三氯化鐵催化芳亞甲基稠環(huán)啶酮類化合物的合成

三氯化鐵催化芳亞甲基稠環(huán)啶酮類化合物的合成

二羥吡啶和衍生物是具有重要生物活性的化合物，廣泛應(yīng)用于抗病、腫瘤、抗炎、殺菌等領(lǐng)域。然而,所有這些研究工作中對(duì)于經(jīng)典的Biginelli反應(yīng)的研究相對(duì)較多,有關(guān)各種官能化二氫嘧啶酮化合物的合成方法則相對(duì)報(bào)道較少2005年,潘遠(yuǎn)江課題組在此,我們考察了經(jīng)濟(jì)易得的三氯化鐵(FeCl1反應(yīng)條件的確定我們以3mol%FeCl我們進(jìn)一步對(duì)反應(yīng)時(shí)間、溫度以及物料比進(jìn)行了優(yōu)化(表2).在反應(yīng)時(shí)間方面(表2,Entries1~3),反應(yīng)2h后反應(yīng)體系表面雖已固化,但體系中間依舊很粘稠,固化不完全,處理后只得到75%的收率;反應(yīng)3h后體系完全固化,反應(yīng)收率達(dá)到88%;進(jìn)一步延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間到4h,反應(yīng)體系的顏色加深,收率卻略為降低,原因在于固化的反應(yīng)體系中攪拌已無(wú)法進(jìn)行,而顏色的變深已被TLC證實(shí)是副反應(yīng)增多的表現(xiàn).對(duì)反應(yīng)溫度的考察(表2,Entries2,4,5)表明,降低反應(yīng)溫度同樣會(huì)導(dǎo)致體系固化不完全,而100℃的溫度條件則可以得到最高的反應(yīng)收率90%.分析產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)可以發(fā)現(xiàn),反應(yīng)中實(shí)際參加反應(yīng)的底物比例是苯甲醛∶尿素∶環(huán)戊酮=2∶1∶1.但是,當(dāng)我們以此為依據(jù),按苯甲醛∶尿素∶環(huán)戊酮=2∶1.2∶1的投料比進(jìn)行反應(yīng)時(shí),只得到了47%的收率(表2,Entry6).進(jìn)一步的研究表明,當(dāng)固定苯甲醛的用量同時(shí)分別單獨(dú)提高尿素(表2,Entries7,8)和環(huán)戊酮(表2,Entries9,10)的用量,反應(yīng)的結(jié)果都有令人樂(lè)觀的改善.但是,無(wú)論是單獨(dú)過(guò)量使用哪種原料所導(dǎo)致的收率的提高均沒(méi)有二者同時(shí)過(guò)量時(shí),即苯甲醛∶尿素∶環(huán)戊酮=1∶1.2∶1時(shí)所得到的收率高.這其中的原因尚不得而知.經(jīng)過(guò)以上的幾組實(shí)驗(yàn),我們確定了最優(yōu)的反應(yīng)條件是:催化劑FeCl在最優(yōu)反應(yīng)條件下,我們考察了一系列的芳醛與尿素(硫脲)、環(huán)戊酮的“一鍋法”反應(yīng),得到相應(yīng)的二氫嘧啶酮化合物4,結(jié)果列于表3中.結(jié)果表明,無(wú)論芳醛的取代基是處在醛基的鄰位、間位還是對(duì)位,也無(wú)論是拉電子基還是供電子基,反應(yīng)均能順利發(fā)生,以中等到高的收率制備得到芳亞甲基稠環(huán)嘧啶酮目標(biāo)產(chǎn)物.位阻效應(yīng)對(duì)反應(yīng)結(jié)果產(chǎn)生較大的影響.在取代基相同的情況下,鄰位取代芳醛反應(yīng)的收率明顯低于對(duì)位取代芳醛(表3,Entries3,4,8,10).硫脲雖然也能順利發(fā)生反應(yīng)制得相應(yīng)的嘧啶硫酮產(chǎn)物,但反應(yīng)活性低于脲,需要在不同程度上延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間方能獲得與脲相當(dāng)?shù)姆磻?yīng)收率.Biginelli三組分反應(yīng)的機(jī)理通常被認(rèn)為有兩種可能.經(jīng)典的Biginelli途徑被認(rèn)為是首先由芳醛與尿素反應(yīng),生成?；鶃啺?