新藥臨床研究設計

2023/9/21

新藥的臨床研究與設計

1精選ppt教學目標掌握：新藥的臨床試驗設計原理、步驟和方法；新藥的臨床試驗分期；GCP的概念、內容及意義。熟悉：新藥的概念；新藥臨床研究的準備。了解：新藥臨床研究的目的、意義及原則；如何科學嚴謹地進行臨床醫(yī)學的研究。2精選ppt3第一節(jié)新藥臨床研究的概念和意義概念

在人體（病人/健康志愿者）進行的藥品系統性研究目的

確定試驗用新藥的有效性和安全性內容

臨床試驗（clinictrial）生物等效性試驗（bioequivalenttest）應遵循的原則

科學原則倫理學原則

GCP（GoodClinicalPractice）和相關法規(guī)專業(yè)和統計學原則2023/9/23精選ppt一、前言

1937年，美國的“磺胺醑事件”，（其溶劑二甘醇）導致107人死亡。1938年美FDA首先實施了藥物研究管理法規(guī)，后來經過多年來對新藥臨床研究程序的修改，逐漸形成了美國的GCP[GoodClinicalPractice，藥物臨床試驗管理規(guī)范]。4精選ppt

60年代的“反應停事件”使得人們對必須加強新藥臨床試驗的管理有了進一步的認識，世界各國已十分重視藥品上市前的臨床試驗和要求生產者提交藥品安全性及有效性的證據，并賦予藥品監(jiān)督管理部門進行新藥審評的權力。5精選ppt6精選ppt

一種新藥通過動物試驗證實了安全有效，并不等于在人體安全有效。

反應停（thalidomide）新生兒短肢畸形（鎮(zhèn)吐）（萬例以上畸形兒）

心得寧

眼—粘膜—皮膚綜合癥（竇性心動過速）（20萬例后證實）

碘氯羥奎

視神經與末梢神經（治療阿米巴?。┎∽兙C合癥7精選ppt人體試驗的必要性有些人類疾病還不能在動物上復制有些人體上的反應，動物上難以觀察有些已采用的動物模型，還是間接的有些動物模型的結果，與人相差太大動物試驗不能百分百預測臨床！8精選ppt1991年《歐共體國家藥品臨床試驗規(guī)范》頒布。

1994年世界衛(wèi)生組織（WHO）也頒布了GCP指南。韓國（1987年）、日本（1989年）、加拿大（1989年）、澳大利亞（1991年）中國1998年《藥品臨床試驗管理規(guī)范（試行）》衛(wèi)生部頒發(fā)

1999年SDA頒發(fā)《藥品臨床試驗管理規(guī)范》

9精選ppt10臨床試驗的定義

《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》臨床試驗（ClinicalTrial)：指任何在人體（病人或健康志愿者）進行藥品的系統性研究，以證實或揭示試驗用藥品的作用、不良反應/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性。注：是ICH(InternationalConferenceofHarmonization)GCP的定義的譯文。2023/9/210精選ppt中國早期的人體試驗神農嘗百草

《史記三皇本記》有“神農嘗百草，始有醫(yī)藥”的說法，神農因此被認為是發(fā)現醫(yī)藥的始祖，也因此被認為是中國醫(yī)學人體試驗的先驅者。11精選ppt封建社會中的人體試驗服食煉丹而試驗為效忠上級而試驗治療中的人體試驗法醫(yī)檢驗中的人體試驗12精選ppt近現代人體試驗美國塔斯基吉梅毒試驗德國納粹人體試驗日本731部隊試驗13精選ppt

一些國家逐步發(fā)現了藥品臨床試驗中方法科學性、數據可靠性及倫理道德等方面所存在的各種問題。這些問題，首先引起了國際醫(yī)學科學組織理事會的注意，并在1964年7月于芬蘭赫爾辛基召開的第18屆世界醫(yī)學大會WMA（WordMedicalAssemble）上通過了對醫(yī)生醫(yī)學研究的指導性建議--《赫爾辛基宣言》。14精選ppt15一.臨床試驗前準備的要點2023/9/2第二節(jié)新藥的臨床試驗設計15精選ppt16二.實施新藥臨床試驗的必備條件(1)獲得SFDA審批的新藥臨床試驗批準條件符合規(guī)范的藥檢報告內容齊備的研究者手冊具有資格的藥物臨床研究機構合格的研究人員2023/9/216精選ppt17二.實施新藥臨床試驗的必備條件(2)規(guī)范化設計的新藥臨床試驗方案制定可操作的SOP研究者對試驗藥物研究背景的了解研究者對SFDA批準條件的審批結論的理解符合規(guī)范藥檢報告的要求2023/9/217精選ppt18三.臨床試驗受試者權益的保障知情同意書（InformedConsentForm）倫理委員會（EthicsCommittee）2023/9/218精選ppt191.知情同意

