分泌性中耳炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

分泌性中耳炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

分泌性耳炎（som）是一種以中耳積液和聽力損失為主要特征的非感染性中耳疾病。其并發(fā)癥有中耳粘連、鼓膜萎縮硬化、聽骨壞死、鼓室硬化、兒童語言發(fā)育不良等。有關(guān)分泌性中耳炎的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制至今未得到完全闡明,多數(shù)人認(rèn)為與變態(tài)反應(yīng)和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)異常有關(guān)。1變異理論長期以來,變態(tài)反應(yīng)在SOM形成機(jī)制中的作用是人們爭論的焦點(diǎn),相關(guān)性的研究主要集中在以下方面。1.1基因突變ecpPhilip等經(jīng)臨床統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn),3歲以上SOM患兒中40%～50%患有變應(yīng)性鼻炎,而3～6歲的正常兒童僅有10%～15%患有變應(yīng)性鼻炎。因此SOM患兒中同時(shí)患變應(yīng)性鼻炎的數(shù)量是正常兒童的3～4倍。Hurst等對經(jīng)放射過敏原吸附試驗(yàn)(RAST),血清IgE水平和皮膚試驗(yàn)證實(shí)為變態(tài)反應(yīng)陽性的SOM患者,與無變態(tài)反應(yīng)的SOM患者對比。結(jié)果提示,(ECP)與變態(tài)反應(yīng)有密切關(guān)系。認(rèn)為SOM是中耳的變態(tài)反應(yīng)性疾病,中耳ECP可作為變態(tài)反應(yīng)的標(biāo)記物。Weisglas等對207名初次接種后發(fā)生腮腺炎、麻疹和風(fēng)疹疫苗的健康學(xué)齡前兒童中,患中耳炎者作了淋巴細(xì)胞的免疫標(biāo)志物(PCB)分析,發(fā)現(xiàn)T-細(xì)胞和CD3、CD8(+)(有細(xì)胞毒素的),CD4(+),CD45RO(+)(有記憶的),T細(xì)胞受體(TcR)α、β(+)和CD3(+)增多。Faden等認(rèn)為過去對抗原抗體免疫復(fù)合物的研究表明,SOM與過敏反應(yīng)有關(guān),建議研發(fā)一種新的、可減少中耳炎發(fā)病的疫苗。1.2下口地質(zhì)及閥口感染Fireman認(rèn)為SOM與變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系如下:①中耳黏膜成為靶器官;②咽鼓管炎性腫脹繼發(fā)阻塞;③鼻和鼻咽部的炎性阻塞;④富含細(xì)菌的鼻咽部變態(tài)反應(yīng)分泌物通過返流、注入或吸入到中耳腔。后3個(gè)方面與咽鼓管功能異常有關(guān),變態(tài)反應(yīng)引起的咽鼓管阻塞并不直接與分泌性中耳炎的發(fā)生有關(guān),但它可使中耳纖毛運(yùn)動清除中耳滲出液的功能發(fā)生有關(guān),也可使中耳纖毛運(yùn)動清除滲出液的功能發(fā)生障礙,故可延長中耳滲出液的排出。上呼吸道病毒感染,包括呼吸道合胞病毒以及其他呼吸道病毒如鼻病毒、腺病毒,甚至皰疹病毒的感染,都能引起IgE介導(dǎo)反應(yīng),有變態(tài)反應(yīng)家族史的患者,更易發(fā)生這種反應(yīng)。某些潛伏在鼻咽部的病毒,一旦被激活,能誘發(fā)IgE介導(dǎo)超敏反應(yīng),而這種IgE介導(dǎo)反應(yīng)發(fā)生在鼻咽部,極易影響咽鼓管。病毒除引起超敏反應(yīng)外,尚可降低粒細(xì)泡及淋巴細(xì)胞的功能,并對纖毛運(yùn)動有明顯抑制作用。所有這些作用都將導(dǎo)致咽鼓管阻塞與黏液分泌增多以及隨之而來的通氣與引流功能障礙。如果同時(shí)中耳也遭受病毒或細(xì)菌感染,中耳黏膜產(chǎn)生的黏液就不可能通過阻塞的咽鼓管排出。Doyle等的研究不支持上述觀點(diǎn),認(rèn)為:①上述研究仍缺乏最終的肯定的證據(jù);②變態(tài)反應(yīng)只是分泌性中耳炎發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素;③文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)的發(fā)病率各有不同,從25%～89%;④這種變態(tài)反應(yīng)是一種局部變態(tài)反應(yīng)或是由其他炎性產(chǎn)物引起的反應(yīng)還不得而知;⑤IL-6并不能改變耳咽管或中耳功能,但能導(dǎo)致有變態(tài)反應(yīng)疾病患者的分泌物的增加。