藥品質(zhì)量標準制定

藥品質(zhì)量標準制定第一頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、藥品質(zhì)量標準的分類（一）國家藥品標準：國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門（SFDA）頒布的《中華人民共和國藥典》和藥品標準。（二）臨床研究用藥質(zhì)量標準：對于在研新藥，由研制單位制訂并經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準的臨時性質(zhì)量標準，僅在臨床試驗期內(nèi)由研制單位和臨床試驗單位使用。第二頁，共五十七頁，2022年，8月28日（三）暫行或試行標準：暫行藥品標準： 新藥經(jīng)臨床試驗后報試生產(chǎn)時的標準

試行標準：

暫行標準執(zhí)行兩年后，如果藥品質(zhì)量穩(wěn)定，將轉(zhuǎn)為正式生產(chǎn)，此時執(zhí)行的藥品標準。

國家藥品標準：

試行標準執(zhí)行兩年后，若藥品質(zhì)量穩(wěn)定，試行標準經(jīng)SFDA批準，將轉(zhuǎn)為國家標準。（四）企業(yè)標準：企業(yè)內(nèi)部的質(zhì)量標準，一般有兩種：1）因檢驗方法尚不夠成熟，但能達到某種程度的質(zhì)量控制；2）高于法定標準的要求。三、藥品質(zhì)量標準制訂的基礎(chǔ)（一）文獻資料的查閱及整理（二）有關(guān)研究資料的了解第三頁，共五十七頁，2022年，8月28日四、藥品質(zhì)量標準制訂與起草說明的原則（一）藥品質(zhì)量標準制訂的原則1、安全有效：藥品質(zhì)量的優(yōu)劣，主要表現(xiàn)在安全性和有效性兩方面，除了對活性成分含量控制外，更應(yīng)嚴格控制高毒性的雜質(zhì)。2、先進性：

質(zhì)量控制所采用的方法與技術(shù)，在我國國情允許的情況下，應(yīng)盡可能采用較先進的方法與技術(shù)。3、針對性：充分考慮生產(chǎn)、流通、使用過程對藥品質(zhì)量的影響因素，有針對性地規(guī)定檢查項目。充分考慮使用要求，對不同劑型規(guī)定不同的檢測項目和檢測限。一般要求的嚴格程度為，注射和麻醉藥嚴于內(nèi)服藥，而內(nèi)服藥又嚴于外用藥。4、規(guī)范性：

按照SFDA基本原則、基本要求和一般格式。5、標準的發(fā)展、完善和提高：

隨著科學的發(fā)展和使用過程中不斷發(fā)現(xiàn)的問題，藥品質(zhì)量標準應(yīng)不斷發(fā)展、完善和提高。第四頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）起草說明的原則1、原料藥質(zhì)量標準的起草說明

概 述： 臨床用途、生產(chǎn)歷史與狀況、科研情況、國外藥典收載情況等內(nèi)容。

生產(chǎn)工藝：

工藝與路線、精制方法、可能引入的雜質(zhì)、國內(nèi)其它不同的生產(chǎn)工藝等內(nèi)容。標準制訂的意見或理由：對標準中的各項內(nèi)容依次說明（原理、注意事項、方法學研究、結(jié)果分析與討論等）比較與評價：與國外藥典和原標準進行比較，并評價其水平。列出起草單位和復(fù)核單位對標準的意見列出主要的參考文獻第五頁，共五十七頁，2022年，8月28日2、新增制劑標準的起草說明處

方：列出本處方，并與國內(nèi)不同處方比較與說明。制

法：說明簡要制備方法標準制訂的意見與理由：

除了與原料藥相同外，還要說明穩(wěn)定性與有效期。上版藥典已收載品種的修訂說明

對附錄方法的修改與對個別藥物檢驗項目的修改或增加檢驗項目，將按不同要求分別進行說明。4．其 他：對上述不能包括的相關(guān)內(nèi)容與研究狀況進行說明。如不成熟的或失敗的方法的研究過程與結(jié)果討論。五、藥品質(zhì)量標準制訂工作的長期性第六頁，共五十七頁，2022年，8月28日第二節(jié)

