理學(xué)腎上腺素能藥物

1去甲腎上腺素的生物合成、代謝與作用機(jī)理腎上腺素受體激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系腎上腺素受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系代表藥物：重酒石酸去甲腎上腺素、麻黃堿、硫酸沙丁胺醇、鹽酸特拉唑嗪、鹽酸普萘洛爾本章學(xué)習(xí)重點(diǎn)2傳出神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)的傳遞

傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用環(huán)節(jié)交感神經(jīng)副交感神經(jīng)3腎上腺素能受體的作用α受體興奮時(shí)，主要表現(xiàn)為皮膚粘膜血管和內(nèi)臟血管收縮，使外周阻力增大，血壓上升。β

受體興奮時(shí)，心肌收縮力加強(qiáng)，心率加快，從而增加心排血量；同時(shí)舒張骨骼肌血管和冠狀血管，松弛支氣管平滑肌。興奮α1受體升高血壓和抗休克興奮中樞α2受體降低血壓興奮β1受體強(qiáng)心和抗休克興奮β2受體平喘和改善微循環(huán)興奮β3受體治療肥胖癥和糖尿病4腎上腺素能藥物的分類腎上腺素能激動(dòng)劑(adrenergicagonists)：使腎上腺素興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物，又稱擬交感胺或兒茶酚胺。α腎上腺素能激動(dòng)劑：可樂(lè)定、重酒石酸去甲腎上腺素β腎上腺素能激動(dòng)劑：多巴酚丁胺、麻黃堿、硫酸沙丁胺醇腎上腺素能拮抗劑(adrenergicantagonists)

：與腎上腺素能受體結(jié)合，不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生腎上腺素樣作用，阻斷腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)或腎上腺素能激動(dòng)劑與受體結(jié)合，產(chǎn)生拮抗作用。α腎上腺素能拮抗劑：鹽酸特拉唑嗪β腎上腺素能拮抗劑：鹽酸普萘洛爾、比索洛爾、艾司洛爾5第一節(jié)去甲腎上腺素的生物合成、代謝和作用機(jī)理去甲腎上腺素及腎上腺素的生物合成過(guò)程酪氨酸羥化酶脫羧酶多巴胺-β-羥化酶6代謝MAO:單胺氧化酶

COMT:兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶AR:醛還原酶 AD:醛脫氫酶7β2腎上腺素能受體的結(jié)構(gòu)Nature,2007,450(15):383-3888與傳出神經(jīng)系統(tǒng)的G蛋白偶聯(lián)的腎上腺素能受體是通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶（AC）或磷脂酶C（PLC）的激活而產(chǎn)生效應(yīng)的。與α1受體的作用作用機(jī)理P-IP2:磷酰肌醇二磷酸酯DAG:1,2-二酰甘油IP3:1,4,5-三磷酸肌醇(P-IP2)9與β受體和α2受體的作用作用機(jī)理10第二節(jié)腎上腺素能激動(dòng)劑發(fā)展概述興奮α、β受體興奮α受體興奮β1受體興奮α、β受體11藥物受體主要作用主要適應(yīng)癥苯福林甲氧明α1血管收縮，外周阻力增加防治低血壓，抗休克曲馬唑啉α2局部血管收縮鼻粘膜充血甲基多巴可樂(lè)定利美尼定α2興奮突觸后α2受體，使心率、心輸出量和外周阻力降低抗高血壓去甲腎上腺素異丙腎上腺素β支氣管舒張治心力衰竭，哮喘腎上腺素多巴胺麻黃堿α、β擬腎上腺素作用抗休克，治哮喘異丙腎上腺素多巴酚丁胺普瑞特羅

