個(gè)體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題-歐陽(yáng)冬生

全國(guó)第四屆個(gè)體化醫(yī)學(xué)培訓(xùn)班，長(zhǎng)沙，2011-6-個(gè)體化醫(yī)學(xué)長(zhǎng)沙論壇中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所

衛(wèi)生部臨床藥理國(guó)家培訓(xùn)中心歐陽(yáng)冬生中南大學(xué)遺傳藥理學(xué)副教授個(gè)體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律和社會(huì)問(wèn)題一、前

言全新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用于臨床前具有不確定性;有意義的、現(xiàn)實(shí)可行的評(píng)價(jià)非常重要；評(píng)價(jià)其倫理、法律、社會(huì)和實(shí)踐問(wèn)題并非易事；遺傳藥理學(xué)雖然處在發(fā)展的初級(jí)階段；臨床中已有的有說(shuō)服力的案例--二、生命倫理學(xué)理論生命倫理學(xué)最有影響力的理論是——原則主義；臨床和研究中大部分倫理問(wèn)題都可以參照其基本原則解決；原則主義最重要的原則:有利、無(wú)害、自主、公正有利原則研究應(yīng)不單是為了增加科學(xué)知識(shí)，還必須對(duì)患者有明確的潛在好處；必須對(duì)患者有利，而不是簡(jiǎn)單地為了研究者自身的利益；醫(yī)生知道某種治療方法對(duì)病人無(wú)效時(shí)，就應(yīng)當(dāng)停止這種治療；權(quán)衡利益的構(gòu)成。如風(fēng)險(xiǎn)/效益比，未來(lái)的可能效益與目前的危害權(quán)衡等。無(wú)害原則治療的效益或臨床試驗(yàn)的結(jié)果很難判定；不確定性成為了臨床研究和實(shí)驗(yàn)中道德論證的一部分；當(dāng)利益不明確時(shí)，我們希望至少是無(wú)害；如何定義“有害”：有的主要考慮身體傷害，有的則包括社會(huì)傷害如個(gè)人信息披露而遭受歧視。自主原則具有完全民事能力的人由自己決定自己的命運(yùn)——被用來(lái)批評(píng)醫(yī)療干涉主義。醫(yī)生認(rèn)為他們才了解病人需要和適合什么樣的治療，而忽略了向病人提供信息，讓病人自己進(jìn)行決策；自主性是知情同意的基礎(chǔ)?；颊哂袡?quán)知道與治療過(guò)程相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和利益，并決定是否接受治療。對(duì)“完全民事能力”的概念理解：自主性適用于精神疾病患者？阿爾茨海默病患者？?jī)和?？罪犯能自由決定參與一項(xiàng)有風(fēng)險(xiǎn)的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)嗎？公正原則在相關(guān)方面平等的人應(yīng)該一視同仁——被擬定為非歧視原則之一；定義“相關(guān)方面平等”和“一視同仁”是困難的——醫(yī)療保健，因種族不同而導(dǎo)致的醫(yī)療保健待遇差別是不能接受的；而基于收入不同而接受不同的醫(yī)療保健服務(wù)是可以接受的。英國(guó)有些心臟外科醫(yī)生拒絕給吸煙者進(jìn)行冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)——違背了“一視同仁”原則和“自主原則”？還是基于“醫(yī)療相關(guān)方面不平等”，存在不同的風(fēng)險(xiǎn)/利益比的考慮？移植器官的分配是否應(yīng)該忽略年齡——是純粹著眼于受體目前的健康狀況，還是在基礎(chǔ)狀況相同的前提下優(yōu)先考慮年輕患者？哪種選擇更符合公正原則呢？三、生命倫理學(xué)理論的局限性

