糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學研究進展

第一講糖尿病現(xiàn)代醫(yī)學討論進展deqin123@

1糖尿病的定義2糖尿病的流行病學概況3糖尿病的發(fā)病緣由4糖尿病的發(fā)病機制

5糖尿病的病理表現(xiàn)

6糖尿病的診斷標準7糖尿病的臨床治療主要內(nèi)容1.糖尿病的定義

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病。其基本病理特點為胰島素分泌肯定或相對不足，或外周組織對胰島素不敏感，引起以糖代謝紊亂為主，包括脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂的一種全身性疾病。其主要特點為持續(xù)的高血糖狀態(tài)、尿糖陽性和糖耐量減低。癥狀典型者具有多飲、多食、多尿和體重減輕等“三多一少”的癥候群。臨床上主要分為胰島素依靠型糖尿病——1型糖尿?。╥nsulin-dependentdiabetesmellitus，IDDM）非胰島素依靠型糖尿病——2型糖尿病（non-insulin-dependentdiabetesmellitus，NIDDM）早期臨床可無癥狀，隨著糖尿病病程延長，糖、脂代謝紊亂的加重,可導致心腦血管、腎、視網(wǎng)膜、神經(jīng)等組織器官的慢性進行性病變。若得不到準時恰當?shù)闹委?，則發(fā)生糖尿病性心病、腦病、腎病、視網(wǎng)膜病變及糖尿病足等并發(fā)癥，為糖尿病致死或致殘的重要緣由。少數(shù)病人還可發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷、乳酸性酸中毒等急重并發(fā)癥而危及生命。1.糖尿病的定義2.糖尿病的流行病學概況2.1糖尿病發(fā)病迅猛增長，形勢嚴峻WHO1997年報告，全世界糖尿病患者1.35億，其中90%為2型糖尿病，估量至2050年，全球糖尿病患病數(shù)將達3億，較目前增長近兩倍。目前，糖尿病已成為嚴重危害人類健康的全球性流行的多發(fā)病，其持續(xù)增長的流行病學趨勢已成為嚴重的公共衛(wèi)生問題。糖尿病及其并發(fā)癥給人類帶來的危害也越來越大，其流行趨勢主要具有以下幾方面的特點：199720501.35億3億2.糖尿病的流行病學概況我國糖尿病患病率正在急劇增高，據(jù)全國人群調(diào)查資料結果顯示，目前我國約有4000萬糖尿病患者，其中2型糖尿病患者占85%以上，此外，還有4000萬糖耐量減低患者，這兩種疾病的人數(shù)分別列居世界第2位，僅次于印度而高于美國。4000萬糖尿病患者85%2型糖尿病4000萬糖耐量減低患者2.糖尿病的流行病學概況2.2脂代謝紊亂相伴而生，糖脂互擾糖尿病并發(fā)癥之多，居群病之首。尤其是高脂血癥在糖尿病人群中發(fā)病率很高，是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一。Udawat等觀察了500例糖尿病患者，89%的患者有血脂特別。有關資料顯示，糖尿病脂代謝紊亂患病率是非糖尿病的2倍，其最常見的脂代謝紊亂是高甘油三酯（triglyceride，TG）血癥及低高密度脂蛋白（highdensitylipoprotein，HDL）血癥。2.3心血管并發(fā)癥接踵而至，伏機四起糖尿病致死的主要緣由是動脈粥樣硬化性心血管并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計，約70%～80%的糖尿病患者最終死于心腦血管并發(fā)癥。1989年美國糖尿病協(xié)會（AmericanDiabeticAssociation，ADA）認為糖尿病發(fā)生大血管病變的三大危險因素為高血壓、高血脂及吸煙。1998年英國糖尿病前瞻性討論表明，糖尿病人死于心血管并發(fā)癥相關的危險因素，除高血糖和高血壓外，另外重要的危險因素就是血脂特別。因此，探討糖、脂代謝紊亂的發(fā)病機理，尋找樂觀有效的防治方法，對防治糖尿病各種血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展，降低死亡率具有十分重要的臨床意義。2.糖尿病的流行病學概況3.糖尿病的發(fā)病緣由3.1遺傳因素2型糖尿病具有較高的遺傳傾向遺傳因素的作用主要表現(xiàn)在：①有明顯的家族史②呈明顯的家族聚集現(xiàn)象關于糖尿病的發(fā)病緣由，1型糖尿病已討論得較為深化，可能與人類白細胞抗原系統(tǒng)及基因突變等有關。2型糖尿病的發(fā)病機制較為簡潔，通常是遺傳因素與環(huán)境因素相互作用的結果。據(jù)統(tǒng)計，糖尿病患者父母糖尿病患病率達85%，直系三代連續(xù)有糖尿病家族史者為46%，子女中患隱性糖尿病者達53%。單卵雙胎孿生子2型糖尿病發(fā)病的全都性為90%。Ohlson等[16]討論發(fā)現(xiàn)，有糖尿病家族史者發(fā)生糖尿病的危險較無糖尿病家族史者高2.4倍。近年來，糖尿病、高脂血癥、高血壓等在同一個體及同一家族的聚集現(xiàn)象日益引起人們的重視。Carmelli等[20]認為有一個共同的潛在因子導致這種代謝綜合征，遺傳因素可能是重要的決定因子?3.糖尿病的發(fā)病緣由3.1遺傳因素肥胖是引起胰島素抵抗、2型糖尿病糖脂代謝紊亂、心腦血管疾病的重要危險因素之一。近年肥胖引起的糖尿病、高脂血癥、冠心病等已越來越多地受到國內(nèi)外學者的關注。Abate等[24]報道肥胖和體脂分布特別是引起2型糖尿病的主要緣由。據(jù)ADA報告，大約85%肥胖者患2型糖尿病，在輕、中、重度肥胖者中發(fā)生2型糖尿病的危險性分別是正常體重者的2倍、5倍和10倍，并且肥胖持續(xù)的時間越長，發(fā)生2型糖尿病的危險性越大。肥胖可降低組織對胰島素的敏感性，超重30%以上時胰島素敏感性降低50%。3.糖尿病的發(fā)病緣由3.2肥胖因素3.3環(huán)境因素3.3.1飲食因素:首先不合理的膳食結構是2型糖尿病發(fā)病率快速增長的重要緣由之一。Marshall等[26]討論表明，每日攝入脂肪增加40g，其發(fā)生糖尿病危險增加3.4倍。隨著社會經(jīng)濟的進展，人民生活水平的不斷提高，傳統(tǒng)生活方式轉(zhuǎn)變?yōu)楝F(xiàn)代方式，我國城鄉(xiāng)居民的膳食結構也發(fā)生了很大的變化，常常攝入高糖、高脂肪、高熱量及低纖維成分的食物，促使2型糖尿病發(fā)病率飛快增加。3.糖尿病的發(fā)病緣由不合理的飲食結構，低運動量、精神障礙等因素為2型糖尿病的易患因素。

