個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會問題-歐陽冬生

全國第四屆個體化醫(yī)學(xué)培訓(xùn)班，長沙，2011-6-個體化醫(yī)學(xué)長沙論壇中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗所

衛(wèi)生部臨床藥理國家培訓(xùn)中心歐陽冬生中南大學(xué)遺傳藥理學(xué)副教授個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會問題一、前

言全新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用于臨床前具有不確定性;有意義的、現(xiàn)實可行的評價非常重要；評價其倫理、法律、社會和實踐問題并非易事；遺傳藥理學(xué)雖然處在發(fā)展的初級階段；臨床中已有的有說服力的案例--二、生命倫理學(xué)理論生命倫理學(xué)最有影響力的理論是——原則主義；臨床和研究中大部分倫理問題都可以參照其基本原則解決；原則主義最重要的原則:有利、無害、自主、公正有利原則研究應(yīng)不單是為了增加科學(xué)知識，還必須對患者有明確的潛在好處；必須對患者有利，而不是簡單地為了研究者自身的利益；醫(yī)生知道某種治療方法對病人無效時，就應(yīng)當(dāng)停止這種治療；權(quán)衡利益的構(gòu)成。如風(fēng)險/效益比，未來的可能效益與目前的危害權(quán)衡等。無害原則治療的效益或臨床試驗的結(jié)果很難判定；不確定性成為了臨床研究和實驗中道德論證的一部分；當(dāng)利益不明確時，我們希望至少是無害；如何定義“有害”：有的主要考慮身體傷害，有的則包括社會傷害如個人信息披露而遭受歧視。自主原則具有完全民事能力的人由自己決定自己的命運——被用來批評醫(yī)療干涉主義。醫(yī)生認(rèn)為他們才了解病人需要和適合什么樣的治療，而忽略了向病人提供信息，讓病人自己進(jìn)行決策；自主性是知情同意的基礎(chǔ)?；颊哂袡?quán)知道與治療過程相關(guān)的風(fēng)險和利益，并決定是否接受治療。對“完全民事能力”的概念理解：自主性適用于精神疾病患者？阿爾茨海默病患者？兒童？罪犯能自由決定參與一項有風(fēng)險的醫(yī)學(xué)實驗嗎？公正原則在相關(guān)方面平等的人應(yīng)該一視同仁——被擬定為非歧視原則之一；定義“相關(guān)方面平等”和“一視同仁”是困難的——醫(yī)療保健，因種族不同而導(dǎo)致的醫(yī)療保健待遇差別是不能接受的；而基于收入不同而接受不同的醫(yī)療保健服務(wù)是可以接受的。英國有些心臟外科醫(yī)生拒絕給吸煙者進(jìn)行冠狀動脈搭橋術(shù)——違背了“一視同仁”原則和“自主原則”？還是基于“醫(yī)療相關(guān)方面不平等”，存在不同的風(fēng)險/利益比的考慮？移植器官的分配是否應(yīng)該忽略年齡——是純粹著眼于受體目前的健康狀況，還是在基礎(chǔ)狀況相同的前提下優(yōu)先考慮年輕患者？哪種選擇更符合公正原則呢？三、生命倫理學(xué)理論的局限性

