兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)解讀(六)

696.696.中華兒科雜志2010年9月第48卷第9期ChinJPediatr.September2010.VoL48.Na9中華兒科雜志中華兒科雜志2010年9月第48卷第9期ChinJPediatr,September2010,VoL48,Na9695萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)萬方數(shù)據(jù)?指南解讀?兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）解讀（六）'：狼瘡性腎炎診斷治療易著文《兒童常見腎臟疾病診治循證指南（試行）（六）:狼瘡性腎炎診斷治療指南》的制定主要參考1997年美國風(fēng)濕病學(xué)學(xué)會修訂的系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）分類標(biāo)準(zhǔn)⑴及我國中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案）》。[2]，結(jié)合檢索查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)的臨床實踐經(jīng)驗而制定。主要供兒科臨床醫(yī)師及兒腎專科、風(fēng)濕專科醫(yī)師在臨床診治兒童狼瘡性腎炎（LN）之用。鑒于目前國內(nèi)外對于兒童LN診斷和治療的循證研究不多,本指南的制定主要是對珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案）》的修訂。根據(jù)2008年11月西安“全國兒科常見腎臟病診治指南專題研討會”和2009年2月北京及同年4月三亞“腎臟病診治循證指南專家討論會”提出的意見和建議，對本指南進(jìn)行初步解讀。一、兒童LN的診斷方面兒童SLE的診斷:臨床診斷LN首先必須掌握兒童SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)。鑒于目前國內(nèi)外尚無兒童SLE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，使兒童SLE的確診比成人困難。兒童SLE初期不典型的癥狀最多見為關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛和腎臟受累,其次為發(fā)熱、面部紅斑。早期診斷更為困難，因而從發(fā)病到確診的時間常比成人遲，血清學(xué)檢查有助于作出診斷。但目前仍推薦以美國風(fēng)濕病學(xué)會1997年修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)⑴。兒童LN的診斷標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組2000年11月珠海會議制定的《狼瘡性腎炎的診斷與治疔（草案）》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)⑵，凡SLE患兒具有腎受累表現(xiàn)者即可診斷為LN:①尿蛋白定量＞0.15g/24h或＞4mg/(kg.h)。②離心尿每高倍鏡視野(HPF)的RBC＞5個。③腎功能異常［包括腎小球和(或)腎小管功能］。④腎活檢異常。在該診斷標(biāo)準(zhǔn)中的有關(guān)尿蛋白定量，如＞4mg/(kg?h)，按24h計算，即尿蛋白定量＞96mg/(kg?24h),與＞0.15g/24h相差太大，故將尿蛋白定量“或＞4mg/(kg?h)”刪除，結(jié)合目前臨床應(yīng)用的腎損傷早期指標(biāo)，在本指南中將LN的診斷標(biāo)準(zhǔn)修改為:SLE患兒有下列任一項腎受累表現(xiàn)者即可診斷為LN:①尿蛋白檢查滿足以下任一項者:1周內(nèi)3次尿蛋白定性檢查陽性;或24h尿蛋白定量＞150mg;或1周內(nèi)3次尿微量白蛋白高于正常值;②離心尿每髙倍鏡視野(HPF)RBC＞5個;③腎功能異常［包括腎小球和(或)腎小管功能］；④腎活檢異常。3.LN的病理分型:LN的病理分型幾經(jīng)修訂，包括1974年、1982年、1995年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類標(biāo)準(zhǔn)及2003年國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會(ISN/RPS)制定的新的分型版本。