結(jié)論綜上所述,FeCl3實(shí)驗(yàn)部分3.1數(shù)字熔點(diǎn)測(cè)定熔點(diǎn)由ElectrothermalEngineeringLimited8100系列數(shù)字熔點(diǎn)儀測(cè)定,溫度計(jì)未校正;核磁共振譜(3.2化合物持續(xù)型4e4e5h-2-酮4e5e5h-2-酮4g5e5e,4e5e,4e5e,5h-2-酮4e5e5e,4e5e,4e5e5e5e5e5e,4e5e,4e5e,4e5e5e,5h-2-酮4e5e5e,4e5e,4e5e5e,4e5e,4e5e5e5e,5h-2-酮4e5e5e,4e5e,4e5e,4e5e,4e5e,4e5e5e5e5e,4e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e,4e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e,5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e5e在反應(yīng)瓶中按一定比例依次加入FeCl7-苯亞甲基-4-苯基-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4a):產(chǎn)率90%.m.p.236~238℃(文獻(xiàn)值7-(1-萘亞甲基)-4-(1-萘基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4b):產(chǎn)率87%.m.p.238~239℃(文獻(xiàn)值7-(4-甲基苯亞甲基)-4-(4-甲基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4c):產(chǎn)率88%.m.p.238~240℃(文獻(xiàn)值7-(2-甲基苯亞甲基)-4-(2-甲基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4d):產(chǎn)率60%.m.p.239~241℃(文獻(xiàn)值7-(4-甲氧基苯亞甲基)-4-(4-甲氧基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4e):產(chǎn)率70%.m.p.250~251℃(文獻(xiàn)值7-(3-甲氧基苯亞甲基)-4-(3-甲氧基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4f):產(chǎn)率82%.m.p.226~227℃(文獻(xiàn)值7-(4-氟苯亞甲基)-4-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4g):產(chǎn)率86%.m.p.241~243℃(文獻(xiàn)值7-(4-氯苯亞甲基)-4-(4-氯苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4h):產(chǎn)率84%.m.p.252~255℃(文獻(xiàn)值7-(3-氯苯亞甲基)-4-(3-氯苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4i):產(chǎn)率82%.m.p.252~253℃(文獻(xiàn)值7-(2-氯苯亞甲基)-4-(2-氯苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4j):產(chǎn)率74%.m.p.232~234℃(文獻(xiàn)值7-(4-溴苯亞甲基)-4-(4-溴苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4k):產(chǎn)率90%.m.p.221~222℃(文獻(xiàn)值7-(4-硝基苯亞甲基)-4-(4-硝基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4l):產(chǎn)率92%.m.p.280~282℃(文獻(xiàn)值7-(3-硝基苯亞甲基)-4-(3-硝基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4m):產(chǎn)率55%.m.p.235~237℃(文獻(xiàn)值7-(4-氰基苯亞甲基)-4-(4-氰基苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-酮(4n):產(chǎn)率81%.m.p.222~224℃(文獻(xiàn)值7-苯亞甲基-4-苯基-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-硫酮(4o):產(chǎn)率79%.m.p.223~225℃(文獻(xiàn)值7-(4-氟苯亞甲基)-4-(4-氟苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-硫酮(4p):產(chǎn)率91%.m.p.232~233℃;7-(4-氯苯亞甲基)-4-(4-氯苯基)-3,4,6,7-四氫-1H-環(huán)戊并[d]嘧啶-2(5H)-2-硫酮(4q):