近年來這些原則已受到越來越多的批評（個人權(quán)利優(yōu)先于集體利益，當(dāng)公正原則與自主性原則相沖突時，自主性原則往往會取得勝利）；這些原則產(chǎn)生了的極大國際影響，并被廣泛使用，仿佛是一張倫理決策清單；隨著遺傳藥理學(xué)的發(fā)展，很多涵蓋于這四個原則的問題逐漸顯現(xiàn)出來?！哉w人群為對象的新藥開發(fā)針對特定目標(biāo)基因最常見的等位基因不同反應(yīng)來進(jìn)行候選藥物篩選；對人群普遍有效的候選藥物才會被選入；降低了候選藥物在后階段被剔除的風(fēng)險。按這種方式開發(fā)的藥物更有可能在所有患者中發(fā)揮作用。四、遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用（一）、改進(jìn)藥物的研發(fā)過程——以特定基因型群體為對象的新藥開發(fā)多數(shù)情況下，目標(biāo)人群才是治療的受益者，稱之為“最適對象”（goodresponders）。這些藥物被改進(jìn)后可在所有人群中使用，但是仍然會標(biāo)明哪些為“最適對象”。原則上，這可能會增加一個有效藥物獲得批準(zhǔn)的機(jī)會，但是其市場受到限制。如果這種藥物得到開發(fā)，它可能會在目標(biāo)人群中發(fā)揮更大的臨床效益。——指導(dǎo)Ⅰ期臨床試驗的設(shè)計Ⅰ期臨床試驗，基因分型可能用于特殊基因型病例的排除或入選，以增加證明藥物安全的幾率。然而，這可能正是監(jiān)管部門質(zhì)疑的理由，因為它使嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)消失了；更有可能使研究的樣本人群可以代表普通人群。減少試驗的偏差，或減少在研發(fā)的后期由于偏差而引起的藥物失敗的風(fēng)險，提高產(chǎn)品的安全性。（二）、改善藥物研發(fā)中的安全性和有效性——“拯救”有嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)的藥物在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗，遺傳藥理學(xué)可回顧性地識別藥物不良反應(yīng)的高風(fēng)險人群。這在拯救一種效果良好在少量基因型人群中有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物顯得尤為重要。這些群體可以鑒別出，并在隨后的關(guān)鍵實驗中排除。通過這種方式研發(fā)的藥物將會標(biāo)明只用于特殊人群，并需要認(rèn)真的監(jiān)督，因為如果它給予了不合適的人群將會產(chǎn)生危險。因此，由于它的使用必須結(jié)合基因分型，從而限制了它的應(yīng)用市場。——開發(fā)針對有良好反應(yīng)的特殊人群的藥物在預(yù)計具有良好療效的人群中對藥物進(jìn)前瞻性研究——可以增加藥物上市的機(jī)會。當(dāng)一個藥物在總體人群使用表明總體收益微薄的情況下，遺傳藥理學(xué)可以回顧性鑒別對其有良好反應(yīng)的基因亞群。赫塞?。哼@個藥物很安全，但僅僅在HER-2基因高表達(dá)的人群有效。擴(kuò)大因不良反應(yīng)而被限制的藥物使用——由于安全性問題市場受到限制，當(dāng)高風(fēng)險人群確定后，更多病人將從這種藥物治療中受益；篩查鑒別不良反應(yīng)高風(fēng)險人群——有的病人因不能代謝化療藥物6-巰基嘌呤而存在不良反應(yīng)高風(fēng)險；被批準(zhǔn)藥物的上市后再評價——這可能導(dǎo)致篩查稀有不良反應(yīng)高風(fēng)險人群測試方法的產(chǎn)生。這種遺傳藥理學(xué)測試形式的引入可能也能夠使一些藥物保留在市場上或被撤離的藥物獲得“拯救”；處方篩查具有良好療效的人群。（三）、提高被批準(zhǔn)藥物的使用率遺傳藥理學(xué)信息幫助臨床醫(yī)生對藥物做出更明智的選擇；遺傳藥理學(xué)研究證明該類藥物與同類藥物相比，在特定人群中更為有效，那么這是藥物市場推廣的有力工具。這種試驗尤其吸引藥品銷售劣勢的企業(yè)（四）、在藥物市場推廣中的使用遺傳藥理學(xué)技術(shù)在研究、開發(fā)和臨床實踐中的應(yīng)用，許多的倫理、法律、社會問題凸顯出來。五、倫理、法律、社會問題特殊人群如婦女、老人、兒童和少數(shù)民族人群在臨床試驗中被排除，是存在已久的問題；根據(jù)基因型排除一些人群出現(xiàn)了類似的問題——被排除的試驗者不能獲得潛在的受益，試驗人群的偏差及代表性問題以及導(dǎo)致的試驗的公正性問題。（一）、臨床試驗的重新設(shè)計基因測試出現(xiàn)的問題影響其有效性和臨床實用性——為了確保從治療中獲益，臨床醫(yī)生和病人需要相信基因測試可提供有意義數(shù)據(jù)來指導(dǎo)治療。藥物基因組學(xué)的研究本身存在問題——即使藥物基因組學(xué)的證據(jù)存在，如何指導(dǎo)實踐也不得而知。許多國家藥物上市之前并不強(qiáng)制要求進(jìn)行基因測試判斷藥物的臨床有效性和實用性，更為關(guān)注藥物的質(zhì)量保證。