3.3環(huán)境因素3.3.2運動因素：體力活動水平與2型糖尿病發(fā)病率之間呈負相關。一天的能量消耗每增加500千卡，其發(fā)病危險降低6%[27]。體力活動能增加骨骼肌和脂肪組織對胰島素的敏感性，有規(guī)律的體力活動能增強胰島素功能，體力活動少的人群糖尿病發(fā)病率要比體力活動多的人群高2～3倍[28]?

3.糖尿病的發(fā)病緣由3.3.3心理因素：糖尿病作為一種心身疾病，其發(fā)生進展與轉(zhuǎn)歸不僅與各種生物因素有關，而且還與社會心理因素有關[29]。很多學者對糖尿病伴發(fā)精神障礙進行了討論[30]。Grandinetti等[31]提出心理方面的疾病如抑郁、焦慮與2型糖尿病的起因有關，并且能影響糖尿病進程。高北陵等[32]以131例糖耐量減低者和91例糖耐量正常者作為討論對象，對其血糖、口服葡萄糖耐量試驗(OGTT）和緊張性生活大事進行隨訪評定，結果提示緊張性生活大事對糖尿病的發(fā)生有顯著影響，情緒障礙可引起免疫功能特別，抑郁心理狀態(tài)可影響體內(nèi)糖、脂代謝，使機體對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)能力降低，引發(fā)糖尿病。3.糖尿病的發(fā)病緣由3.3環(huán)境因素糖尿病糖、脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生氣制是糖尿病討論領域的重要內(nèi)容。目前糖尿病糖、脂代謝紊亂的發(fā)生氣制尚未完全闡明。縱觀數(shù)十年來糖尿病發(fā)病機制討論進展，學者們主要從神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、胰島素抵抗、糖毒性作用、脂毒性作用、細胞凋亡、遺傳缺陷、氧化應激等方面進行了廣泛而深化的討論探究。4.糖尿病的發(fā)病機制在以往的糖、脂代謝紊亂形成機制討論中，人們把注意力主要集中在外周酶學方面，有關神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控通路在糖、脂代謝紊亂形成機制中作用的報道相對較少。自1977年Besedovsky第一次提出神經(jīng)－內(nèi)分泌－免疫網(wǎng)絡（neuro-endocrine-immunitynetwork,NEIN）假說[33]以來，神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)之間的相互關系得到了廣泛關注。NEIN中任何環(huán)節(jié)的紊亂均不行避開地影響其它系統(tǒng)的功能，從而導致相關疾病的產(chǎn)生。目前，糖尿病糖、脂代謝紊亂與NEIN的關系已引起重視。從NEIN調(diào)節(jié)角度看，糖尿病糖、脂代謝紊亂的本質(zhì)是糖、脂代謝的調(diào)節(jié)發(fā)生障礙，進而引起糖尿病及其并發(fā)癥的產(chǎn)生。4.糖尿病的發(fā)病機制4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂4.1.1中樞神經(jīng)對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要通過NEIN中的下丘腦－垂體－腎上腺軸(hypothalamicpituitaryabrenocorticol，HPA）

下丘腦－垂體－甲狀腺軸（hypothalamicpituitarythyroid，HPT）

下丘腦－垂體－胸腺軸（hypothalamicpituitaryadrenalthymus，HPAT）

下丘腦－垂體－性腺軸（hypothalamicpituitarygonad，HPG）

外周交感神經(jīng)系統(tǒng)（sympatheticnervoussystem，SNS）副交感神經(jīng)系統(tǒng)(parasympatheticnervoussystem,PNS)對糖代謝、脂代謝產(chǎn)生調(diào)控作用