知情同意（InformedConsent）

指向受試者告知一項試驗的各個方面情況后，受試者自愿確認其同意參加該項臨床試驗的過程，須以簽名和注明日期的知情同意書作為文件證明。2023/9/219精選ppt20赫爾辛基宣言：醫(yī)師應當得到研究對象自愿的申明同意，最好是書面的。如果醫(yī)師認為有必要不征求病人同意，則在試驗方案中應當寫明其理由。試驗是否需要征得病人的同意2023/9/220精選ppt21美國：法律規(guī)定必須取得病人的書面同意并知情。英國：醫(yī)學會建議，要取得病人同意，實際上由地方倫理委員會決定。法國：一般不要求取得同意，特別是癌癥病人。德國：每個試驗都要經過律師審查。試驗是否需要征得病人的同意2023/9/221精選ppt22知情同意書（InformedConsentForm）是每位受試者表示自愿參加某一試驗的文件證明。研究者須向受試者說明試驗性質、試驗目的、可能的受益和危險、可供選用的其他治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權利和義務等，使受試者充分了解后表達其同意。

語言要通俗，對于不良反應要充分說明。2023/9/222精選ppt232.倫理委員會（EthicsCommittee）由醫(yī)學相關專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成的獨立組織。其職責為核查臨床試驗方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權益受到保護。該委員會的組成和一切活動不應受臨床試驗組織和實施者的干擾或影響。2023/9/223精選ppt242023/9/2倫理委員會（EthicsCommittee）24精選ppt25四.新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范2023/9/225精選ppt26新藥臨床試驗方案設計的要點(1)醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范(1)

診斷標準、療效評定標準的建立(2)制定入選、排除等標準的基本點(3)給藥方案的確立2023/9/226精選ppt27a.診斷標準和療效評定標準確立原則b.臨床癥狀、體征的指標量化c.制定療效的主要評定指標

(1)診斷標準、療效評定標準的建立2023/9/227精選ppt28診斷標準和療效評定標準確立原則盡量采用國際、國內普遍推行的診斷和療效評定標準；選擇權威性機構頒布、全國性專業(yè)學會和權威性著作標準；注意標準的公認、先進、可行，并注明來源。(1)診斷標準、療效評定標準的建立a2023/9/228精選ppt29臨床癥狀、體征的指標量化指標量化的意義、原則有意義的指標量化主觀指標量化記分量化指標采集的規(guī)范化(1)診斷標準、療效評定標準的建立b2023/9/229精選ppt30制定療效的主要評定指標

應選擇反應適應證的特異性癥狀、體征的指標；不應選擇可明顯自愈傾向的臨床癥狀、體征；不應選擇與疾病診斷標準不一致的臨床、癥狀體征來作為主要效應指標。(1)診斷標準、療效評定標準的建立c2023/9/230精選ppt31

(2)制定入選/排除等標準的基本點a入選標準臨床公認的疾病適應證的診斷標準特殊診斷標準——特殊疾病說明要求病程和病情輕重程度的選擇排除標準具有特異性及合理性疾?。夯加性囼炈幬镞m應證以外的疾病對試驗藥物易產生毒性反應的人群2023/9/231精選ppt32

(2)制定入選/排除等標準的基本點b剔除標準：事先確定的剔除標準應從治療或評價的角度考慮，并說明理由。對剔除的受試者的隨訪觀察措施及隨訪時間也應進行描述。脫落標準：所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，無論何時何因退出臨床研究，只要沒有完成方案所規(guī)定的觀察項目，則為脫落病例。2023/9/232精選ppt33劑量與療程試驗藥物劑量的選擇對照藥物劑量的選擇療程的規(guī)定合并用藥的規(guī)定從試驗的科學性與安全性角度考慮允許合并用藥的規(guī)定（具體藥物及其劑量與療程）禁止的合并用藥(3)給藥方案的確立2023/9/233精選ppt34新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范方案設計的科學性和可靠性要素

2023/9/234精選ppt35新藥臨床試驗方案設計的要點(2)臨床試驗方案設計的科學性和可靠性(1)

實行隨機分組(2)

合理設置對照(3)

重視盲法設計2023/9/235精選ppt36(1)實行隨機分組a隨機分組隨機化過程是臨床試驗的重要一環(huán)，其目的是為了保證試驗組和對照組的均衡性。2023/9/236精選ppt37(1)實行隨機分組b隨機分組方法單純隨機（擲幣法、隨機數字表法）區(qū)組隨機（區(qū)組隨機表）分層分段均衡隨機2023/9/237精選ppt38(2)合理設置對照a對照的目的與意義

