有機(jī)合成化學(xué)3-基團(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

第三章基團(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

基團(tuán)的保護(hù)與基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換是指在一化合物分子中為使其特定基團(tuán)或位置發(fā)生預(yù)期反應(yīng)，其它基團(tuán)或位置進(jìn)行暫時性保護(hù)或暫時性極性改變的過程，待反應(yīng)完成生成新化合物所采取的一種策略。反應(yīng)的選擇性（selectivity）是指一個反應(yīng)可能在底物的不同部位和方向進(jìn)行，從而形成幾種產(chǎn)物時的選擇程度。反應(yīng)選擇性化學(xué)選擇性（chemoselectivity）區(qū)域選擇性（regioselectivity）立體選擇性（stereoselectivity）化學(xué)選擇性（chemoselectivity）：不是用保護(hù)或活化策略，反應(yīng)試劑對于不同官能團(tuán)或處于不同環(huán)境的相同官能團(tuán)進(jìn)行選擇性反應(yīng)。區(qū)域選擇性（regioselectivity）：討論同一官能團(tuán)不同部位的反應(yīng)。指當(dāng)反應(yīng)的取向有可能產(chǎn)生幾個異構(gòu)體時，只生成或主要生成一個產(chǎn)物的反應(yīng)。立體選擇性（stereoselectivity）：是指同一反應(yīng)物在特定反應(yīng)中，可能產(chǎn)生幾種立體異構(gòu)體，其中一個立體異構(gòu)體占優(yōu)勢。立體專一性反應(yīng)：是指立體化學(xué)上有差別的反應(yīng)物，給出立體化學(xué)上相關(guān)的有差別的產(chǎn)物，即一種異構(gòu)體只能給出相應(yīng)的立體產(chǎn)物。3.1基團(tuán)的保護(hù)X引入保護(hù)基的試劑穩(wěn)定、來源經(jīng)濟(jì)且毒性較小引入的保護(hù)基不帶有或不引入手性中心保護(hù)基在設(shè)定的整個反應(yīng)條件下是穩(wěn)定的保護(hù)基的引入或脫除，條件溫和，收率近定量脫出保護(hù)后，保護(hù)基部分與產(chǎn)物容易分離有時還可以將保護(hù)基轉(zhuǎn)換為其他官能團(tuán)。保護(hù)基的基本條件呼之即來，揮之即去。切莫請神容易，送神難。需要保護(hù)的基團(tuán)有-OH,C=O,-COOH,-NH2,C=C,活性C-H等。1.醇羥基的保護(hù)3.1.1羥基(—OH)的保護(hù)1)醚類衍生物(ROR’)

醇羥基的保護(hù)可將其轉(zhuǎn)化為醚、混合縮醛酮或酯類；前者對氧化劑或還原劑都有相當(dāng)?shù)姆€(wěn)定性。a.甲醚（ROCH3）保護(hù):

NaH/MeIor(Me)2SO4、Ag2O/MeI、CH2N2/硅膠/HBF4

優(yōu)點：保護(hù)基易引入，對酸、堿、氧化劑或還原劑均很穩(wěn)定。

缺點：難于脫去保護(hù)基脫保護(hù):

濃HI

、BF3orBBr3/CH2Cl2、Me3SiI/CHCl3b.芐醚（ROBn）

保護(hù):BnBr/NaH/cat.Bu4NI、BnBr/Ag2O/DMF脫保護(hù)：10%Pd-C氫解、鈉/液氨（不影響雙鍵）——優(yōu)先保護(hù)伯醇特點：

對于多數(shù)弱酸、堿、氧化劑（PCC、PDC、Dess-Martinperiodinate,Jones

）及還原劑（LiAlH4

）都非常穩(wěn)定多羥基存在時可選擇性保護(hù)廣泛用于糖及核苷酸中醇羥基的保護(hù)c.三苯甲基醚（ROCPh3）

保護(hù):

三苯基氯甲烷(TrCl)/吡啶(Py)/4-二甲胺基吡啶（DMAP）脫保護(hù)：

HCOOH-H2O、HCOOH-tBuOH、0.1MHCl/MeCN等，也可用Na/NH3(l)還原方法特點：對堿及其他親核試劑穩(wěn)定。

多羥基化合物中選擇性的保護(hù)伯醇羥基d.三甲基硅醚（ROSiMe3）

優(yōu)點：對催化氫化、氧化、還原反應(yīng)穩(wěn)定

缺點：對酸堿敏感，只能在中性條件下使用，且價格昂貴，多用于實驗室合成保護(hù):

三甲基氯化硅(TMSCl)和堿(吡啶、三乙胺、iPr2NEt、咪唑或DBU

)。脫保護(hù)：HF/CH3CN、TBFA/THF（因Si-F的鍵結(jié)力甚強(qiáng)，大于Si-O的鍵能）等e.四氫吡喃醚(ROTHP)保護(hù):