4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂來源于中樞神經(jīng)的神經(jīng)遞質(zhì)信息作用于下丘腦使其合成和釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素后經(jīng)垂體門靜脈系統(tǒng)進入垂體刺激垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）ACTH經(jīng)血液循環(huán)到達腎上腺4.1.1中樞神經(jīng)對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)直接參加糖、脂代謝調(diào)節(jié)刺激腎上腺皮質(zhì)合成和釋放以皮質(zhì)醇為代表的糖皮質(zhì)激素（GCS)腎上腺髓質(zhì)合成和釋放腎上腺素和去甲腎上腺素4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂4.1.2交感神經(jīng)對糖、脂代謝的調(diào)節(jié)4.1神經(jīng)－內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能紊亂中樞神經(jīng)可通過興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)、副交感神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)激素的分泌，影響糖、脂代謝。交感神經(jīng)末梢釋放的腎上腺素、去甲腎上腺素對糖、脂代謝有不同的影響。腎上腺素主要生理機制作用表現(xiàn)在：①促使糖原分解，降低糖原合成②促進糖異生③抑制胰島素分泌及葡萄糖攝取引起血糖上升是一種強烈的縮血管神經(jīng)遞質(zhì)，對肝糖產(chǎn)生的作用小于腎上腺素，可影響細胞對脂質(zhì)的吞噬。Shafi等[38]討論認為，去甲腎上腺素可能通過增加平滑肌細胞膽固醇的攝取促進AS的進展。Born等[39]報道，去甲腎上腺素可通過影響血管壁細胞對脂質(zhì)的轉(zhuǎn)運而造成脂質(zhì)的沉積。去甲腎上腺素是調(diào)節(jié)糖代謝的重要器官，胰島內(nèi)β、α、δ細胞受交感、副交感神經(jīng)支配。胰腺交感神經(jīng)興奮胰島內(nèi)α細胞胰高糖素分泌增加胰島內(nèi)β細胞胰島素分泌削減血糖上升副交感神經(jīng)興奮胰島內(nèi)α細胞胰高糖素分泌削減胰島內(nèi)β細胞胰島素分泌增加Benthem等[41]討論發(fā)現(xiàn)：胰島素抵抗（insulinresistance，IR）：主要指胰島素敏感細胞對胰島素介導的葡萄糖攝取及處置的抵抗，是2型糖尿病糖、脂代謝紊亂重要發(fā)病機制之一。產(chǎn)生胰島素抵抗的機制十分簡潔，近年來科研工作者對胰島素、胰島素受體及其受體后信號轉(zhuǎn)導進行了廣泛的討論，使人們對胰島素抵抗的分子機制有了進一步的理解。目前認為胰島素抵抗按受體水平的不同分為三類作用缺陷：受體前水平缺陷受體水平缺陷受體后水平缺陷4.糖尿病的發(fā)病機制4.2胰島素抵抗胰島素結構特別胰島素生物活性降低胰島素抗體產(chǎn)生內(nèi)源或外源胰島素拮抗激素增加均屬于胰島素受體前水平缺陷的常見表現(xiàn)形式。

