/221>1-10%≤1%>1-10%≤1%P<0.0001CCyRCCyRPCyRPCyRPCyR/CCyRat3Months81%67%P<0.0001Dasatinib100mgQDImatinib400mgQDBCR-ABLof<10%and≤1%arenotfullyconcordantwith≥PCyRandCCyR,respectively96%and83%ofdasatinibandimatinibptswith≥PCyRhad<10%BCR-ABL,respectively68%and26%ofdasatinibandimatinibptswithCCyRhad≤1%BCR-ABL,respectivelyAbstractO1106,EHA2021ReaD,VellengaE,JunghanssC,etal.202117thEHAAnnualCongress,Abstract1430二線施達賽治療能獲得58%的

早期分子學緩解二線施達賽治療后3個月患者數(shù)耐藥不耐受<10%325（57.7%）222103>10%238（42.3%）20226與3個月時BCR-ABL水平相關的總生存率（所有患者）與3個月時BCR-ABL水平相關的無進展生存率（所有患者）BCR-ABL水平≤10%（n=325）BCR-ABL水平＞10%（n=325）BCR-ABL水平≤10%（n=325）BCR-ABL水平＞10%（n=325）BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)BCR-ABL<10%(n=325)BCR-ABL>10%(n=238)

達沙替尼治療前，有1例患者退出研究達沙替尼治療11例患者在3個月時BCR-ABL1IS＞1%，在12個月時未獲得MMR，或由于療效不佳而停藥；未觀察到有患者進展至急變期在伊馬替尼更換為達沙替尼治療時，有5例患者發(fā)生突變，達沙替尼治療對之均有效，達沙替尼治療期間未觀察到有新的突變發(fā)生MuraiK,etal.ASH2021PosterAbstract4027.達沙替尼治療后時間（天）累計治療反應率（%）12個月MR4.518.0%12個月MMR63.4%CCyRMMRMR4.0MR4.5對于接受二線治療患者采用嚴格的ELN2021療效評估標準進行評估施達賽二線治療1年時仍有63%患者達到MMR，CCyR近90%2021;118(21):1610[abstract3770].OSby5Yearsa一線治療：伊馬替尼400mg-600mg/天骨髓活檢顯示原始細胞集聚5by4Yearsa2021年中國CML指南-CML慢性期患者初始診療BCR-ABLIS<10%-出現(xiàn)Ph染色體基礎上其他克隆性染色體異常繼續(xù)400mg/天伊馬替尼-BCR-ABLIS>1%BCR-ABLIS≤10%(Ph+≤35%)KantarjianHM,etal.自治療開始的時間（月）尼洛替尼（達西納?）中國產品說明書施達賽擁有二代TKI中最長的二線長期隨訪數(shù)據隨訪7年：OS達65%，PFS達42%CA180-034：國際多中心、開放性、隨機對照臨床III期劑量優(yōu)化研究，達沙替尼100mgQD、50mgBID、140mgQD、70mgBID治療伊馬替尼耐藥或不耐受的CML慢性期患者，隨訪7年的結果各劑量組長期生存類似，且100mgQD二線治療7年OS仍達65%，PFS達42%ShahNPetal.EHA2021.25CA180-160施達賽中國注冊臨床研究：單臂、多中心隨訪4年數(shù)據顯示：在CML-CP患者中，達沙替尼獲得CCyR的中位時間為12周，4年PFS保持在86%HuangXJ,etal.EHA2021.Abstract54229KantarjianHM,etal.Blood.

2021;117(4):1141-5獲得MCyR的比例66%達到MCyR的中位時間12周CA180-160研究

4年無進展生存率86%CA180-034全球研究4年無進展生存率63%中國患者接受施達賽100mgQD

治療4年PFS86%尼洛替尼A2101研究中4年隨訪后PFS僅為57%264752323343386668NEL/CHRPCyR/CCyRKantarjian,Hetal.Blood.2021;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2021;116:3852-61.施達賽140mg/日治療使AP患者快速達到緩解施達賽70mgBID是中國獲批的進展期治療的適應癥27MaHRMCyR（中位到達時間：個月）（中位到達時間：個月）30282925髓樣急變淋巴樣急變40423250MaHRMCyR（中位到達時間：2.0個月）

（中位到達時間：1.4個月）Kantarjian,Hetal.Blood.2021;113:6322-9.SaglioG,etal.Cancer2021;116:3852-61.施達賽140mg/日治療使BP患者快速達到緩解施達賽70mgBID是中國獲批的進展期治療的適應癥28NEL/CHRPCyR/CCyRNEL/CHRPCyR/CCyR二代TKI的優(yōu)勢不同的作用機制

克服伊馬替尼耐藥作用強度強于伊馬替尼更早更深的達到分子學反應對于高危慢性期患者、進展期患者更具有優(yōu)勢副作用無交叉不耐受0345(脾臟大小-7.胰腺炎病史的患者避免使用尼洛替尼；BCR-ABLIS<10%中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2021).Adelaide：根據三個月BCR-ABL值獲得穩(wěn)定的UMRD4.中華醫(yī)學會血液學分會.ChronicMyelogenousLeukemia（Version2.TimeSinceRandomization,CalendarYears-BCR-ABLIS≤1%(3)基線未獲得CHR的患者經濟狀況好，追求目標高，能充分理解病情及治療方法的患者-BCR-ABLIS≤10%通過Sokal預后積分公式評估：NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines).(Ph+>95%)2021年中國CML指南-CML慢性期患者初始診療1.中國慢性髓性白血病（CML）診療指南(2021).2021年中國CML指南-CML進展期治療

強調應根據患者病情選擇合適TKI，而非直接選擇伊馬替尼CML加速期1.繼續(xù)TKI治療2.干細胞移植（如可行）參照患者既往治療史、基礎疾病以及BCR-ABL激酶突變情況選擇合適的TKI病情回復至慢性期干細胞移植（存在T3151突變或二代TKI不敏感突變的患者應及早）新藥臨床研究（如可行）CML急變期新藥臨床研究（如可行）盡快行干細胞移植參照患者既往治療史、基礎疾病以及突變情況選擇合適的TKI單藥或聯(lián)合化療緩解后1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2021).

2.中華醫(yī)學會血液學分會.中國血液學雜志.2021;32(6):426-4322021ELN一線：伊馬替尼，或尼洛替尼，或達沙替尼

僅在有基線警告因素（高危，主要路徑CCA/Ph+）患者中進行患者和同胞供者HLA配型一線：伊馬替尼，或尼洛替尼，或達沙替尼目前數(shù)據支持Sokal或Hasford評分為中高危的患者從二代TKI中獲益更多治療方法的選擇一線治療：伊馬替尼400mg-600mg/天鑒于國外指南二代TKI早用于一線治療，下面一些情況下可考慮直接選用二代TKI進展期的患者Sokal評分為高危或有其他高危因素的患者晚慢性期的患者經濟狀況好，追求目標高，能充分理解病情及治療方法的患者1.中國慢性髓性白血?。–ML）診療指南(2021).

2.中華醫(yī)學會血液學分會.中國血液學雜志.2021;32(6):426-4322021年中國CML指南-CML慢性期伊馬替尼一線治療后調整

強調了療效不佳時應及時更換二代TKI治療反應評估治療方案調整2013年版指南1最佳治療反應繼續(xù)400mg/天伊馬替尼次佳治療反應1.評價患者依從性2.評價藥物相互作用3.BCR-ABL激酶突變分析1.更換二代TKI2.繼續(xù)400mg/天伊馬替尼治療失敗1.評價患者依從性2.評價藥物相互作用3.BCR-ABL激酶突變分析1.更