OME發(fā)病與食物過敏的關(guān)系。Jeuniti等研究發(fā)現(xiàn)嬰兒期對牛奶過敏的兒童,即使給予適當(dāng)?shù)闹委?患復(fù)發(fā)性中耳炎的機(jī)率比正常兒童高得多。2不同途徑感染il-3和tnf-的關(guān)系近年來,在人類中耳炎及動物中耳炎模型的滲液中已經(jīng)檢測到許多因子的存在。如白介素-1β(IL-1β)、白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子(TNF)、r干擾素(IFN-γ)、白介素-3(IL-3)、白介素-5(IL-5)。Ophir等首先在兒童SOM患者的中耳滲液中檢測到TNF-α細(xì)胞因子活性的存在。許多學(xué)者先后用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)技術(shù)在SOM患者的中耳滲液中檢測到TNF-α及其可溶性受體(TNFsoR)的存在。Yellon等首先運(yùn)用ELISA技術(shù)在慢性SOM患兒中耳滲出液(MEE)中檢測到IL-1β、IL-2、TNF-α、INF-r和IL-6,其發(fā)生率分別為51%、54%、63%、19%和36%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),IL-3和IL-5的表達(dá)水平與患兒年齡呈相反關(guān)系,而TNF-α的表達(dá)水平與患兒年齡及鼓膜切開的次數(shù)呈正相關(guān),提示IL-1β和IL-6與慢性SOM的早期階段相關(guān),而TNF-α與疾病的持續(xù)狀態(tài)相關(guān)。還發(fā)現(xiàn)在腭裂患兒的滲液中IL-2和IL-1β表達(dá)水平比無腭裂者高。提示在不同的臨床背景下,免疫病理的機(jī)制也不同。謝明等用ELISA法,測定SOM患者中耳滲出液中IL-6和TNF-α濃度。結(jié)果提示不同的細(xì)胞因子所起的作用不同,早期滲出液中以保護(hù)性體液介質(zhì)為主,如IL-6的高表達(dá),IL-6可抑制TNF-a的產(chǎn)生,因而早期時(shí)TNF-α表現(xiàn)為低表達(dá)。它們參與了機(jī)體的防御反應(yīng),有助于病原體及產(chǎn)物的清除。在病程的后期,隨著原致病因素的削弱或消失,IL-6的產(chǎn)生減少,濃度下降,并解除了對TNF-α抑制作用,TNF-α的產(chǎn)生增多。用人重組IL-2(rIL-2)注入到豚鼠的中耳腔,在12小時(shí)內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生了滲液及以多形核白細(xì)胞為主的白細(xì)胞聚集,推測IL-2可能與某些SOM患者的中耳纖維化、骨質(zhì)破壞、黏膜病變及因素導(dǎo)致的聽力損失有關(guān)。章詩富等研究發(fā)現(xiàn)SOM患者的滲液中可溶性的IL-2受體(sIL-2R)的水平明顯高于對照組,也明顯高于同組血清中的含量,且中耳黏液組sIL-2R水平高于漿液組,慢性組高于急性組,提示血清及中耳滲液中sIL-2R水平的測定有助于對SOM患者免疫狀態(tài)的評估,中耳高濃度的sIL-2R可能是SOM遷延不愈的原因之一。Takeuchi等在OME患者的中耳滲液中檢測到IL-8基因(IL-8mRNA)的存在。利用ELISA和RT-PCR方法檢測,研究殺菌-通透性增強(qiáng)蛋白(BPI)對SOM大鼠中耳黏膜細(xì)胞因子TNF-α、IL-6mRNA及蛋白質(zhì)表達(dá)的影響,提示IL-6在早期參與機(jī)體防御反應(yīng),推測SOM早期中耳積液的形成可能與IL-6的高表達(dá)直接相關(guān)。實(shí)驗(yàn)表明BPI是一個(gè)潛在的治療SOM的有效藥物,可以和預(yù)防慢性SOM的發(fā)生.陳穗俊經(jīng)研究認(rèn)為:中耳積液中IFN-γ的高濃度可作為分泌性中耳炎轉(zhuǎn)為慢性病程或遷延不愈的參考;尤其是IL-2同時(shí)表現(xiàn)為高濃度時(shí)更為確定。