其中，胰島素基因突變引起的結構特別和生物活性降低是胰島素受體前水平缺陷的主要表現(xiàn)。4.2.1胰島素受體前水平缺陷4.2胰島素抵抗胰島素結構特別：胰島素基因突變，變異胰島素的生物活性降低，不能循正常途徑代謝，半衰期延長，血中濃度增高表現(xiàn)為高胰島素血癥引發(fā)2型糖尿病。迄今已報道的特別結構胰島素有B25苯氨酸被亮氨酸取代，B24苯丙氨酸被絲氨酸取代，A3纈氨酸被亮氨酸取代等三種變異胰島素綜合征。胰島素生物活性降低：主要是胰島素原過多。正常情況下，胰島β細胞分泌的胰島素中約含5%胰島素原。胰島素基因突變，胰島素原中C肽與胰島素的連接點精氨酸由組氨酸替代，導致胰島素原經(jīng)蛋白酶作用時水解不完全進入血循環(huán)，引起高胰島素原血癥，其生物活性只有胰島素的5%，表現(xiàn)為糖耐量減低或2型糖尿病[42]?4.2.1胰島素受體前水平缺陷4.2胰島素抵抗胰島素發(fā)揮作用的第一步是與靶器官上受體結合，將胰島素信號通過胰島素受體（insulinreceptor，InsR）從細胞膜外轉(zhuǎn)入膜內(nèi)。胰島素受體是由2個α亞基和2個β亞基異源四聚體組成的跨膜糖蛋白,α亞基橫跨細胞膜，通過膜外部分與胰島素結合，使膜內(nèi)的β亞基自身磷酸化，激活β亞基上酪氨酸蛋白激酶活性，再磷酸化其下游底物酪氨酸殘基，這樣，胰島素信號即從細胞外轉(zhuǎn)入細胞內(nèi)，調(diào)節(jié)細胞生長、增殖、分化及其代謝[43]。4.2.2胰島素受體水平缺陷4.2胰島素抵抗細胞膜α亞基α亞基β亞基β亞基胰島素胰島素使膜內(nèi)的β亞基自身磷酸化激活β亞基上酪氨酸蛋白激酶活性再磷酸化其下游底物酪氨酸殘基胰島素受體基因突變所致結構特別胰島素受體生物合成率降低受體插入細胞膜過程特別受體與胰島素的親和力下降酪氨酸激酶活性下降受體降解加速4.2.2胰島素受體水平缺陷4.2胰島素抵抗細胞膜上胰島素受體的缺陷是胰島素抵抗發(fā)生的緣由之一，如受體數(shù)目削減和受體親和力降低，都可以影響機體對胰島素的反應性和敏感性，導致胰島素調(diào)節(jié)代謝的作用減弱，發(fā)生胰島素抵抗。等為胰島素受體水平缺陷的主要表現(xiàn)胰島素與胰島素受體結合后，通過細胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導機制介導其多種生理效應。胰島素信號轉(zhuǎn)導途徑目前已知至少有兩條：一條是酪氨酸激酶途徑，即通過胰島素受體底物（insulinreceptorsubstrates，IRSs）激活磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositide-3kinase，PI-3K)途徑，或稱PI-3K信號轉(zhuǎn)導途徑；另一條是非酪氨酸激酶途徑，即通過Grb2/SOS和RAS蛋白活化絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）途徑[45]。4.2.3胰島素受體后水平缺陷4.2胰島素抵抗胰島素主要通過酪氨酸激酶途徑介導其代謝調(diào)節(jié)作用，其作用信號傳遞的基本途徑是：從胰島素→胰島素受體（InsR）→胰島素受體底物（IRSs）→磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）→效應分子→細胞代謝。在其通路上，任何環(huán)節(jié)發(fā)生障礙都可導致受體后缺陷，引起胰島素生物效應降低。胰島素受體后缺陷在2型糖尿病發(fā)病機制中占有突出位置。目前學者們從胰島素受體（InsR）、胰島素受體底物（IRSs）、磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、靶酶系統(tǒng)的障礙及相關基因缺陷等方面進行了廣泛的討論。酪氨酸激酶途徑高血糖對機體的不良影響，稱為“葡萄糖毒性作用”，是長期高血糖造成的一種病理的、持續(xù)的、不行逆的狀態(tài)。廣義上指高血糖對全身組織的損害，為引起各種慢性并發(fā)癥的主要緣由；狹義上指慢性高血糖加重胰島素分泌缺陷及抵抗，從而加重糖尿病。高血糖作為糖尿病的主要代謝特別，可引起廣泛的周圍組織、器官損傷，并參加糖尿病慢性并發(fā)癥的形成。葡萄糖毒性作用的機制簡潔，目前尚不十分清楚，它涉及到胰島β細胞的功能缺陷所導致的對葡萄糖誘導的胰島素釋放感受系統(tǒng)的障礙，以及細胞內(nèi)的胰島素分泌調(diào)控特別等因素。其可能的機制和作用環(huán)節(jié)與以下幾方面有關。4.3葡萄糖毒性作用最新討論表明，以往所認為的肥胖癥及2型糖尿病患者存在的“高胰島素血癥”,實際上應為“高胰島素原血癥”，即不成比例胰島素原及相關中間產(chǎn)物分泌增加，胰島素原(IP)/免疫活性胰島素(IRI)值上升。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的機制歸因于長期高血糖繼發(fā)的β細胞分泌失衡[68]。生理情況下，胰島素原在一系列酶作用下轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素和C肽，長期高血糖使多數(shù)β細胞處于持續(xù)活化狀態(tài)，以滿意不斷增加的胰島素分泌需求。胰島素原合成、轉(zhuǎn)變速度加快，因其在β細胞內(nèi)停留時間顯著縮短，部分胰島素原尚未完全轉(zhuǎn)變?yōu)橐葝u素即分泌入血，最終導致血中不成比例胰島素原及相關中間產(chǎn)物分泌增加，IP/IRI值上升[69]?4.3葡萄糖毒性作用4.3.1糖毒性作用使胰島素原合成及釋放增加長期高血糖使胰島素特異性轉(zhuǎn)錄因子合成削減，或與相應啟動子結合能力降低，使胰島素基因轉(zhuǎn)錄障礙，胰島素合成及分泌削減，最終導致β細胞葡萄糖誘導的胰島素分泌功能缺陷。Marshak等[70]討論表明，高血糖可使胰十二指腸同源盒基因轉(zhuǎn)錄因子-1(PDX-1)與胰島素基因啟動序列結合能力顯著下降。Harmon等[71]選用Zucker糖尿病肥胖大鼠進行的體內(nèi)試驗，再次證實了PDX-1在葡萄糖引發(fā)胰島素基因轉(zhuǎn)錄中的重要作用。到目前為止，人們肯定了高血糖對胰島素基因轉(zhuǎn)錄的影響，至于該過程是否可逆及在引起β細胞葡萄糖誘導的胰島素分泌缺陷中的重要性有待于進一步討論?4.3葡萄糖毒性作用4.3.2糖毒性作用使胰島素基因轉(zhuǎn)錄障礙β細胞耗竭理論認為，長期高血糖使胰島素需求不斷增加，胰島素釋放超過β細胞本身的合成能力，細胞內(nèi)胰島素儲存池空虛，故表現(xiàn)為基礎胰島素分泌水平上升，而葡萄糖誘導的胰島素分泌功能下降。Moran[72]及Kilpatrick等[73]提出了葡萄糖失敏感概念，認為葡萄糖失敏感產(chǎn)生氣制可能為長期高血糖使葡萄糖刺激－胰島素分泌反應鏈中，K+通道關閉后的某一環(huán)節(jié)，如細胞膜除極化、Ca2+通道開放、Ca2+內(nèi)流、胰島素顆粒聚集及胞吐等特別所引起。有討論顯示，高血糖可使β細胞膜上ATP依靠性K+通道關閉發(fā)生障礙而直接影響含胰島素顆粒的胞溢作用而致胰島素分泌缺陷。最新討論顯示，葡萄糖失敏感可能與高血糖長期、持續(xù)刺激后引起細胞內(nèi)Ca2+濃度特別有關[74]?4.3葡萄糖毒性作用4.3.3糖毒性作用使β細胞耗竭及葡萄糖失敏感細胞凋亡是機體維持正常組織形態(tài)和肯定功能的主動自殺過程，它是一種生理機制，在維護機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定方面發(fā)揮著極為重要的作用，但細胞凋亡過高或過低都會對機體產(chǎn)生不利的影響。長期的高血糖環(huán)境可以導致胰島β細胞凋亡增多而增殖削減。Cerasi等[75]討論發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病動物的胰島β細胞凋亡率比非糖尿病組增加14倍。Milburn等[77]討論表明，肥胖型2型糖尿病早期有胰島素β細胞代償性的增生和肥大，胰島素分泌量增加，晚期胰島β細胞功能衰竭，數(shù)量削減，并且存在胰島萎縮的現(xiàn)象。Shimabukuro等[78]用Zucker糖尿病肥胖大鼠討論顯示，在2型糖尿病發(fā)生前胰島β細胞就有高水平凋亡發(fā)生，糖尿病發(fā)生后，有更高水平的凋亡發(fā)生。張紅杰等[79]進一步用OLETF大鼠證實了這一觀點。4.3葡萄糖毒性作用4.3.4糖毒性作用使胰島β細胞凋亡增加GluT2是存在于β細胞膜內(nèi)的一種特殊跨膜轉(zhuǎn)運蛋白。生理情況下，葡萄糖經(jīng)GluT2進入細胞內(nèi)，與葡萄糖激酶共同形成葡萄糖感受器，調(diào)節(jié)胰島素合成與分泌，故GluT2在維持β細胞正常的胰島素分泌功能中起著重要作用。長期高血糖可抑制β細胞的GluT2基因的表達，使細胞膜上的GluT2數(shù)目削減，從而使血中葡萄糖主動轉(zhuǎn)運入細胞內(nèi)受阻，葡萄糖轉(zhuǎn)運障礙，導致β細胞胰島素分泌功能缺陷。