目的：比較新藥與對照藥治療結果的差別有無統計學意義。意義：判斷受試者治療前后的變化是試驗藥物，而不是其它因素如病情的自然發(fā)展或受試者機體內環(huán)境的變化所引起。但兩組病人其它條件必須均衡。

2023/9/238精選ppt39(2)合理設置對照b對照組的類型安慰劑對照空白對照劑量對照陽性藥物對照可以是一個對照組或多個對照組2023/9/239精選ppt40(2)合理設置對照c對照方式平行對照（paralleldesign)交叉對照（crossoverdesign)2023/9/240精選ppt41對照試驗類型2023/9/241精選ppt42對照藥的選擇

陽性對照藥臨床試驗對照藥品應當是已在國內上市銷售的藥品。選同一家族中公認較好的品種。選擇特定的適應證和對這種適應證公認有效的藥物。陰性對照藥（安慰劑）某些疾病無有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者。試驗藥物作用較弱，為確定藥物本身是否有肯定治療作用。2023/9/242精選ppt43安慰劑(placebo)安慰劑效應(placeboeffect)

安慰劑的藥理效應

劑量效應相關性鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率35%

安慰劑的不良反應

劑量效應相關性

安慰劑在藥物評價中的作用排除非藥物因素的作用，降低假陽性監(jiān)測臨床試驗中，測試方法的靈敏度、可靠性排除精神作用在治療中的作用排除疾病本身的自發(fā)變化2023/9/243精選ppt44使用安慰劑對照的注意事項2023/9/244精選ppt安慰劑的“不良反應”：Case1

(GreenDM:AnnIntMed1964;60:255-265)觀察受試對象視力模糊白天嗜睡口干頭暈正常職工、老人院老人、犯人43%2.84.528病人0.9%0.33.30.845精選pptCase2

(BlackwellB，etal:Lancet1972;1:1279-1282)中學生服安慰劑，事先受到暗示，結果：紅色安慰劑

心率加快，情緒高漲，其它興(興奮作用)奮癥狀藍色安慰劑心率減慢，情緒低落，自覺疲乏、(鎮(zhèn)靜作用)倦怠等而且兩組反應都隨“劑量”而加重癥狀?。?！46精選ppt安慰劑是必要的，但不是萬能的！

適用——與主觀感覺(如疼痛)、精神因素有關的癥狀(如潰瘍、高血壓、失眠、焦慮等)

不適用——危重、神智不清、腫瘤、寄生蟲感染等安慰劑應用47精選ppt48(3)重視盲法設計a盲法意義

最大限度地減少由于受試者或研究人員了解治療分配后引起的在管理、治療或對病人的評價以及解釋結果時出現的偏倚。2023/9/248精選ppt49(3)重視盲法設計b盲法類型單盲法試驗

SingleBlindTrialTechnique雙盲法試驗

DoubleBlindTrialTechnique雙盲、雙模擬技巧

Double-blind，Double-dummyTrialTechnique 2023/9/249精選ppt單盲法

（simpleblindmethod）

只對受試者實行盲法。消除來自受試者主觀偏因的影響。僅適用于有明確客觀療效指標的適應癥。

雙盲法（doubleblindmethod）

試驗者和受試者雙方均不知所用的藥物是受試藥還是對照藥。避免試驗者與受試者主觀偏因的影響。雙盲、雙模擬法(double-b1ind，double-dunmytrialtechnique)A藥組加B藥安慰劑，B藥組加A藥安慰劑，則兩組均分別用一真一假兩種藥，外觀與氣味均無不同50精選ppt51雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥試驗藥1A藥安慰劑對照藥2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗藥，B安慰劑1＋4)服B藥組：(B試驗藥，A安慰劑2＋3)342023/9/251精選ppt52(3)重視盲法設計c盲法實施過程盲底產生應急信件準備盲底保存揭盲規(guī)定2023/9/252精選ppt53新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范方案設計的科學性和可靠性要素統計設計的基本要求2023/9/253精選ppt54新藥臨床試驗方案設計的要點(3)統計設計的基本要求