藥品質(zhì)量標準的主要內(nèi)容一、名

稱藥品名稱應(yīng)科學、明確、簡短避免采用可能給患者以暗示的有關(guān)藥理學、治療學、病理學的藥品名稱；外文名應(yīng)盡量采用WHO編制的國際非專利名（INN）；中文名盡量與外文名相對應(yīng)化學名命名原則： 中國化學會編制的《化學命名原則》，并參考國際理論與應(yīng)用化學會（IUPAC）的有機化學命名原則《Namenclatureof

Organic

Chemistry》命名。無機化學藥品： 一般用化學名，若化學名不常用，則用俗名。第七頁，共五十七頁，2022年，8月28日7．有機化學藥品：

用較簡短的化學名或已習用的通俗名，較長的化學名可按音譯、意譯或音意譯結(jié)合等方式將其簡化。8．天然藥物提取物：

按其植物來源、屬性等命名。9．鹽類藥品：酸名在前，鹽基在后。10．酯類藥品： 直接命名為酯。11．季胺類藥品：將氯、溴等鹵素置于“銨”字之前。放射性藥品名稱：在藥品名稱的核素后標注核素符號與質(zhì)量數(shù)。對于沿用已久的藥名，一般不得輕易變動；如必須變動，應(yīng)將原用名作為副名過渡，以免混亂；藥品可有專用的商品名，但不能用作藥品的通用名。藥名中的基團關(guān)系，盡可能采用通用的詞干加以體現(xiàn)。第八頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、性狀Ch.P在“性狀”項下包括：外觀、臭味、理化常數(shù)（一）外觀與臭味外觀：色澤與外表。如：顏色、狀態(tài)、晶型臭味：僅記載藥品特有的臭味。（二）理化常數(shù)測定對象：以臨床用藥品為測定對象，確定藥品的理化常數(shù)。

測定方法：以中國或外國藥典的“凡例”或“附錄”中規(guī)定的方法進行測定。

主要的理化常數(shù)：溶解度、熔點、比旋度、晶型、吸收系數(shù)、相對密度、餾程、凝點、折光率、粘度、酸值等等。第九頁，共五十七頁，2022年，8月28日三、鑒

別常用鑒別方法化學法與物理化學法：在鑒別中廣泛使用。生物檢定法：由于其特殊性和局限性，在鑒別中的應(yīng)用相對較少。2、鑒別的基本原則方法要有專屬性、靈敏性，且便于推廣；化學法與儀器相結(jié)合，一般選用2~4種方法鑒別。盡可能采用藥典中收載的方法。第十頁，共五十七頁，2022年，8月28日示例一：煙酸的鑒別（1）取本品約4mg，加2，4-二硝基氯苯8mg，研勻，置試管中，緩緩加熱熔化后，再加熱數(shù)秒鐘，放冷，加乙醇制KOH試液3ml，即顯紫紅色。取本品約50mg，加水20ml溶解后，滴加0.4%NaOH溶液至遇石蕊試紙顯中性反應(yīng)，加硫酸銅試液3ml，即緩緩析出淡藍色沉淀。取本品，加水制成每1ml中含20μg的溶液，照分光光度法測定，在

262nm的波長處有最大吸收，在237nm的波長處有最小吸收；吸收度237nm與吸收度262nm的比值應(yīng)為0.35-0.39。第十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日示例二：琥乙紅霉素的鑒別取本品約5mg，加鹽酸羥胺飽和甲醇溶液與NaOH的飽和甲醇溶液各3-5滴，在水浴上加熱發(fā)生氣泡，放冷，加HCl溶液（4.5→100）使成酸性，加

FeCl30.5ml，溶液顯紫紅色。取本品與琥乙紅霉素標準品分別加丙酮制成每4mg

/ml的溶液，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點于同一薄層板上，供試品所顯的主斑點的顏色和位置應(yīng)與標準品的主斑點相同。本品的紅外光吸收圖譜與琥乙紅霉素標準品的圖譜一致。如發(fā)現(xiàn)在1260cm-1處的吸收峰與標準品的圖譜不一致，可取本品適量，溶于無水乙醇，在水浴上蒸干，置P2O