4.3葡萄糖毒性作用4.3.5糖毒性作用使β細胞表面葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白2（GluT2）基因表達削減近年來討論發(fā)現(xiàn)，糖尿病的慢性持續(xù)高血糖狀態(tài)可促進機體蛋白質(zhì)發(fā)生非酶糖基化反應，使AGEs增加，AGEs過度產(chǎn)生和積累會對機體產(chǎn)生諸多不利影響。一方面AGEs通過其本身化學特性產(chǎn)生直接病理作用；另一方面，通過細胞膜上的AGEs受體與其結合，刺激細胞合成和釋放一系列的細胞因子和生長因子，從而影響組織細胞的增殖、分化及基質(zhì)的合成和分泌，產(chǎn)生間接病理作用。人體內(nèi)很多蛋白如血紅蛋白、高密度脂蛋白、神經(jīng)蛋白、基底膜蛋白、膠原蛋白等在高糖環(huán)境中都可以發(fā)生糖化，從而成為引起糖尿病并發(fā)癥的主要緣由之一?4.3葡萄糖毒性作用4.3.6糖毒性作用使晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）增加綜上所述，高血糖通過不同的機制在諸多方面對β細胞產(chǎn)生影響，而β細胞通過自身各方面調(diào)整來適應高血糖環(huán)境。這種調(diào)整，在肯定范圍內(nèi)可使β細胞能夠連續(xù)保持正常功能，維持機體代謝平衡，但同時也加重了β細胞損傷，加速糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、進展。因而對糖毒性的進一步討論，一方面可為臨床更好的治療糖尿病供應理論依據(jù)，另一方面可為探討高血糖在糖尿病發(fā)病中的重要作用及尋找新的、更有效的治療途徑開啟新的窗口。4.3葡萄糖毒性作用脂毒性是指游離脂肪酸（freefattyacids,FFA）濃度增高或細胞內(nèi)脂肪含量增多，超過了組織氧化的能力，過多的脂肪酸通過引起或加重胰島素抵抗和胰島β細胞功能損害，啟動或促進2型糖尿病的發(fā)病，其主要作用部位為肝臟、肌肉以及胰腺。近年來，脂毒性和2型糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)病機制相互關系的討論得到了人們普遍關注。4.4脂肪毒性作用Steinberg等[80]討論發(fā)現(xiàn)胰島素可通過擴張血管增加骨骼肌中的血流量，在胰島素抵抗狀態(tài)下，胰島素對骨骼肌血流量的調(diào)節(jié)作用減低，用FFA灌注8h后，胰島素增加骨骼肌血流量的作用降低了50%，表明脂毒性作用可通過削減胰島素靶組織的血流量來降低其對葡萄糖的攝取。胰島素隨血流到達靶組織，必須穿過內(nèi)皮細胞才能與靶細胞上的胰島素受體結合發(fā)揮作用，Hamilton[81]報告指出，脂毒性可降低胰島素穿越內(nèi)皮細胞的能力，促進胰島素抵抗形成。4.4.1脂毒性作用抑制胰島素和葡萄糖輸送到靶細胞4.4脂肪毒性作用主要表現(xiàn)在以下三個方面：其一，抑制葡萄糖進入細胞內(nèi)：Zierath等[82]討論顯示，高脂飲食后，胞內(nèi)GluT4向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運受阻。其二，抑制葡萄糖的氧化分解：脂毒性對葡萄糖的氧化抑制作用可用經(jīng)典的葡萄糖-脂肪酸循環(huán)學說來解釋[84]，即FFA和葡萄糖之間存在氧化競爭，脂代謝和葡萄糖代謝相互影響，F(xiàn)FA的氧化增加可以抑制葡萄糖的氧化，反之亦然。其三，抑制葡萄糖的非氧化利用：脂毒性也可抑制葡萄糖的非氧化途徑，即肌糖原合成途徑[88]。4.4.2脂毒性作用抑制外周葡萄糖的攝取和利用4.4脂肪毒性作用肝臟內(nèi)源性葡萄糖來源包括糖異生及肝糖原分解。生理情況下，胰島素有促進肝糖原合成，抑制肝糖原分解的作用，脂毒性作用能減弱這種作用，使肝糖輸出增加，從而加重糖、脂代謝紊亂的形成。Roger等[89]在中心性肥胖患者的討論中發(fā)現(xiàn)，肝臟局部的FFA水平增加，可導致肝臟對胰島素的抵抗，從而肝糖輸出增加。Boden等[90]討論表明，F(xiàn)FA對內(nèi)源性葡萄糖生成增多的影響主要是增加肝糖原的分解而不是肝糖異生，F(xiàn)FA可能通過影響與糖原分解代謝有關的酶的活性增加糖原分解，簡略機制未明。但也有討論發(fā)現(xiàn)，輸注FFA并未能影響肝糖輸出，提示肝臟對血糖的調(diào)節(jié)受多種因素的影響，脂毒性對肝臟的影響仍有待進一步討論?4.4.3脂毒性作用增加肝糖輸出4.4脂肪毒性作用脂毒可通過抑制肌肉對葡萄糖的攝取和利用引起胰島素抵抗。Zierath等[91]對正常小鼠輸注乳化脂肪使FFA上升，發(fā)現(xiàn)GluT4在細胞膜表面表達削減。同時，脂毒也可通過TG在肌組織中的沉積，加重胰島素抵抗。Levin等[92]討論發(fā)現(xiàn)，肌細胞內(nèi)脂肪與全身胰島素敏感性呈負相關,與其他提示胰島素敏感性的指標如體重指數(shù)、腰臀圍比或總體脂含量相比，肌細胞內(nèi)脂肪與胰島素敏感性的相關性更好。Pan等[93]討論發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗和靶細胞膜上的脂肪酸含量親密相關。肌組織中TG沉積可增加細胞膜上的脂肪酸含量，影響GluT4的轉(zhuǎn)位和胰島素受體磷酸激酶的活性，從而加重胰島素抵抗。4.4.4脂毒性作用降低肌肉組織對胰島素的敏感性4.4脂肪毒性作用脂毒對脂肪細胞的影響是簡潔的、雙向的。一方面循環(huán)中FFA上升使脂質(zhì)過度沉積，導致脂肪細胞體積增大伴數(shù)目增加；另一方面，增大的脂肪細胞通過細胞膜表面胰島素受體密度降低引起胰島素抵抗[95]。脂肪細胞不僅是儲存能量的場所，也是參加內(nèi)分泌的重要器官。在肥胖狀態(tài)下，增大的脂肪細胞也可通過分泌一系列激素和細胞因子，如FFA、血漿纖溶酶原活化抑制劑、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、瘦素、抵抗素及脂聯(lián)素等引起或加重胰島素抵抗[96-97]。4.4.5脂毒性作用降低脂肪組織對胰島素的敏感性4.4脂肪毒性作用胰島β細胞功能衰竭是糖尿病發(fā)病的另一重要環(huán)節(jié)。FFA上升和胰腺β細胞內(nèi)脂質(zhì)增多均可引起β細胞功能損害，主要體現(xiàn)在以下幾個方面。一，影響胰島β細胞分泌功能二，增加胰島β細胞凋亡三，使凋亡基因的調(diào)控特別四，抑制胰島β細胞增殖4.4.6脂毒性作用促進胰島β細胞功能衰竭4.4脂肪毒性作用綜上所述，血循環(huán)中持續(xù)高水平的FFA，一方面使脂質(zhì)沉積在肝臟、肌肉等非脂肪組織，造成該組織的胰島素抵抗，另一方面損害胰島β細胞分泌功能，加劇胰島β細胞凋亡，從而導致或加重2型糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生、進展。可以說，F(xiàn)FA水平上升貫穿了2型糖尿病胰島素抵抗、高胰島素血癥、胰島β細胞分泌功能減退發(fā)病機制的全過程，脂毒性在2型糖尿病的發(fā)病機制中發(fā)揮了重要的作用。4.4脂肪毒性作用隨著近10余年來分子生物學技術的迅猛進展，應用聚合酶鏈反應（polymerasechainreaction，PCR）技術及限制性內(nèi)切酶酶切技術、分子雜交技術等推動了從分子基因水平來熟識2型糖尿病糖、脂質(zhì)代謝紊亂的發(fā)生氣制。近年來遺傳缺陷理論在2型糖尿病糖、脂代謝紊亂中的意義日漸重視。討論認為一些掌握糖、脂代謝及能量代謝基因的遺傳缺陷可能是2型糖尿病糖、脂代謝紊亂的發(fā)病基礎。如：載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）基因缺陷脂蛋白脂酶（lipoproteinlipase，LPL）基因缺陷腫瘤壞死因子(TNF)基因缺陷4.5遺傳缺陷正常情況下，自由基的產(chǎn)生和清除保持平衡。但在糖尿病、高血脂、高血壓等病理情況下，體內(nèi)自由基大大增加，超過了機體自身的清除能力，從而產(chǎn)生氧化應激反應，使多種細胞成分發(fā)生氧化應激而導致組織損害，發(fā)生疾病。同時，機體內(nèi)存在兩類自由基防御系統(tǒng)：一類為酶促防御系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶(superoxidedismutase，SOD)、過氧化氫酶(catalase，CAT)、谷胱甘肽過氧化物酶等；另一類是非酶促防御系統(tǒng)，包括維生素C、維生素E、巰基化合物等，它們對清除自由基、保護細胞起重要作用。近年來討論表明，自由基產(chǎn)生增多和抗氧化能力減弱是糖尿病糖、脂代謝紊亂發(fā)生的重要機制之一[108]。4.6氧化應激