近年來(lái)這些原則已受到越來(lái)越多的批評(píng)（個(gè)人權(quán)利優(yōu)先于集體利益，當(dāng)公正原則與自主性原則相沖突時(shí)，自主性原則往往會(huì)取得勝利）；這些原則產(chǎn)生了的極大國(guó)際影響，并被廣泛使用，仿佛是一張倫理決策清單；隨著遺傳藥理學(xué)的發(fā)展，很多涵蓋于這四個(gè)原則的問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)出來(lái)?！哉w人群為對(duì)象的新藥開(kāi)發(fā)針對(duì)特定目標(biāo)基因最常見(jiàn)的等位基因不同反應(yīng)來(lái)進(jìn)行候選藥物篩選；對(duì)人群普遍有效的候選藥物才會(huì)被選入；降低了候選藥物在后階段被剔除的風(fēng)險(xiǎn)。按這種方式開(kāi)發(fā)的藥物更有可能在所有患者中發(fā)揮作用。四、遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用（一）、改進(jìn)藥物的研發(fā)過(guò)程——以特定基因型群體為對(duì)象的新藥開(kāi)發(fā)多數(shù)情況下，目標(biāo)人群才是治療的受益者，稱(chēng)之為“最適對(duì)象”（goodresponders）。這些藥物被改進(jìn)后可在所有人群中使用，但是仍然會(huì)標(biāo)明哪些為“最適對(duì)象”。原則上，這可能會(huì)增加一個(gè)有效藥物獲得批準(zhǔn)的機(jī)會(huì)，但是其市場(chǎng)受到限制。如果這種藥物得到開(kāi)發(fā)，它可能會(huì)在目標(biāo)人群中發(fā)揮更大的臨床效益?！笇?dǎo)Ⅰ期臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，基因分型可能用于特殊基因型病例的排除或入選，以增加證明藥物安全的幾率。然而，這可能正是監(jiān)管部門(mén)質(zhì)疑的理由，因?yàn)樗箛?yán)重的藥物不良反應(yīng)消失了；更有可能使研究的樣本人群可以代表普通人群。減少試驗(yàn)的偏差，或減少在研發(fā)的后期由于偏差而引起的藥物失敗的風(fēng)險(xiǎn)，提高產(chǎn)品的安全性。（二）、改善藥物研發(fā)中的安全性和有效性——“拯救”有嚴(yán)重不良藥物反應(yīng)的藥物在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)，遺傳藥理學(xué)可回顧性地識(shí)別藥物不良反應(yīng)的高風(fēng)險(xiǎn)人群。這在拯救一種效果良好在少量基因型人群中有嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥物顯得尤為重要。這些群體可以鑒別出，并在隨后的關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)中排除。通過(guò)這種方式研發(fā)的藥物將會(huì)標(biāo)明只用于特殊人群，并需要認(rèn)真的監(jiān)督，因?yàn)槿绻o予了不合適的人群將會(huì)產(chǎn)生危險(xiǎn)。因此，由于它的使用必須結(jié)合基因分型，從而限制了它的應(yīng)用市場(chǎng)。——開(kāi)發(fā)針對(duì)有良好反應(yīng)的特殊人群的藥物在預(yù)計(jì)具有良好療效的人群中對(duì)藥物進(jìn)前瞻性研究——可以增加藥物上市的機(jī)會(huì)。當(dāng)一個(gè)藥物在總體人群使用表明總體收益微薄的情況下，遺傳藥理學(xué)可以回顧性鑒別對(duì)其有良好反應(yīng)的基因亞群。赫塞?。哼@個(gè)藥物很安全，但僅僅在HER-2基因高表達(dá)的人群有效。擴(kuò)大因不良反應(yīng)而被限制的藥物使用——由于安全性問(wèn)題市場(chǎng)受到限制，當(dāng)高風(fēng)險(xiǎn)人群確定后，更多病人將從這種藥物治療中受益；篩查鑒別不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群——有的病人因不能代謝化療藥物6-巰基嘌呤而存在不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)；被批準(zhǔn)藥物的上市后再評(píng)價(jià)——這可能導(dǎo)致篩查稀有不良反應(yīng)高風(fēng)險(xiǎn)人群測(cè)試方法的產(chǎn)生。這種遺傳藥理學(xué)測(cè)試形式的引入可能也能夠使一些藥物保留在市場(chǎng)上或被撤離的藥物獲得“拯救”；處方篩查具有良好療效的人群。（三）、提高被批準(zhǔn)藥物的使用率遺傳藥理學(xué)信息幫助臨床醫(yī)生對(duì)藥物做出更明智的選擇；遺傳藥理學(xué)研究證明該類(lèi)藥物與同類(lèi)藥物相比，在特定人群中更為有效，那么這是藥物市場(chǎng)推廣的有力工具。這種試驗(yàn)尤其吸引藥品銷(xiāo)售劣勢(shì)的企業(yè)（四）、在藥物市場(chǎng)推廣中的使用遺傳藥理學(xué)技術(shù)在研究、開(kāi)發(fā)和臨床實(shí)踐中的應(yīng)用，許多的倫理、法律、社會(huì)問(wèn)題凸顯出來(lái)。五、倫理、法律、社會(huì)問(wèn)題特殊人群如婦女、老人、兒童和少數(shù)民族人群在臨床試驗(yàn)中被排除，是存在已久的問(wèn)題；根據(jù)基因型排除一些人群出現(xiàn)了類(lèi)似的問(wèn)題——被排除的試驗(yàn)者不能獲得潛在的受益，試驗(yàn)人群的偏差及代表性問(wèn)題以及導(dǎo)致的試驗(yàn)的公正性問(wèn)題。（一）、臨床試驗(yàn)的重新設(shè)計(jì)基因測(cè)試出現(xiàn)的問(wèn)題影響其有效性和臨床實(shí)用性——為了確保從治療中獲益，臨床醫(yī)生和病人需要相信基因測(cè)試可提供有意義數(shù)據(jù)來(lái)指導(dǎo)治療。藥物基因組學(xué)的研究本身存在問(wèn)題——即使藥物基因組學(xué)的證據(jù)存在，如何指導(dǎo)實(shí)踐也不得而知。許多國(guó)家藥物上市之前并不強(qiáng)制要求進(jìn)行基因測(cè)試判斷藥物的臨床有效性和實(shí)用性，更為關(guān)注藥物的質(zhì)量保證。