干燥器中減壓干燥后，測定。5第十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日四、檢

查檢查的內(nèi)容：有效性、均一性、純度要求、安全性。有效性：在動物試驗的基礎(chǔ)上，以臨床療效評價藥物有效性。均勻性：對制劑的含量、裝量、溶出度、釋放度、生物利用度等的均勻性進行檢查。安全性： 熱原檢查、毒性檢查、刺激性試驗、過敏試驗、升壓或降壓物質(zhì)檢查等。純度要求：雜質(zhì)檢查與主藥含量測定。雜質(zhì)檢查的內(nèi)容：一般雜質(zhì)的檢查、特殊雜質(zhì)的檢查。第十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日五、含量測定：（一） 藥品含量測定常用的法定方法(下表）第十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）選擇含量測定法的基本原則原料藥（西藥）的含量測定應(yīng)首選容量分析法；制劑的含量測定應(yīng)首選色譜法、其次是UV法；對于酶、抗生素和放射性藥品首選方法分別為酶分析、HPLC法與微生物檢定法、放射性藥品檢定法；在上述方法均不適合時，可考慮使用計算分光光度法（如三點校正法）；對于新藥的研制，其含量測定應(yīng)選用原理不同的兩種方法進行對照性測定。6、對于疫苗、血液制品等，若沒有確定的分析方法，可按照《中國生物制品規(guī)程》進行檢定。第十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日（三）含量測定中分析方法的驗證目

的：評價分析方法，以獲得可靠的含量測定結(jié)果。

方 法：對分析方法進行認證，使其標準在國家標準所使用的范圍內(nèi)具有可比性。認證的內(nèi)容：實驗室與儀器等硬件、分析方法對實驗室等內(nèi)容的要求實驗室：符合GLP（藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)定）儀器：按法定標準校準試劑：應(yīng)符合相應(yīng)藥品研究的有關(guān)規(guī)定操作者：應(yīng)有良好的專業(yè)素質(zhì)第十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日2．分析方法的驗證對容量分析法驗證的考察

精密度：用原料藥精制品驗證，在5次平行實驗（n=5)中的相對標準差不大于0.2%。

準確度：用原料藥精制品或?qū)φ掌夫炞C，回收率一般在99.7－100.3%(n=5)。（2）對UV法驗證的考察精密度:RSD一般不大于1%（n=3-5)準確度:

對于制劑，回收率一般在98－102%

線性關(guān)系：用精制品或?qū)φ掌夫炞C，吸收度在0.2－0.7，濃度點為5，相差系數(shù)達到0.9999，其截距近于零。靈敏度：以最低檢測濃度表示第十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日（3）對HPLC法驗證的考察精密度：RSD＜2%（n=3-5)對于制劑，回收率一般在98－102%準確度：線性范圍：用精制品或?qū)φ掌夫炞C，吸收度在0.2－0.7，濃度點為5－7，相差系數(shù)達到0.999，其截距近于零。專屬性： 輔料與雜質(zhì)或其它藥物組分，對主峰應(yīng)無干擾。靈敏度：以S/N=3時的檢測限或最小檢出量表示。第十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日（四）含量限度的確定

原

則：藥品的含量限度應(yīng)根據(jù)具體情況而定。標準太高，生產(chǎn)上難以達到，標準太低，藥品質(zhì)量無法保證。含量限度確定的基礎(chǔ)：根據(jù)不同的劑型；根據(jù)生產(chǎn)的實際水平；根據(jù)主藥的含量多少：第二十頁，共五十七頁，2022年，8月28日六、貯

藏貯藏條件：溫度、濕度、光照、空氣、有效期等等。研究方法：穩(wěn)定性試驗（一）藥品穩(wěn)定性試驗的分類及目的分類：影響因素試驗、加速試驗、長期試驗。影響因素試驗： 在申報臨床試驗前，對于原料藥或除去包裝的制劑，在平攤的情況下，暴露空氣中，經(jīng)強光照射及高溫、高濕環(huán)境下，研究藥品固有性質(zhì)，考查貯藏條件。加速試驗：