氧化應激能從多方面影響糖、脂代謝，加速糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生。主要表現(xiàn)在：①自由基直接與脂類、蛋白質(zhì)反應參加糖尿病及并發(fā)癥的發(fā)生;②自由基及其氧化應激產(chǎn)物可直接攻擊DNA，造成細胞分化功能障礙，增殖周期延長，導致細胞發(fā)生凋亡;③自由基可以加速AGEs的形成，而AGEs能催化脂質(zhì)過氧化產(chǎn)生更多的自由基，形成一種惡性循環(huán);④自由基攻擊體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)而降低抗氧化能力。目前，討論最多的是氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及其相應的免疫復合物在2型糖尿病中的發(fā)生氣制[109-112]。4.6氧化應激總之，2型糖尿病糖、脂代謝紊亂涉及多個因素和多種機制，人體間亦存在很大差異，其中，既包括由2型糖尿病本身的代謝缺陷，如胰島素抵抗所致的胰島素功能障礙和糖耐量減退，也包括了一些可能同時對胰島素抵抗、2型糖尿病、肥胖、高脂血癥的產(chǎn)生具有相同作用的環(huán)境因素。4.6氧化應激1.葡萄糖進入細胞削減2.糖原合成削減3.糖酵解削減4.磷酸戊糖通路減弱5.三羧酸循環(huán)減弱6.糖原分解增多7.糖異生增強8.肝糖生成增多9.糖代謝酶功能失常5糖尿病的病理表現(xiàn)糖代謝紊亂病理變化葡萄糖利用削減葡萄糖生成增加載脂蛋白A（ApoA）削減載脂蛋白B（ApoB）上升載脂蛋白C（ApoC）特別載脂蛋白E（ApoE）缺乏5糖尿病的病理表現(xiàn)脂代謝紊亂病理變化HDL削減VLDL上升