（二）、臨床有效性和實(shí)用性研究結(jié)果都只是一種可能性。某些不良反應(yīng)的高危人群，并不一定發(fā)生不良反應(yīng)，將他們排除在治療之外是不恰當(dāng)?shù)?。基于遺傳藥理學(xué)試驗(yàn)鑒別出的無(wú)反應(yīng)病人也會(huì)出現(xiàn)這種不恰當(dāng)?shù)呐懦?。?shí)際上這些病人可以從中受益。（三）、被排除治療在基因相關(guān)性不強(qiáng)而又沒(méi)有其他治療策略的情況下，無(wú)論出于有益或無(wú)害的倫理學(xué)原則，將病人排除治療都是不恰當(dāng)?shù)?。盡管被排除治療引起了許多倫理學(xué)爭(zhēng)論，然而，當(dāng)病人被給予實(shí)際上有害或無(wú)效的藥物時(shí)，他們承擔(dān)著本不應(yīng)承擔(dān)的風(fēng)險(xiǎn)。遺傳藥理學(xué)的出現(xiàn)提供了降低這些風(fēng)險(xiǎn)的可能性?？赡艿囊嫣庍h(yuǎn)大于先前描述的問(wèn)題。（三）、被排除治療開(kāi)發(fā)的藥針對(duì)基因型比較普遍的人群或者被鑒別出具有良好反應(yīng)的人群，那么新的倫理問(wèn)題就出現(xiàn)了。新產(chǎn)品可能不會(huì)針對(duì)“錯(cuò)誤基因型”病人或數(shù)量少的基因型人群，新的治療“孤島人群”就會(huì)出現(xiàn)。這類(lèi)人群在經(jīng)濟(jì)上不能吸引制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)新藥。這個(gè)問(wèn)題在貧困人群或少數(shù)民族更為突出。在美國(guó)和英國(guó)，政府通過(guò)增加科研投入，提高藥物價(jià)格及政策鼓勵(lì)等，與現(xiàn)存“孤兒”藥物法規(guī)異曲同工，以期解決這個(gè)問(wèn)題，但需要提供資源或經(jīng)濟(jì)刺激鼓勵(lì)私有企業(yè)的投資。（四）、新“孤島”病人人群的出現(xiàn)盡管對(duì)于制藥工業(yè)可以減少研發(fā)的成本，然而基于遺傳藥理學(xué)開(kāi)發(fā)的藥物的適用范圍嚴(yán)格限制，導(dǎo)致市場(chǎng)容量減少。但總的研發(fā)費(fèi)用并不會(huì)降低，許多新的有價(jià)值的治療方案會(huì)由于缺支付者的支持被擱淺(atpayerthresholds)。如果遺傳藥理學(xué)產(chǎn)品治療費(fèi)用比常規(guī)治療費(fèi)用昂貴很多，那么在優(yōu)良治療方案選擇上會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題——這些藥物可能只有那些可以自己支付的人群中使用。同樣，放眼全世界，發(fā)展中國(guó)家獲得這種優(yōu)良治療方案的機(jī)會(huì)較少。