在申報臨床試驗前，對于原料藥或制劑在上市藥品包裝的情況下，經(jīng)高溫、高濕環(huán)境中貯藏，考查各指標的變化。在尚未取得室溫下的穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)的之前，為臨床或試生產(chǎn)提供質(zhì)量標準。若6個月均穩(wěn)定，即可申報臨床。第二十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日3．長期試驗：

在取得原料藥和制得制劑開始，至少將3個批號的樣品按上市藥品包裝或模擬包裝貯藏在一般藥品庫中，按一定時期取樣考查其各項指標的變化，以確定有效期。一般以3年期為限，但3年以后，仍然需1年測定1次，從而長期考查其穩(wěn)定性。（二）藥品穩(wěn)定性試驗的條件與要求影響因素試驗：A高溫試驗；B高濕度試驗；C強光照射試驗加速試驗；長期試驗第二十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第三節(jié)

西藥藥品質(zhì)量標準及其起草說明示例一、馬來酸替加色羅的質(zhì)量標準（草案）（一）原料藥本品為N-正戊基N’-（5-甲氧基吲哚）-亞甲基胺基]胍，按無水物計算，含C

H

N

O

不得少于98.5%。20

15

3

6第二十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日[性狀]本品為淡黃色結(jié)晶性粉末，無臭味。本品在二甲亞砜中易溶，在甲醇、丙酮、無水乙醇等有機溶劑中微溶，在水、稀鹽酸、氫氧化鈉試液和二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿中不溶。熔點：本品的熔點為189-191℃。第二十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日[鑒別]（1）本品甲醇溶解后，加水混勻，加入KMnO4溶液1滴，稍振搖，即可見溶液呈黃棕色。（2）取本品約2mg置試管中，加甲醇2ml溶解，后加水，混勻，加入硫酸銅銨試液2滴，振搖，即可加到樣品溶液由藍色邊為黃綠色，且溶液混濁，靜置后，可加大量土黃色絮狀沉淀。（3）本品紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照品的圖譜一致。第二十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日取比旋度項下的溶液檢查，應(yīng)澄清無

[檢查]溶液的澄清度與顏色色?！ぁぢ然铮簶藴蕦φ辗?；

干燥失重；熾灼殘渣；重金屬；砷鹽。第二十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日·

有關(guān)物質(zhì)：HPLC法；色譜系統(tǒng)適用性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-1%十二烷基硫酸鈉（含0.95%冰醋酸）緩沖液（56：44）為流動相；檢測波長為314nm。理論

塔板數(shù)按馬來酸替加羅峰計算應(yīng)不低于5000，主成分峰與雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)>1.5。供試品溶液色譜圖上各項雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液色譜圖的主峰面積。第二十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日

[含量測定]取本品約0.2g，精密稱定，加二甲亞砜7ml，振搖使溶解，加冰醋酸21ml，照電位滴定法（《中國藥典》2000版二部附錄ⅦA），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并將滴定的結(jié)果用空白試驗校正，即得。每1ml高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當于41.75mg的C16

23N5

?H

OC4H4O4。[類別]胃腸道用藥[貯藏]密封保存[制劑]馬來酸替加羅片第二十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日(二)、片劑馬來酸替加羅片本品含馬來酸替加羅片（C

H

N

O?C

H

O

）應(yīng)為16

23

5

4

4

4標示量的90.0%-110.0%。[性狀]本品為白色或類白色片。[鑒別]

（1）取本品適量加甲醇混勻后超聲提取，濾過，取續(xù)濾液加水混勻，加入硫酸銅銨溶液2滴，振搖，樣品溶液由藍色變?yōu)辄S綠色，可見大量土黃色絮狀沉淀。（2）照分光光度法，在314nm的波長處有最大吸收。（3）本品色譜圖中的tR應(yīng)與對照品的tR一致。第二十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日[檢查]含量均勻度；溶出度；其他。[含量測定]照溶液分光光度法[類別]同馬來酸替加羅[規(guī)格]6mg[貯藏]密封保存第三十頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、馬來酸替加色羅質(zhì)量標準（草案）起草說明（一）原料藥1．命名；2．性狀；3．溶解度；4．熔點；5．鑒別；第三十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日·