3n0、il-8、tnf-NO是一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸產(chǎn)生的氧化物,具有抗微生物效應(yīng)(細(xì)胞毒性作用),同時(shí)又是一種免疫調(diào)節(jié)劑,過量的NO又往往促發(fā)免疫病理過程,可介導(dǎo)某些細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生而造成組織損傷。NOS是NO合成的關(guān)鍵,NOS又受IFN、TNF、IL等多種細(xì)胞因子的影響,同時(shí)又影響多種細(xì)胞因子的分化。NO是產(chǎn)生中耳積液的重要介質(zhì)。Ryan等研究表明NO可調(diào)節(jié)中耳黏膜血管的通透性以及調(diào)節(jié)中耳漿液性滲出液和/或細(xì)胞外液滲出到中耳黏膜上皮的運(yùn)動。林國武等發(fā)現(xiàn)N0、IL-8、TNF-α可能是中耳積液形成的諸多介質(zhì)中的3種。IL-8在疾病早期參與機(jī)體的防御反應(yīng),促進(jìn)漿液性中耳積液產(chǎn)生。N0、TNF-α在晚期高表達(dá),N0和TNF-α與疾病的持續(xù)狀態(tài)相關(guān),并參與中耳積液中粘蛋白的分泌。發(fā)病早期,局部產(chǎn)生較高含量的IL-1、IL-6,IL-1可誘導(dǎo)吞噬細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-8以趨化白細(xì)胞參與機(jī)體防御反應(yīng),故IL-8高表達(dá)。同時(shí)IL-6抑制TNF-α產(chǎn)生,IL-8的高表達(dá)也能抑制一氧化氮合酶(NOS)活性,減少NO的合成。故NO、TNF-α表現(xiàn)為低表達(dá)。病變后期隨著致病因素的減弱,IL-1、IL-6等產(chǎn)生減少,IL-6對TNF-α的抑制解除,TNF-α可出現(xiàn)高表達(dá)。TNF-α作為NOS的激活劑,能增加N0的合成。TNF-a的主要生物學(xué)活性包括激活炎性白細(xì)胞,誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞蹭殖,抑制抗體形成,還能促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放過氧化氫經(jīng)自由基,引起組織損傷。故N0的表達(dá)在病變晚期出現(xiàn)升高。Forseni等通過實(shí)驗(yàn)性老鼠模型急性中耳炎用免疫組化研究實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明NOS是在整個(gè)急性中耳炎病程中都有表達(dá),NO可能在自身防御中耳感染中非常重要。NOS在感染老鼠的中耳黏膜中表達(dá)多數(shù)是在3天和6天左右,10天和3個(gè)月。在內(nèi)耳,NOS是在3天時(shí)的螺旋韌帶和柯蒂氏器(Corti)及其支持細(xì)胞、頂蓋膜中表達(dá),10天時(shí)在螺旋韌帶、螺旋器邊緣和興奮細(xì)胞中有表達(dá)。反映了NO產(chǎn)物作為一種激動抑制物晚期又可阻斷免疫和自身免疫反應(yīng),從而導(dǎo)致鼓膜硬化的一系列反應(yīng)鏈并徹底殺死病原體,最終會導(dǎo)致鼓膜硬化。4局部解剖因素與細(xì)胞免疫機(jī)制的關(guān)系4.1兒童腺樣中樹突狀細(xì)胞的分離和純化腺樣體在SOM發(fā)病中的作用一直是個(gè)有爭議的問題。近年來,一些學(xué)者研究了腺樣體的免疫微環(huán)境,力求揭示SOM患者腺樣體免疫功能的變化對SOM發(fā)病的作用。Nieuwkerk等首創(chuàng)了從腺樣體中純化樹突狀細(xì)胞的方法,發(fā)現(xiàn)SOM患兒的OKT6+和RFD+樹突狀細(xì)胞的含量較高,且在對照組中沒有發(fā)現(xiàn)0KT6+樹突狀細(xì)胞。認(rèn)為兒童腺樣體內(nèi)樹突狀細(xì)胞的存在和0ME的發(fā)病相關(guān)。而Forsgren等持不同觀點(diǎn),他對患腺樣體肥大同時(shí)伴SOM的17例患兒和18例僅患腺樣體肥大兒童的腺樣體免疫微環(huán)境作了原位分折,表明兩組免疫微環(huán)境的模式相似,指出0ME的形成與腺樣體免疫微環(huán)境的特異改變不相關(guān)。4.2jecker幼鼠中耳黏膜與歐氏管的免疫功能等可在咽部發(fā)現(xiàn)杯狀細(xì)胞密度增加,在實(shí)驗(yàn)性急性分泌性中耳炎病程