（五）、遺傳藥理學(xué)產(chǎn)出的高成本以遺傳藥理為背景的藥物在非合適的基因型的病人中會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)；這類(lèi)藥物的成功使用必須是醫(yī)生在了解藥物適用基因型及病人基因型的基礎(chǔ)上才能正確使用；如果藥物未按標(biāo)識(shí)使用，就會(huì)適得其反。（六）、未按藥物標(biāo)識(shí)開(kāi)具處方的風(fēng)險(xiǎn)遺傳藥理學(xué)信息將是新藥審批中的重要考慮因素。一般情況下制藥公司出于商業(yè)利益考慮，不太愿意公開(kāi)大量臨床試驗(yàn)的詳細(xì)數(shù)據(jù)。這就需要在保護(hù)制藥公司產(chǎn)品信息的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)公眾感興趣數(shù)據(jù)的內(nèi)部共享；另外一些問(wèn)題源于藥品公司提供藥理遺傳學(xué)信息引發(fā)責(zé)任和法律問(wèn)題（4個(gè)病人聯(lián)合起來(lái)向史克必成公司提出訴訟，聲稱(chēng)該公司在確知某遺傳基因特征的人群在接受該公司的萊姆病疫苗時(shí)易發(fā)生關(guān)節(jié)炎情況下沒(méi)有告知病人）；遺傳藥理學(xué)資料的應(yīng)用也意味著醫(yī)療工作者將承擔(dān)更多的法律責(zé)任。（七）、治療標(biāo)準(zhǔn)和責(zé)任遺傳藥理學(xué)的應(yīng)用導(dǎo)致了以疾病亞型為基礎(chǔ)病人分層；分層的潛在益處，診斷更精確，治療更精準(zhǔn)；后果是病人將會(huì)貼上“療效好”“治療無(wú)效”“難治療”等標(biāo)簽——這對(duì)于病人來(lái)說(shuō)意味著更多的含義：源于疾病新標(biāo)簽和新疾病的變異的社會(huì)問(wèn)題來(lái)可能伴隨明顯的偏見(jiàn)和身份爭(zhēng)論，諸如享受保險(xiǎn)、就業(yè)、保健資源等社會(huì)問(wèn)題也隨之出現(xiàn)。

（八）、根據(jù)疾病分層的社會(huì)后果以遺傳藥理學(xué)為基礎(chǔ)的疾病分層也可能與疾病預(yù)后和臨床發(fā)展。一些遺傳藥理學(xué)的先驅(qū)者認(rèn)可遺傳藥理學(xué)和疾病基因檢測(cè)之間的區(qū)別難以區(qū)分，由此也存在社會(huì)、倫理和法律問(wèn)題。如果遺傳藥理學(xué)造成了嚴(yán)重的社會(huì)和倫理問(wèn)題，它很有可能被嚴(yán)格控制以減少公眾對(duì)它的誤解和傳播。（九）、與疾病易感性測(cè)試的聯(lián)結(jié)大量研究將特定的民族或種族和常用藥物無(wú)反應(yīng)或出現(xiàn)副反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)，盡管一些人認(rèn)為基于種族差異的處方“聊勝于無(wú)（betterthannothing）”,然而將種族和藥物反應(yīng)聯(lián)系起來(lái)可能會(huì)有巨大的社會(huì)風(fēng)險(xiǎn)。從生物學(xué)概念強(qiáng)化種族區(qū)別，試圖用遺傳術(shù)語(yǔ)解釋社會(huì)分工和社會(huì)不平等的現(xiàn)象，是非常危險(xiǎn)的。這些想法源于歷史上的種族歧視和種族偏見(jiàn)。將特定的種族與