二氫吡喃/H+酸性催化劑CSA、POCl3

、PTSA、TMSI、PPTS等

脫保護(hù)：

HOAc-THF-H2O(4:2:1)/45oC、PTSA或PPTS/MeOH、酸性離子交換樹脂/MeOH等酸性條件

優(yōu)點：對堿、格氏試劑、氫化鋁鋰、烴化劑和酰化劑均穩(wěn)定。

缺點：

增加一個不對稱碳，使得NMR譜的解析較復(fù)雜?？s醛酮——二醇的保護(hù)保護(hù)：用丙酮(1,2-二醇)、環(huán)己酮、苯甲醛(1,3-二醇)或其烯醇醚（2-甲氧基丙烯）等在酸（HCl、p-CH3C6H4SO3H、無水ZnCl2）催化下進(jìn)行。

2)縮醛和縮酮類衍生物特點：在中性、堿性介質(zhì)中較穩(wěn)定。對鉻酸酐/吡啶等氧化劑、氫化鋁鋰等還原劑及催化氫化均穩(wěn)定。廣泛用于甾類、甘油酯、糖類中1,2-及1,3-二羥基的保護(hù)。脫保護(hù)：稀酸（質(zhì)子酸和Lewis酸）水解，rt;或加熱；芐叉基可用氫解的方法除去3)酯類衍生物（ROCOR’）保護(hù)：醇與酰鹵、酸酐在堿（三乙胺、吡啶）作用下生成羧酸酯，常用催化量DMAP(4-dimethylaminopyridine)

加速反應(yīng)特點：在中性、酸性介質(zhì)中較穩(wěn)定。在硝化、氧化和形成酰氯時可用來保護(hù)羥基。R’=tBuCO(Piv)、PhCO、MeCO、ClCH2CO在多羥基底物上，tBuCOCl可以選擇性地保護(hù)伯羥基。脫保護(hù)：可通過堿性水解除去(K2CO3,Et3N,i-Pr2NEtetal)

保護(hù)基的水解活性為：tBuCO<PhCO<MeCO<ClCH2CO

叔丁酯(Piv)需要較強(qiáng)的堿性體系，如KOH/MeOH。也可用金屬氫化物如LiAlH4、DIBAL或KBHEt3等還原。2.酚羥基的保護(hù)應(yīng)用3.1.2羰基(C=O)的保護(hù)1．形成縮醛（酮）及其對等物反應(yīng)活性：醛>鏈狀羰基>環(huán)戊酮>

,

-不飽和酮>苯基酮特點：縮醛酮一般不與堿、氧化劑、還原劑、親核試劑作用a.形成二甲醇縮酮——R2C(OCH3)2保護(hù)：醇在酸（鹽酸氣、對甲苯磺酸）等催化下與酮類進(jìn)行脫水。脫保護(hù)：酸性條件下水解1)形成O,O-縮醛酮b.形成環(huán)狀縮醛酮——R2C(OCH2)2-3保護(hù)：1,2-乙二醇和1,3-丙二醇在酸催化下(pTsOH,CSA,PPTs）脫保護(hù)：酸性(質(zhì)子酸和Lewis酸)條件下水解應(yīng)用c.形成環(huán)狀縮硫醛酮——R2C(SCH2)2-3保護(hù)：與縮醛酮類似，可用Lewis酸或質(zhì)子酸催化縮合?！D(zhuǎn)換特點：比O,O-縮醛穩(wěn)定，在酸性和堿性條件下都較穩(wěn)定，且易形成。缺點:

大多數(shù)硫醇和二硫醇具有難聞的氣味;

水解反應(yīng)常用到重金屬鹽,有毒性和污染環(huán)境;

含硫化合物對Pd、Pt催化劑具有毒化作用,不利于催化還原脫保護(hù)：重金屬鹽如Hg(II),Ag(I)，Lewis酸及氧化法

RaneyNi可將羰基還原成亞甲基。d.形成環(huán)狀氧代硫縮醛酮——O,S-acetals

O,S-縮醛的穩(wěn)定性介于O,O-縮醛和S,S-縮醛之間，在酸性水溶液中，它比O,O-縮醛穩(wěn)定的多；但比S,S-縮醛活潑的多，水解速度約為S,S-縮醛的104倍。

化合物分子中含有O,S-縮醛和S,S-縮醛時，在HgCl2-CaCO3作用下，O,S-縮醛被選擇性的水解3.1.3羧基(—COOH)的保護(hù)羧基的保護(hù)可將其轉(zhuǎn)化為酯類衍生物，常見的有轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞?，乙酯，叔丁酯，苯甲酯等?/p>

由酸和醇直接制備(可逆).