目前推薦以ISN/RPS2003年版作為LN腎小球損害的評價基礎(chǔ)［3］，已經(jīng)在臨床上得到認(rèn)可。該版LN的病理分類從病變范圍的局灶性或彌漫性、病變分布的節(jié)段性(S)或球性(G)及病變性質(zhì)的活動性或慢性指標(biāo)三維角度對LN作出評估。與WHO1982年版分類的不同主要在于:①腎活檢標(biāo)本光鏡、熒光和電鏡檢查均正常者，不再診斷為LN。②II型明確規(guī)定兩個排除標(biāo)準(zhǔn):一是如果光鏡發(fā)現(xiàn)任何內(nèi)皮下沉積就應(yīng)歸人III型或W型;二是如果存在任何球性或節(jié)段性硬化應(yīng)歸人III型或W型。③III型和W型LN強(qiáng)調(diào)了活動性病變和非活動性病變,IV型還同時強(qiáng)調(diào)節(jié)段性病變和球性病變。④V型可伴有不同程度的系膜病變，但不再有V+II亞型;當(dāng)混有III型和W型病變時，直接診斷為v+III和v+IV。⑤明確了VI型LN的標(biāo)準(zhǔn)為＞90%的腎小球表現(xiàn)為球性硬化者，而50%?90%的腎小球出現(xiàn)硬化者仍屬IV型LN，這意味著此類患兒仍具有藥物治療機(jī)會。上述更新使各型的界定更為明確和細(xì)化，為臨床選擇治療方案、療效及預(yù)后的評價提供更可靠的病理信息和依據(jù)。LN的病理診斷，除了有關(guān)腎小球受損的描述診斷分型外，還需描述其腎小管及血管的損害表現(xiàn)，尤其不要漏掉以腎小管損傷為主要表現(xiàn)的腎小管間質(zhì)損害型LN的診斷。此外近年來還提出狼瘡性足細(xì)胞病，即臨床表現(xiàn)為腎病綜合征而病理特征為典型微小病變(MCD)吐5］。4.LN的活動性評估:LN診斷后，一定要對LN的活動性作出評估,目前多推薦參照美國國立衛(wèi)生研究院(NIH)的半定量評分方法，對增生性LN在區(qū)分病理類型的同時，評價腎組織的活動指數(shù)(AI)和慢性指數(shù)(C1)⑹，以指導(dǎo)臨床治療和判斷預(yù)后。一般AI>7分,CI>3分的患者預(yù)后不佳。其實對兒童SLE的診斷一旦確定，首先就要對SLE的活動性作出評估,其次才是評估LN的活動性。SLE活動性判斷標(biāo)準(zhǔn)以SLEDAI(SystemicLupusErythematosusDiseaseActivityIndex)積分表最為常用⑴，其理論總積分為105分,但實際絕大多數(shù)患兒，積分<45,活動積分在20以上者提示很明顯的活動。二、治療方面1.活動性LN的藥物治療:強(qiáng)調(diào)早期診斷、早期治療以及藥物治療的個體化。治療主要分兩個階段,即誘導(dǎo)緩解和維持治療。誘導(dǎo)緩解目的在于迅速控制病情，阻止或逆轉(zhuǎn)內(nèi)臟損害,力求疾病完全緩解(包括血淸學(xué)指標(biāo)、癥狀和受損器官的功能恢復(fù)),但應(yīng)注意過分免疫抑制誘發(fā)的并發(fā)癥，尤其是感染、性腺抑制等。治療藥物主要為糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。只要是活動性LN,為了迅速控制其活動性，就要同時使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑［8-9］。(1)關(guān)于環(huán)磷酰胺的使用:根據(jù)美國NIH的研究，環(huán)磷酰胺(CTX)沖擊療法聯(lián)合潑尼松口服治療增生性LN效果良好，成人總緩解率可達(dá)85%,成人IV型LN患者5年存活率達(dá)82%。NIH將其列為標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。Flanc等a】作薈萃分析，認(rèn)為CTX聯(lián)合皮質(zhì)激素治療彌漫增生性LN,在維持腎功能方面，依然是最好的方法。目前仍推薦CTX為首選的免疫抑制劑。歐洲狼瘡腎炎研究小組的低劑量方案：誘導(dǎo)治療，靜脈CTX0.5g/m2體表面積，每2周1次，連用6次，然后停用CTX,在最后一次使用CTX后兩周加用硫唑嘌吟(AZA)維持治療。與高劑量組比較,對照試驗提示高、低劑量療效相同，大劑量療效并不優(yōu)于小劑量,相反有增加不良反應(yīng)可能。隨訪至73個月,低劑量組8例,高劑量組10例發(fā)生持續(xù)性腎損害。不良反應(yīng),主要為嚴(yán)重感染,高劑量組多于低劑量組,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義［11］。CTX治療注意事項:①急性腎衰竭者,當(dāng)肌酐清除率(Ccr)<20ml/(min.l.73m2)時，可在甲潑尼龍沖擊獲得緩解后，再行CTX沖擊。