臨床試驗方案中，不僅涉及臨床醫(yī)學的專業(yè)知識，還涉及生物統計的專業(yè)知識，所以，一個規(guī)范、適用的新藥臨床試驗方案，應該由臨床專家和生物統計專家共同完成。2023/9/254精選ppt55新藥臨床試驗方案設計的要點(3)統計設計的基本內容試驗設計的類型優(yōu)效、等效、非劣效性檢驗，設盲水平等隨機化分組方法分層分段隨機：中心、疾病亞型分層。事先確定中心數及中心病例數數據管理與數據集的統計分析數據迅速、完整、無誤納入報告，數據管理步驟記錄備查2023/9/255精選ppt56新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范方案設計的科學性和可靠性要素統計設計的基本要求倫理設計原則2023/9/256精選ppt57新藥臨床試驗方案設計的要點(4)倫理設計原則(1)風險與受益的分析(2)知情告知(3)倫理審查的約定2023/9/257精選ppt58新藥臨床試驗方案設計的要點新藥臨床試驗方案規(guī)范化設計的重要意義臨床試驗方案設計主體和必須遵守的原則醫(yī)學專業(yè)設計的技術規(guī)范方案設計的科學性和可靠性要素統計設計的基本要求倫理設計原則試驗的質量控制和管理2023/9/258精選ppt59新藥臨床試驗方案設計的要點(5)臨床試驗的質量控制和管理(1)試驗質量控制與保證(2)試驗藥物的管理(3)臨床試驗的監(jiān)查2023/9/259精選ppt新藥開發(fā)過程及其臨床分期發(fā)現化合物上市后監(jiān)測批準臨床前研究臨床研究審批過程第三節(jié)新藥的臨床試驗分期60精選ppt新藥開發(fā)步驟在試驗室內開發(fā)新藥或新的化學結構實驗室及動物實驗安全性？20-30例健康志愿者有效性？安全性？≥100對，隨機雙盲在患者中初步觀察新藥的有效性和安全性，推薦臨床給藥劑量擴大的多中心臨床試驗≥300例藥政管理當局對有關試驗資料進行分析，以確定該新藥是否安全、有效真正的全球試驗上市后監(jiān)測，在廣泛使用條件下考察療效和不良反應發(fā)現化學結構2～10年臨床前實驗室工作1～3年I期臨床試驗12個月II期臨床試驗2年III期臨床試驗SFDA審批IV期臨床試驗10,000250100703020各階段的藥品數量進一步評價有效性和安全性1～4年目的≥2000例，開放612023/9/261精選ppt62國際上關于藥物臨床試驗的分期

第一期：臨床藥理學毒理學研究第二期：療效的初步臨床研究第三期：全面的療效評價第四期：銷售后的監(jiān)測2023/9/262精選ppt63我國關于藥物的臨床試驗的分期新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

2005年正式實施《藥品注冊管理辦法》規(guī)定：2023/9/263精選ppt64Ⅰ期新藥臨床試驗初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學，為制定給藥方案提供依據。內容為藥物耐受性試驗與藥代動力學研究。試驗對象為健康志愿者（18-45y）20～30例（♀♂各半）。2023/9/264精選ppt

耐受性試驗試驗人數：20-30名、每組6-8人毒性小的藥物組間距可大些（分組少一些）毒性大的藥物組間距可小些（分組多一些）一般設5-8個劑量組為宜各個試驗組劑量由小到大逐組進行樣本數：在低劑量時，每組可僅試驗2-4人，接近預計治療量時，每組6-8人。終止試驗時間：最大劑量或出現不良反應不得對同一受試者進行劑量遞增的連續(xù)耐受性試驗。65精選ppt

藥動學試驗

測定人體藥物代謝動力學參數：血藥濃度達峰時間（Tmax），峰濃度（Cmax），清除半衰期（t1/2），分布容積（Vd），清除速率常數（Ke），清除率（Cl）,血藥濃度時間曲線下面積（AUC）等.判斷受試藥在單次應用后的吸收狀況、分布范圍、消除速率。66精選ppt67隨機盲法對照臨床試驗。對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。Ⅱ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前2023/9/267精選ppt68Ⅱ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后治療作用初步評價階段，試驗對象為病人。其目的是初步評價藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。試驗設計的“四性原則”。2023/9/268精選ppt69Ⅲ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前擴大的多中心臨床試驗。應遵循隨機對照原則。進一步評價有效性、安全性。2023/9/269精選ppt70Ⅲ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應證患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。2023/9/270精選ppt71應在II期臨床試驗之后，新藥申報生產前完成。病例數：試驗組≥300例。單一適應證：隨機對照100對，另200例開放試驗兩種以上適應證：隨機對照200對，另有100例開放試驗對照試驗的設計：原則上與II期盲法隨機對照試驗相同，也可不設盲進行隨機對照開放試驗。2023/9/271精選ppt72Ⅳ期新藥臨床試驗

2002年12月1日前新藥上市后監(jiān)測。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(注意罕見不良反應)。2023/9/272精選ppt73Ⅳ期新藥臨床試驗

2002年12月1日后新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下藥物的療效和不良反應；評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系；改進給藥劑量等。2023/9/273精選ppt74開放試驗，不要求設對照組，但根據需要可進行小樣本隨機對照試驗。病例數：>2000例。雖為開放試驗，有關病例入選標準、排除標準、療效評價標準、不良反應評價標準等各項標準可參考II期臨床試驗的設計要求。2023/9/274精選pptGC