β

、β1支氣管舒張正性肌力和心搏量增加治哮喘抗休克，治心力衰竭異克舒令布酚寧β2外周血管舒張，改善微循環(huán)外周血管疾病沙丁胺醇特布他林克倫特羅β2支氣管平滑肌舒張治哮喘和支氣管痙攣腎上腺素能激動(dòng)劑的受體選擇性，藥理作用和臨床用途12甲氧明選擇性α1受體激動(dòng)劑用于升壓，可引起由迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心動(dòng)過(guò)緩間羥胺用于防治低血壓和作為心源性或感染性休克的輔助治療，作用持久苯乙胺類：用于休克、藥物中毒性低血壓及上消化道出血的治療。麻黃堿治療支氣管哮喘、低血壓及鼻塞13咪唑衍生物：用于治療鼻充血、眼充血。選擇性α1受體激動(dòng)劑噻洛唑啉羥甲唑啉四氫唑啉萘甲唑啉142-氨基咪唑啉類：用于治療中度高血壓、青光眼。為中樞降壓藥；有擬似阿片受體的作用，用作阿片成癮患者的戒毒治療。選擇性α2受體激動(dòng)劑可樂(lè)定阿可樂(lè)定溴莫尼定可降低眼內(nèi)壓，用于治療青光眼15胍類衍生物：治療高血壓。選擇性α2受體激動(dòng)劑胍法辛胍那芐中樞性α2受體激動(dòng)劑，作用與可樂(lè)定相似?？蓸?lè)定16甲基多巴

選擇性α2受體激動(dòng)劑α-甲基多巴、α-甲基去甲腎上腺素與中樞突觸后膜α2受體作用，導(dǎo)致血壓下降；其極性強(qiáng)，作用溫和、持久。α-甲基去甲腎上腺素α-甲基多巴17重酒石酸去甲腎上腺素

(norepinephrinebitartrate)化學(xué)名：(R)-(-)-4-(2-氨基-1-羥基乙基)-1,2-苯二酚(R,R)-二羥基丁二酸鹽-水合物結(jié)構(gòu)：作用：主要激動(dòng)

1受體，具很強(qiáng)的血管收縮作用。臨床用于治療各種休克。18合成19鹽酸麻黃堿（EphedrineHydrochloride）化學(xué)名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽。穩(wěn)定性：水溶液穩(wěn)定。手性：含有兩個(gè)手性碳原子。能興奮α、β兩種受體。右旋對(duì)映體為1S，2R構(gòu)型，作用較弱。應(yīng)用：用于支氣管哮喘、過(guò)敏性反應(yīng)、低血壓及鼻塞等治療。特殊管理藥品（制備冰毒原料）。**草麻黃20偽麻黃堿 偽麻黃堿（Pseudoephedrine）：為麻黃堿的立體異構(gòu)體，用作鼻充血減輕劑。21

腎上腺素能激動(dòng)劑分類：

1受體激動(dòng)劑—興奮

1受體：心率增加、心肌收縮力增強(qiáng)、胃腸道平滑肌松弛、血小板聚集及唾液淀粉酶分泌。

2受體激動(dòng)劑—興奮

2受體：血管舒張、支氣管擴(kuò)張、胃腸道平滑肌松弛、肝糖原分解、骨骼肌痙攣及抑制肥大細(xì)胞釋放組胺。非選擇性受體激動(dòng)劑：對(duì)1、

2受體選擇性低。22多巴酚丁胺（Dobutamine）左旋體激動(dòng)α1受體，右旋體阻斷α1受體。而兩異構(gòu)體對(duì)β1受體均有激動(dòng)作用，且右旋體比左旋體作用更強(qiáng)。臨床上用其外消旋體，不影響血壓，用于治療心臟手術(shù)后的排血量低引起的休克或心肌梗死并發(fā)心力衰竭。β1受體激動(dòng)劑23β2受體激動(dòng)劑治療支氣管哮喘、慢性支氣管炎、肺氣腫等沙丁胺醇選擇性地激動(dòng)支氣管平滑肌的β2受體，有明顯的支氣管舒張作用，且作用持久沙美特羅長(zhǎng)效作用（12h）和具有其它β激動(dòng)劑所沒(méi)有的抗炎作用。24代表藥物：硫酸沙丁胺醇(salbutamolsulfate)化學(xué)名：1-(4-羥基-3-羥甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸鹽結(jié)構(gòu):作用：臨床主要用于防止支氣管哮喘、哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣。25合成26

腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系①必須具苯乙胺基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈增長(zhǎng)為三個(gè)碳原子，其作用強(qiáng)度下降；碳鏈較短的芐胺同類物僅稍有升高血壓作用。27X陰離子部位受體未接觸部位平面區(qū)X陰離子部位受體平面區(qū)②多數(shù)腎上腺素能激動(dòng)劑在氨基的β位具有羥基，此β-羥基的存在，對(duì)活性有顯著影響。腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系28腎上腺素受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系③苯環(huán)3，4-二羥基的存在可顯著的增強(qiáng)α、β活性。當(dāng)二個(gè)羥基的位置被改變?yōu)?，5位二羥基或保留4位羥基，將3位羥基改變?yōu)?位羥甲基或用氯原子取代等，均能保留β活性，且由于不易被酶代謝而可口服，長(zhǎng)效。④側(cè)鏈氨基被烷基取代時(shí)，在一定范圍內(nèi)，N-取代基愈大，對(duì)β受體的親和力愈強(qiáng)。⑤側(cè)鏈氨基α-碳原子上引入甲基，代謝穩(wěn)定，使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)。29穩(wěn)定性自動(dòng)氧化性多元酚類藥物具有較強(qiáng)的還原性，當(dāng)苯酚環(huán)上有給電子基時(shí)，能增加苯環(huán)上的電子密度，使還原性增加易發(fā)生自動(dòng)氧化反應(yīng)。30穩(wěn)定性酚類藥物的還原性可因介質(zhì)的不同而異：在酸性介質(zhì)中，酸羥基與質(zhì)子形成氫鍵，不易變成苯氧負(fù)離子而還原性減弱；在堿性介質(zhì)中，則苯氧負(fù)離子增多使自動(dòng)氧化加快。31穩(wěn)定性在酚類藥物的自動(dòng)氧化中，金屬離子可催化苯氧負(fù)離子形成酚氧自由基。兒茶酚胺類藥物的還原性，與所成鹽類不同有關(guān)。如鹽酸腎上腺素比重酒石酸鹽易自動(dòng)氧化。氧化速度還與溫度、pH、抗氧劑和加熱時(shí)間的關(guān)系有關(guān)。間羥胺32-碳原子的消旋化當(dāng)用亞硫酸氫鈉為抗氧劑時(shí)，生成磺酸化合物可使效價(jià)降低。33第三節(jié)腎上腺素能拮抗劑一、腎上腺素能拮抗劑“腎上腺素能作用的翻轉(zhuǎn)”：即受體拮抗劑選擇性的阻斷與血管收縮相關(guān)的受體，而受體不受影響，血管舒張，導(dǎo)致血壓下降。臨床應(yīng)用：治療外周血管痙攣性疾病及血栓閉塞性脈管炎等。34短效類：競(jìng)爭(zhēng)性的受體拮抗藥，以氫鍵、離子鍵或范德華力與受體結(jié)合，作用時(shí)間短。能阻斷α受體，但對(duì)α1受體和α2受體的選擇性較低。但分子中含組胺的部分結(jié)構(gòu)，故有較強(qiáng)的組胺樣作用。酚妥拉明(phentolamine)妥拉唑啉(tolazoline)非選擇性受體拮抗劑35非選擇性受體拮抗劑長(zhǎng)效類：非競(jìng)爭(zhēng)的受體拮抗藥，以共價(jià)鍵與受體結(jié)合，作用較持久。

作用機(jī)制：分子內(nèi)環(huán)化，形成高度反應(yīng)性的三元環(huán)狀乙撐亞銨離子酚芐明(phenoxybenzamie)36選擇性1受體拮抗劑作用：選擇性地阻斷

1受體，而對(duì)2無(wú)影響，松弛血管平滑肌，口服有效，副作用少。發(fā)展：2-哌嗪-4-氨基-6,7-二甲基喹唑啉衍生物：用于良性前列腺增生和高血壓病的治療。