沖擊時應(yīng)充分水化(每日人量>2000ml/m2)。②近2周內(nèi)有過嚴(yán)重感染，或WBC<4xl0VL,或?qū)TX過敏，或2周內(nèi)用過其他細(xì)胞毒藥物等免疫抑制劑應(yīng)慎用CTX。③由于CTX可導(dǎo)致性腺抑制，尤其是女性的卵巢功能衰竭，因此治療前應(yīng)考慮青春期發(fā)育問題。關(guān)于甲潑尼龍沖擊治療:Gourley等阻］進(jìn)行的成人增殖性LN患者隨機(jī)對照試驗，隨訪5年結(jié)果顯示：甲潑尼龍沖擊聯(lián)合CTX沖擊治療組有85%緩解，單用大劑量CTX沖擊治療組有62%緩解，單用大劑量甲潑尼龍沖擊治療組只有29%緩解(PV0.001)。因此目前除使用NIH推薦的標(biāo)準(zhǔn)方案外，還推薦甲潑尼龍沖擊聯(lián)合CTX沖擊治療。關(guān)于嗎替麥考粉酯(Mycophenolatemofetil,MMF)的使用：治療LN有效，能夠有效的控制IV型LN活動。近年來開始用于維持治療,劑量為10-30mg/(kgd),分2次口服。亦有MMF用于狼瘡腎炎誘導(dǎo)治療階段的報道，其使用劑量各家報道不一，黎磊石等使用的劑量為2g/d，Ginzler等【⑶使用的劑量較大3g/d，Contreras等使用的劑量最小1.5?2g/d,6個月后逐漸減量，到31~36個月時減為0.25?0.5g/d。關(guān)于在誘導(dǎo)階段和維持階段是否需要使用不同的劑量，以及維持階段需要治療多長時間還有待進(jìn)一步研究。以下情況應(yīng)調(diào)整MMF的劑量:①治療初期有嚴(yán)重消化道癥狀者劑量可減半，待癥狀減輕后逐漸加至治療劑量。②治療過程中2.0x109/L<WBC<3.0x109/L時,MMF劑量減半;如WBC<2.0x109/L，暫停MMF。③MMF治療完全緩解平均需要6個月，如治療6個月以上仍未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)當(dāng)重復(fù)腎活組織檢查以進(jìn)一步明確病理類型,及時做出方案的調(diào)整或停用MMF。2.免疫抑制劑的多靶點(diǎn)治療［15］:成人SLE/LN有主張多靶點(diǎn)治療，并顯示了較單一免疫抑制劑加糖皮質(zhì)激素治療更加優(yōu)越的特點(diǎn)。常用方案為潑尼松+MMF+FK506。但目前對于兒童SLE7LN病例缺乏應(yīng)用的經(jīng)驗,需要對其劑量、療程和毒副反應(yīng)進(jìn)行設(shè)計周密的臨床隨機(jī)對照試驗研究。關(guān)于免疫吸附治療:綜合文獻(xiàn)［16-17］免疫吸附治療SLE/LN適用于:①活動性SLE/LN或病情急性進(jìn)展者;②伴有狼瘡危象者;③難治性病例或復(fù)發(fā)者;④存在多種自身免疫性抗體者;⑤因藥物不良反應(yīng)而停藥病情仍活動者。免疫吸附從血漿置換發(fā)展而來，與血漿置換相比，有如下優(yōu)點(diǎn):①血漿置換選擇性差，而免疫吸附是抗原抗體特異性結(jié)合，選擇性高：②免疫吸附每次治療血漿量為血漿置換每次置換血架量3倍以上，治療效果明顯增加；③血漿置換時患者的血漿要丟棄，每次治療要補(bǔ)充大量重要的凝血物質(zhì)、纖維蛋白原及白蛋白，其有效性和治療強(qiáng)度受到限制，而免疫吸附是將患者的血漿處理后重新輸回患者體內(nèi),無血漿成分丟失，故其治療強(qiáng)度可以根據(jù)病情的需要進(jìn)行調(diào)整；④血漿置換需要輸入新鮮血漿,而免疫吸附不需要置換液，消除了通過血液制品傳染疾病的問題。值得注意的是,免疫吸附治療本身并不能替代激素和免疫抑制劑在LN治療中的重要地位。我們可以通過免疫吸附治療幫助患兒度過疾病的危險狀態(tài)或用來治療難治性病例。但與血漿置換一樣應(yīng)與糖皮質(zhì)激素和CTX沖擊治療聯(lián)合使用，以防止自身抗體反饋性合成增加，使病情反復(fù)。LN的治療中應(yīng)特別注意的問題:①LN的病理分型、活動性與慢性化指標(biāo);②LN腎功能損害程度;③是否合并存在其他系統(tǒng)或器官的損害及程度，從而制定出個體化治療方案。LN治療的難點(diǎn)在于：①現(xiàn)有治療方案對部分患兒無效，仍需不斷探索新的治療方案。②不同腎臟組織病理類型對治療的反應(yīng)存在差異。腎小球膜性病變和血管炎樣病變對糖皮質(zhì)激素和CTX療法反應(yīng)差。③過度免疫抑制治療帶來的嚴(yán)重毒副反應(yīng)，如嚴(yán)重感染和兒童性腺損害。切記不要用生命的代價換取疾病的完全緩解。④復(fù)發(fā)率高,即使在一些獲得過完全緩解的患兒中,仍有1/3患兒會出現(xiàn)復(fù)發(fā)。