LDL上升

脂蛋白(a)上升

1.甘油三酯代謝特別2.膽固醇代謝特別3.脂蛋白代謝特別4.載脂蛋白代謝特別激素敏感性脂肪酶（HSL）活性增強

脂蛋白脂酶（LPL）活性降低

卵磷脂膽固醇酰基移換酶（LCAT）降低

脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白（LTP）上升

甘油三酯脂肪酶（HL）削減5.脂代謝酶功能失常依據(jù)1999年WHO專家詢問報告糖尿病診斷標準如下：

①糖尿?。嚎崭寡恰?.0mmol·L-1；或2h血糖≥11.1mmol·L-1；或隨機血糖≥11.1mmol·L-1。②糖耐量損害：空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖≥7.8mmol·L-1。③空腹血糖損害：6.1mmol·L-1≤空腹血糖＜7.0mmol·L-1,2h血糖＜7.8mmol·L-1。6糖尿病的診斷標準近年來，現(xiàn)代醫(yī)學對糖尿病的治療的討論已取得較大進展，飲食療法、運動療法、藥物療法構成了糖尿病治療的三大支柱。7糖尿病的臨床治療合理支配膳食堅持運動熬煉服用藥物＋＋7糖尿病的臨床治療7.1非藥物治療宣揚教育飲食掌握運動熬煉7.2藥物治療常用降糖藥物常用降脂藥物一、磺酰脲類：甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達）格列齊特（達美康）格列喹酮（糖適平）二、雙胍類：苯乙雙胍（降糖靈）二甲雙胍（降糖片）三、α-葡萄糖苷酶抑制劑：阿卡波糖7.2.1常用降糖藥物甲苯磺丁脲氯磺丙脲格列苯脲（優(yōu)降糖）格列吡嗪（美吡達）格列齊特（達美康）格列喹酮（糖適平）格列波脲（克糖利）作用機制：①刺激β細胞分泌胰島素②增加靶細胞表面膜上胰島素受體數(shù)目③促進肝糖原合成和抑制肝糖原分解，促進糖向細胞內(nèi)轉(zhuǎn)運；④加強外周組織對葡萄糖的攝取和利用等胰外途徑發(fā)揮降糖作用；⑤提高靶細胞對胰島素的親和力，加強胰島素與靶細胞的結合；⑥改善脂代謝，降低血小板的黏附與聚集，增加纖維蛋白溶解活性，降低血液黏度等，有利于并發(fā)癥的防治。一、磺酰脲類7.2.1常用降糖藥物甲苯磺丁脲（D－860）：為第一代磺脲類降糖藥。該藥餐前30min口服，口服后胃腸汲取快，3～4h達高峰。生物半衰期為4.5～6.5h，藥效可維持6～12h。在血循環(huán)中95%與蛋白結合，大部分在肝臟中代謝為羥D-860和羧D-860，代謝產(chǎn)物降糖作用很弱。24h內(nèi)90%經(jīng)腎臟排泄，近期療效80%左右。副作用：國外報道該藥引發(fā)心血管并發(fā)癥，現(xiàn)已少用。國內(nèi)報道主要為厭食、腹脹等胃腸反應，有少數(shù)可消滅皮疹、黃疸、白細胞削減。對肝腎功能不良者慎用，亦可偶發(fā)甲狀腺功能減退癥。一、磺酰脲類7.2.1常用降糖藥物氯磺丙脲：為第一代磺脲類降糖藥。該藥口服后8～10h達高峰，胃腸汲取相對較快。生物半衰期為24h，藥效長達36h以上，可延長至60h。該藥在血循環(huán)中也與白蛋白結合，但在肝內(nèi)代謝相對較少。多以原形100％由腎臟緩慢排泄。代謝產(chǎn)物有降糖作用。因其作用時間最長，易發(fā)生低血糖反應，易損害肝臟、腎臟、削減血細胞。腎功能不全、老年糖尿病患者不宜使用。由于副作用較大，目前臨床已不用。一、磺酰脲類7.2.1常用降糖藥物格列苯脲（優(yōu)降糖）：為其次代磺脲類降糖藥。該藥口服后15～20min血糖開頭下降，90min達高峰。生物半衰期約為10～16h，作用持續(xù)時間可達24h。作用強而快，其強度為D-860的200倍。在肝臟中代謝，代謝產(chǎn)物無活性或弱活性，經(jīng)膽汁和腎臟排泄各占50%，促進周圍組織對葡萄糖的利用。近年來有討論提示，該藥可通過胰外途徑發(fā)揮降糖作用。有抗血小板聚集作用。該藥藥效長達24h，較易引起低血糖反應，甚至導致嚴重低血糖昏迷。因此，老年人和肝、腎功能不全以及有嚴重心、腦血管病變者應慎用或不用。一、磺酰脲類7.2.1常用降糖藥物格列吡嗪（美吡達）：為其次代磺脲類降糖藥。該藥口服汲取快而完全，30min后開頭生效，l～3h血中濃度達高峰，半衰期為2～4h，作用持續(xù)時間達24h。服用時可從小劑量開頭，逐漸調(diào)整劑量，每次增加劑量的幅度為2.5～5mg。主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物無活性，在24h內(nèi)經(jīng)腎臟排泄達90%，無明顯蓄積作用，故不易發(fā)生低血糖。降糖強度僅次于優(yōu)降糖，較D-860強100倍。可抑制血小板聚集和促進纖維蛋白溶解。能降低TG、TC，上升HDL-C等,有利于訂正脂質(zhì)代謝紊亂。臨床約有1%～2%的患者可消滅過敏性皮疹、惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道反應，飲酒及進食不規(guī)律者有時可消滅低血糖反應。一、磺酰脲類7.2.1常用降糖藥物一、磺酰脲類格列齊特（達美康）：為其次代磺脲類降糖藥。該藥口服后在胃腸道汲取飛快，3～4h血中濃度可達高峰，半衰期為10～12h，作用持續(xù)時間可達24h，60%～70%由腎臟排泄。在肝臟內(nèi)代謝為羥基代謝物等，這些代謝產(chǎn)物和2%的原形大部分經(jīng)腎臟排泄，小部分經(jīng)胃腸道排出。降糖作用較溫和，強度為D-860的10～20倍。促進胰島β細胞分泌胰島素，恢復葡萄糖刺激胰島素早期分泌峰及其次時相分泌，增強胰島β細胞的敏感性，改善受體后胰島素抵抗。具有明顯的抗血小板聚集和黏附作用，增強血小板磷脂酶活性，增強血管壁纖維蛋白的溶解作用。減輕血管壁對腎上腺素的過度收縮，對抗毛細血管血栓的形成，改善特別血液流變學。該藥副作用較少，有少數(shù)病人可消滅皮膚黏膜過敏性蕁麻疹、惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉等胃腸道反應，以及血小板削減、粒性白細胞缺乏性貧血等，停藥后可恢復。7.2.1常用降糖藥物一、磺酰脲類格列喹酮（糖適平）：為其次代磺脲類降糖藥。該藥口服后汲取快且完全，2～3h在血中濃度可達高峰，半衰期1～2h，8h后血中幾乎測不出。主要在肝臟內(nèi)代謝，代謝產(chǎn)物無降血糖作用，其中95%從膽道經(jīng)腸隨糞便排出，5%從腎臟排泄。適用于老年糖尿病，糖尿病伴輕、中度腎功能減退者。該藥日劑量范圍大，易調(diào)整，大劑量不易產(chǎn)生低血糖反應，同時毒副作用小，容易耐受，故較為平安。目前在歐美和世界很多國家廣泛使用。7.2.1常用降糖藥物苯乙雙胍二甲雙胍作用機制為：①增強周圍組織的無氧酵解，增加糖的利用，改善葡萄糖耐量；②增強胰島素與外周組織胰島素受體的親和力及葡萄糖運載體向細胞膜轉(zhuǎn)位結合，改善胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，促進葡萄糖的攝取、利用和有氧氧化；③抑制腸道葡萄糖的汲取，降低餐后高血糖；二、雙胍類降糖藥物（BG）7.2.1常用降糖藥物④抑制肝糖生成，降低肝糖原異生；⑤改善脂代謝，降低VLDL、TG水平，上升HLD-C水平，抑制腸道膽固醇生物合成和貯存；⑥降低機體動脈平滑肌細胞和成纖維細胞生長，降低因缺氧引起上皮細胞增生；⑦抑制血小板積聚，增加纖溶活性，降低血管通透性，增加動脈舒縮力和血流量。苯乙雙胍（降糖靈）：該藥口服后易汲取，2～3h達高峰，作用持續(xù)時間6～7h，半衰期2～4h。50%從胃腸道汲取，l/3在肝內(nèi)代謝為羥基乙雙胍，2/3以原形從尿中排泄?？上麥鐓捠场盒?、嘔吐、腹脹、腹瀉等不良反應，長期大劑量服用可誘發(fā)乳酸性酸中毒，酮尿及血小板削減，尤其老年患者更易消滅酮癥，應慎用。歐美，日本等很多國家已禁用，我國也已少用。