哌唑嗪特拉唑嗪多拉唑嗪(親水性取代基)37苯丙胺衍生物：選擇性1受體拮抗劑坦洛新萘哌地爾用于高血壓病的降壓改善前列腺肥大引起的排尿困難38代表藥物：鹽酸特拉唑嗪化學(xué)名：1-(4-氨基-6,7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氫-2-呋喃基)甲酰]哌嗪鹽酸鹽二水合物結(jié)構(gòu)：作用：選擇性

1受體拮抗劑，具舒張血管平滑肌，降低外周血管阻力等，用于治療高血壓和良性前列腺增生癥。39合成40受體拮抗劑分類：非選擇性受體拮抗劑：對(duì)1、2無(wú)選擇性

1受體拮抗劑：對(duì)心臟的1受體具高選擇性，對(duì)外周受體拮抗作用較弱?；旌闲?受體拮抗劑：對(duì)、受體的拮抗作用選擇性不強(qiáng)，但對(duì)受體的拮抗作用優(yōu)于受體，臨床用于治療高血壓。二、β腎上腺素能拮抗劑41

苯乙醇胺類芳氧丙醇胺類臨床上主要用于治療心律失常，緩解心絞痛以及降低血壓等。按其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為苯乙醇胺類和芳氧丙醇胺類兩種類型。β腎上腺素能拮抗劑臨床用途和結(jié)構(gòu)分類42β受體阻斷劑的發(fā)展有較強(qiáng)的內(nèi)源性腎上腺素樣活性而未曾應(yīng)用于臨床幾乎沒(méi)有內(nèi)源性腎上腺素樣作用，但有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用及致癌作用，未被臨床應(yīng)用。二氯異丙腎上腺素（DCI）丙萘洛爾第一個(gè)β受體阻斷藥異丙腎上腺素JamesBlack(1988,諾貝爾)

43是已知作用最強(qiáng)的非選擇性β受體阻斷劑，作用強(qiáng)度為普萘洛爾的8倍。主要用于治療高血壓、心絞痛和青光眼。β受體阻斷劑的發(fā)展丙萘洛爾普萘洛爾噻嗎洛爾44

易水解失活特異性最高的β1受體阻斷劑之一，為強(qiáng)效長(zhǎng)效β1受體阻斷劑。為超短效β1受體阻斷劑，作用迅速且短暫，半衰期僅8min，適用于室上性心律失常的緊急狀態(tài)的治療。β受體阻斷劑的發(fā)展比索洛爾艾司洛爾軟藥45對(duì)β受體拮抗作用不強(qiáng)，但口服吸收迅速、完全，生物利用度較高，毒性小而被臨床用于治療心律失常。β受體阻斷劑的發(fā)展苯乙醇胺類：索他洛爾拉貝洛爾**混合α/β受體拮抗劑，R,R-型拮抗β受體，S,R-型拮抗α受體46長(zhǎng)效β受體阻斷劑：與藥物的水溶性有關(guān)，水溶性藥的血漿半衰期較長(zhǎng)。

β受體阻斷劑的發(fā)展47代表藥物：鹽酸普萘洛爾(propranololhydrochloride)化學(xué)名：1-[(1-甲基乙基)氨基]-3-(1-萘氧基)-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安，萘心安。結(jié)構(gòu)：穩(wěn)定性：在稀酸中易分解，堿性時(shí)較穩(wěn)定，遇光易變質(zhì)。作用：本品為外消旋混合物，其左旋體的β受體阻斷作用很強(qiáng)；右旋體則很弱，但有奎尼丁樣作用或局麻作用。臨床上常用于治療心律失常、心絞痛、高血壓等。48合成49β受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系β受體阻斷劑的基本結(jié)構(gòu)要求與β受體激動(dòng)劑異丙腎上腺素相似。50

β受體阻斷劑對(duì)芳環(huán)部分的要求不嚴(yán)格。苯環(huán)