LN反復(fù)發(fā)作不僅使治療更加困難,而且還將導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化病變。兒童LN的病情進(jìn)展決定SLE的預(yù)后。經(jīng)有效治療臨床緩解的患兒仍需終生維持治療，包括一般治療和（或）藥物治療,防止病情復(fù)發(fā)。參考文獻(xiàn)[1]HochbergMC.UpdatingtheAmericanCollegeofRheumatologyrevisedcriteriafortheclassificationofsystemiclupu?erythematosus.ArthritisRheum,1997,40：1725.楊霽云,陳述枚，姚勇，等.狼瘡性腎炎的診斷與治療（草案）.中華兒科雜志,2001,39：748-749.WeeningJJ,D,AgatiVD,SchwartzMM,etalTheclaflsificationofglomerulonephritisinsystemiclupuserythematosusrevisited.JAmSocNephrol,2004,15:241-250.HertigA,DrozD,LesavreP,etaLSLEandidiopathicnephroticsyndrome*coincidenceornot?AmJKidneyDis,2002,40:11791184.KraftSW,SchwartzMM,KorbetSM,etaLGlomerularpodocytopathyinpatientswithsystemiclupuserytbematosus.JAmSocNephrol,2005：,16175-179.AustinHA,MuenzLR,JoyceKM,etaLPrognosicfactorsinlupusnephritis.Contributionofrenalhistologicdata.AmJMed,198:3,8725-391.BombardierC，GladmanDD,UrowitzMB,etalDerivationoftheSLEDALAdiseaseactivityindexforlupuspatients.ThecommitteeonprognosisstudiesinSLE.ArthritisRheum,1992,35*630-640.FlancRS,RobertsMA,StrippoiiGF,etaLTreatmentofdiffuseproliferativelupusnephritis：ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrials.AmJKidneyDis,2004,43*197-208.GrootscholtenCLG,HagenEC,vandenWallBakeAW,etalDutchworkingpartyon6ystemiclupuserythematosus.Azathioprine/methylprednisoloneverstwcyclophosphamideinproliferativelupusnephritis.ArandomizedcontrolledtrialKidneyInt,2006,70.732-742.FlancRS,RobertMA,StrippoiiGFM,ctaLTreatmentofdisuseproliferativelupusnephritis：ameta-analysisoftandomi2edcontrolledtrialsAmJKidneyDie,2004,43*197-208.BertsiasGK,IoannidisJPA,Bolet(isetJalEULARrecommendationsforthemanagementofSystemicLupusErythematosus(SLE).ReportofataskforceoftheEULARstandingcommitteeforinternationalclinicalstudiesincludingtherapeutics.AnnRheumDig,2008：,67195-205.GourleyMF,AustinHA,ScottD,etalMcthylprednisoloneandcyclophosphamide,aloneorincombination,inpatientswithlupugnephritis,arandomized,controlledtrialAnnInternMed,1996,125-549-557.GinzlerEM,DooleyMA,AranowC,etaLMycophenolatemofetilorintravenouscyclophosphamideforlupusnephriti