（二）、臨床有效性和實用性研究結(jié)果都只是一種可能性。某些不良反應(yīng)的高危人群，并不一定發(fā)生不良反應(yīng)，將他們排除在治療之外是不恰當(dāng)?shù)?。基于遺傳藥理學(xué)試驗鑒別出的無反應(yīng)病人也會出現(xiàn)這種不恰當(dāng)?shù)呐懦?。實際上這些病人可以從中受益。（三）、被排除治療在基因相關(guān)性不強(qiáng)而又沒有其他治療策略的情況下，無論出于有益或無害的倫理學(xué)原則，將病人排除治療都是不恰當(dāng)?shù)?。盡管被排除治療引起了許多倫理學(xué)爭論，然而，當(dāng)病人被給予實際上有害或無效的藥物時，他們承擔(dān)著本不應(yīng)承擔(dān)的風(fēng)險。遺傳藥理學(xué)的出現(xiàn)提供了降低這些風(fēng)險的可能性?？赡艿囊嫣庍h(yuǎn)大于先前描述的問題。（三）、被排除治療開發(fā)的藥針對基因型比較普遍的人群或者被鑒別出具有良好反應(yīng)的人群，那么新的倫理問題就出現(xiàn)了。新產(chǎn)品可能不會針對“錯誤基因型”病人或數(shù)量少的基因型人群，新的治療“孤島人群”就會出現(xiàn)。這類人群在經(jīng)濟(jì)上不能吸引制藥企業(yè)開發(fā)新藥。這個問題在貧困人群或少數(shù)民族更為突出。在美國和英國，政府通過增加科研投入，提高藥物價格及政策鼓勵等，與現(xiàn)存“孤兒”藥物法規(guī)異曲同工，以期解決這個問題，但需要提供資源或經(jīng)濟(jì)刺激鼓勵私有企業(yè)的投資。（四）、新“孤島”病人人群的出現(xiàn)盡管對于制藥工業(yè)可以減少研發(fā)的成本，然而基于遺傳藥理學(xué)開發(fā)的藥物的適用范圍嚴(yán)格限制，導(dǎo)致市場容量減少。但總的研發(fā)費用并不會降低，許多新的有價值的治療方案會由于缺支付者的支持被擱淺(atpayerthresholds)。如果遺傳藥理學(xué)產(chǎn)品治療費用比常規(guī)治療費用昂貴很多，那么在優(yōu)良治療方案選擇上會產(chǎn)生問題——這些藥物可能只有那些可以自己支付的人群中使用。同樣，放眼全世界，發(fā)展中國家獲得這種優(yōu)良治療方案的機(jī)會較少。

（五）、遺傳藥理學(xué)產(chǎn)出的高成本以遺傳藥理為背景的藥物在非合適的基因型的病人中會產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；這類藥物的成功使用必須是醫(yī)生在了解藥物適用基因型及病人基因型的基礎(chǔ)上才能正確使用；如果藥物未按標(biāo)識使用，就會適得其反。（六）、未按藥物標(biāo)識開具處方的風(fēng)險遺傳藥理學(xué)信息將是新藥審批中的重要考慮因素。一般情況下制藥公司出于商業(yè)利益考慮，不太愿意公開大量臨床試驗的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這就需要在保護(hù)制藥公司產(chǎn)品信息的同時，實現(xiàn)公眾感興趣數(shù)據(jù)的內(nèi)部共享；另外一些問題源于藥品公司提供藥理遺傳學(xué)信息引發(fā)責(zé)任和法律問題（4個病人聯(lián)合起來向史克必成公司提出訴訟，聲稱該公司在確知某遺傳基因特征的人群在接受該公司的萊姆病疫苗時易發(fā)生關(guān)節(jié)炎情況下沒有告知病人）；遺傳藥理學(xué)資料的應(yīng)用也意味著醫(yī)療工作者將承擔(dān)更多的法律責(zé)任。（七）、治療標(biāo)準(zhǔn)和責(zé)任遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用導(dǎo)致了以疾病亞型為基礎(chǔ)病人分層；分層的潛在益處，診斷更精確，治療更精準(zhǔn)；后果是病人將會貼上“療效好”“治療無效”“難治療”等標(biāo)簽——這對于病人來說意味著更多的含義：源于疾病新標(biāo)簽和新疾病的變異的社會問題來可能伴隨明顯的偏見和身份爭論，諸如享受保險、就業(yè)、保健資源等社會問題也隨之出現(xiàn)。

（八）、根據(jù)疾病分層的社會后果以遺傳藥理學(xué)為基礎(chǔ)的疾病分層也可能與疾病預(yù)后和臨床發(fā)展。一些遺傳藥理學(xué)的先驅(qū)者認(rèn)可遺傳藥理學(xué)和疾病基因檢測之間的區(qū)別難以區(qū)分，由此也存在社會、倫理和法律問題。如果遺傳藥理學(xué)造成了嚴(yán)重的社會和倫理問題，它很有可能被嚴(yán)格控制以減少公眾對它的誤解和傳播。（九）、與疾病易感性測試的聯(lián)結(jié)大量研究將特定的民族或種族和常用藥物無反應(yīng)或出現(xiàn)副反應(yīng)聯(lián)系起來，盡管一些人認(rèn)為基于種族差異的處方“聊勝于無（betterthannothing）”,然而將種族和藥物反應(yīng)聯(lián)系起來可能會有巨大的社會風(fēng)險。從生物學(xué)概念強(qiáng)化種族區(qū)別，試圖用遺傳術(shù)語解釋社會分工和社會不平等的現(xiàn)象，是非常危險的。這些想法源于歷史上的種族歧視和種族偏見。將特定的種族與