6．檢查（1）氯化物；（2）有關(guān)物質(zhì)；(見圖譜15-1、15-2）有機溶劑溶留量；干燥失重和熾灼殘渣；·

7．含量測定。第三十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）片劑1．含量限度；2．性狀；3．鑒別方法1與馬來酸加替色羅原料藥相同；4．鑒別方法2為紫外分光光度法；5．鑒別方法3采用專屬性高的高效液相色譜法進行鑒別；第三十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日·

6．含量均勻度檢查；·

7．溶出度；8．含量測定方法采用UV法；9．規(guī)格：6mg/片（以替加色羅堿計）。10．貯藏：貯存在干燥環(huán)境，包裝材料應(yīng)能避免潮濕。第三十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四節(jié)

中藥藥品質(zhì)量標準及其起草說明一、復(fù)方丹參片質(zhì)量標準草案（一）原料（藥材）1．丹參：[含量測定]按復(fù)方丹參片含量測定丹參項下操作，計算，即得。本品含原兒茶醛（C7H6O3）不得少于0.02%。

2．三七：[鑒別]按復(fù)方丹參片[鑒別]（3）項下的要求操作。應(yīng)符合規(guī)定。第三十五頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）藥品成品復(fù)方丹參片（Fufang

Danshen

Pian）丹參450g三七141g

冰片8g乙醇提取后水回流，合并濾液濃縮至清膏，做成制劑褐色片、糖衣片或薄膜片，除包衣后氣芳香，味[處方][制法]。[性狀]微苦。[鑒別][檢查]采用三種不同的TLC法。應(yīng)符合片劑項下有關(guān)規(guī)定[含量測定]薄層掃描法：波長Λs=400，λ=700nm。本品每片含丹參以原兒茶醛計，不得少于0.08mg。[功能與主治]活血化瘀，理氣止痛。用于胸中憋悶，心絞痛。[用法與用量]口服，一次3片，一日3次。[貯藏]密封。第三十六頁，共五十七頁，2022年，8月28日二、復(fù)方丹參片質(zhì)量標準起草說明（一）藥材原料（藥材）的質(zhì)量標準起草說明1．丹參2．三七3．冰片第三十七頁，共五十七頁，2022年，8月28日（二）藥品成品的質(zhì)量標準草案起草說明·

1．名稱、漢語拼音·

2．處方·

3．制法·

4．性狀·

5．鑒別（見圖15-4、15-5）·

6．檢查第三十八頁，共五十七頁，2022年，8月28日·

7．含量測定儀器與試沿對照品來源及純度供試品溶液的制備層析與掃描條件線性關(guān)系的考察空白試驗穩(wěn)定性試驗第三十九頁，共五十七頁，2022年，8月28日（8）精密度試驗（9）重復(fù)性試驗回收率試驗樣品測定與含量限度的制定含量測定方法的選擇8．功能與主治9．用法與用量10．貯藏第四十頁，共五十七頁，2022年，8月28日參考文獻

1．鄭筱萸主編．化學藥品和治療用生物制品研究指導(dǎo)原則．北京：中國醫(yī)藥科技出版社2．呂圭源．中藥新產(chǎn)品開發(fā)學．北京：人民衛(wèi)生出版社，1998．560-5653．國家藥典委員會編．中華人民共和國藥典（一部、二部）．北京：化學工業(yè)出版社，2000第四十一頁，共五十七頁，2022年，8月28日思考題：1、什么是藥品質(zhì)量標準？我國目前有哪些法定的藥品質(zhì)量標準？2、制訂藥品質(zhì)量標準的原則有哪些？

3、藥品質(zhì)量標準中測定物理常數(shù)是什么？測定的物理常數(shù)有哪些？它們的意義分別是什么？4、藥物鑒別的意義的什么？藥品質(zhì)量標準中常用的鑒別方法有哪些？5、如何確定藥品質(zhì)量標準中雜質(zhì)檢查的項目？6、常用的含量測定方法有哪些？它們各有哪些特點？

7、驗證藥物分析方法的指標有哪些？他們的意義分別是什么？如何對這些指標進行考察？第四十二頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十三頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十四頁，共五十七頁，2022年，8月28日第四十五頁，