酰氯或酸酐與醇的反應(yīng).

羧酸鹽與鹵代烷烴之間的反應(yīng).

羧酸與烯烴的反應(yīng),特別是叔丁酯的制備.

羧酸與重氮烷烴的反應(yīng).常用的酯化方法：1)甲酯（RCOOCH3）保護(hù)：傳統(tǒng)酯化法、用TMSCl或SOCl2活化/MeOH等脫保護(hù)：LiOH、NaOH/MeOH、THF；Lewis酸AlBr3/硫醚等2)叔丁酯（RCOOt-Bu）保護(hù)：異丁烯/H+脫保護(hù)：CF3CO2H(TFA)/CH2Cl2、HOAc/iPrOH3)芐酯（RCOOBn）脫保護(hù)：Pd-C/H2芐酯和叔丁酯保護(hù)廣泛用于多肽的合成中：甘氨酰丙氨酸的合成3.1.4氨基(—NH2)的保護(hù)1.N-?；桶被Ｗo(hù)基1)單酰胺（RCO）保護(hù)：酰鹵或酸酐/堿。脫保護(hù)：可在酸性和堿性條件下水解?；姆€(wěn)定性順序：苯甲?；?gt;乙酰基>甲?；鶓?yīng)用2)鄰苯二甲?；≒hth）保護(hù)：鄰苯二甲酸酐/堿脫保護(hù)：可在酸性條件下水解或堿性肼解

特點：對酸、堿性還原、催化氫化很穩(wěn)定易被親核試劑脫去保護(hù)基3)叔丁氧羰基(Boc)

保護(hù)：

Boc2O/Base/DMAP、BocCl/Base脫保護(hù)：TFA/CH2Cl2、HF/H2O

特點：對氫解、金屬鈉/液氨、堿、肼解穩(wěn)定4)芐氧羰基(Cbz、Z)

保護(hù)：

CbzCl/Base脫保護(hù)：催化氫解

；Lewis酸

等Phth、Boc、Cbz三種取代基廣泛用于多肽的合成。Boc在多肽合成中的應(yīng)用2.N-磺?；苌颽.吲哚、吡咯類氮原子

保護(hù)：磺酰氯/強(qiáng)堿（n-BuLi、NaH）脫保護(hù)：堿水解

b.脂肪族伯、仲胺特點：保護(hù)容易,去保護(hù)難4.質(zhì)子化此方法僅用于防止氨基的氧化。3.N-烷基類保護(hù)基保護(hù)：芐鹵/強(qiáng)堿（n-BuLi、NaH、K2CO3）、還原胺化脫保護(hù)：催化氫解

3.1.5碳?xì)滏I(C-H)的保護(hù)1.乙炔衍生物活潑氫(C≡CH)的保護(hù)保護(hù)：三甲基氯硅烷（TMSCl）脫保護(hù)：硝酸銀/質(zhì)子性溶劑、TBAF

特點：該保護(hù)基對金屬有機(jī)試劑、氧化劑穩(wěn)定2.芳烴中C-H鍵的保護(hù)常用保護(hù)基：—NO2、—SO3H

—C(CH3)3等硝基、磺酸基為強(qiáng)吸電子基，只有當(dāng)環(huán)上有強(qiáng)供電子基時可用3.1.6碳碳雙鍵(C=C)的保護(hù)保護(hù)：形成環(huán)氧化物脫保護(hù)：Zn/NaI在醋酸溶液中3.2基團(tuán)的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

在反應(yīng)過程中有機(jī)化合物中某個原子或原子團(tuán)的反應(yīng)特性（親電性或親核性）發(fā)生了暫時轉(zhuǎn)換。3.2.1烴類的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換1）形成金屬有機(jī)化合物1.鹵代烴的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換2）形成葉立德試劑膦葉立德

膦葉立德是一類強(qiáng)親核試劑，具有特殊的化學(xué)活性，能發(fā)生多種有機(jī)反應(yīng)，是有機(jī)合成的重要中間體，廣泛用于碳-碳鍵的構(gòu)筑。Witting反應(yīng)2.烯烴的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換

烯烴容易發(fā)生親電加成反應(yīng)，當(dāng)烯烴分子中碳碳雙鍵上含有強(qiáng)吸電子的原子或原子團(tuán)如-X、-CF3、-CN、-CHO時，能發(fā)生親核加成反應(yīng)。3.端炔烴和羰基的相互轉(zhuǎn)換3.2.2羰基化合物的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換1.羰基碳原子的反應(yīng)性轉(zhuǎn)換形成縮醛衍生物安息香縮合施泰德(Stetter)反應(yīng)

——芳香醛在水