二、雙胍類降糖藥物（BG）7.2.1常用降糖藥物二甲雙胍（降糖片）：該藥服用后主要在小腸汲取，2h達高峰；腸壁藥物濃度為血漿濃度的10～100倍，肝、腎、唾液中的濃度為血漿濃度的2倍。該藥不與血漿蛋白結合，在肝內(nèi)不被代謝，90%原形從腎臟排泄，血漿半衰期為1.5～4.5h，在12h內(nèi)清除90%。降糖作用主要機制為：增加周圍組織糖無氧酵解。增加多種細胞的胰島素受體數(shù)量，增加胰島素受體磷酸化作用，增加酪氨激酶活性；主要增加骨胳肌對葡萄糖的攝取。抑制肝糖原生成，削減肝糖輸入血中，可使2型糖尿病患者餐后血糖高峰降低和延遲，但汲取總量不變。二、雙胍類降糖藥物（BG）7.2.1常用降糖藥物降低血VLDL、TG、TC，增加HLD-C。降低2型糖尿病患者的體重。改善高胰島素血癥和胰島素抵抗，為一種抗高血糖、抗動脈硬化的藥物。副作用：有惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應，但乳酸性酸中毒顯著少于降糖靈，過量易引起維生素B1汲取不良。有肝腎功能損害、心肺功能不全、貧血、孕婦、酗酒、乳酸性酸中毒史等患者禁用。

二、雙胍類降糖藥物（BG）7.2.1常用降糖藥物α-葡萄糖苷酶抑制劑被列為第三類口服降糖藥。該類藥能延緩小腸對葡萄糖的汲取，主要降低餐后血糖，國外已較廣泛的用于臨床，國內(nèi)己開頭試用。近年來已進入臨床應用的有阿卡波糖。阿卡波糖作用機制為：①改善糖代謝：阿卡波糖在小腸上皮可競爭性抑制α-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶及蔗糖酶，以延緩蔗糖、淀粉的消化、汲取。三、α-葡萄糖苷酶抑制劑（CIGE）7.2.1常用降糖藥物②改善脂代謝：阿卡波糖可通過降低VLDL的合成而降低血TG水平改善脂代謝，降低血TC、FFA、LDL-C水平，并使肝內(nèi)合成酶活性恢復正常，有利于防止AS和延緩血管并發(fā)癥的發(fā)生和進展。③調(diào)節(jié)激素