染色體病(林蓉)2016

染色體病

chromosomedisordersRongLinHainanMedicalCollegeOutline第一節(jié)人類正常染色體(回顧并掌握)第二節(jié)染色體多態(tài)性（了解）第三節(jié)染色體畸變（掌握）第四節(jié)染色體病（掌握）第一節(jié)人類正常染色體人類的每個(gè)體細(xì)胞含有46條染色體：2套，23條/套每條染色體平均帶有上千個(gè)基因，因此如果染色體發(fā)生可以觀察到的異常，哪怕是微小的畸變，就會(huì)造成大量基因的增加或丟失，從而引起疾病。中期染色體是人們進(jìn)行細(xì)胞遺傳學(xué)研究的主要對(duì)象，原因：細(xì)胞分裂中期染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)最典型一、人類中期染色體的形態(tài)結(jié)構(gòu)著絲粒(centromere)次縊痕(secondaryconstriction)短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體(satellite)端粒(telomere)隨體柄端粒此處相對(duì)解旋，淺染并內(nèi)縊，因此也稱為主縊痕(primaryconstriction)。此處有一紡錘絲附著位點(diǎn)。由高度重復(fù)的DNA序列組成，它可以保護(hù)染色體末端不被降解，以防染色體間非正常連接，其長(zhǎng)度的縮短還與細(xì)胞衰老有關(guān)。隨體柄實(shí)際上也屬于次縊痕區(qū)，此處是核糖體RNA（rRNA）基因存在的部位。其表達(dá)產(chǎn)物與構(gòu)成核仁及維持核仁結(jié)構(gòu)和形態(tài)相關(guān)，因此又稱為核仁組織者區(qū)（nucleolarorganizerregion,NOR）。

染色體的類型：1/2~5/8中央著絲粒染色體metacentricchromosome5/8~7/8亞中央著絲粒染色體submetacentricchromosome近端著絲粒染色體acrocentricchromosome中部亞中部近端部端部7/8~末端端著絲粒染色體telocentricchromosome二、人類正常核型核型（karyotype）是指一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。核型分析（karyotypeanalysis）

將待測(cè)細(xì)胞的全部染色體經(jīng)配對(duì)、排列，進(jìn)行識(shí)別和判斷的分析過程。二、人類正常核型非顯帶染色體及其命名顯帶染色體及其命名高分辨顯帶染色體及其命名非顯帶染色體及其命名非顯帶染色體用特定的細(xì)胞遺傳學(xué)方法所制備的染色體標(biāo)本經(jīng)吉姆薩（Giemsa）等堿性染料染色處理后所得到的均勻著色的染色體。國(guó)際命名系統(tǒng)——丹佛（Denver）體制1960年在丹佛市（Denver）、1963年在英國(guó)倫敦、1966年在美國(guó)芝加哥相繼召開了第一屆至第三屆人類細(xì)胞遺傳學(xué)國(guó)際會(huì)議，制定和修改了一系列描述人類各染色體的編號(hào)、識(shí)別、分組等一套統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的國(guó)際命名系統(tǒng)。非顯帶染色體的命名人類非顯帶染色體分組（Denver體制）

組染色體號(hào)主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長(zhǎng)臂平行伸展、無隨體Denver體制規(guī)定，正常核型的描述方式為先寫染色體總數(shù)（包括性染色體），再寫性染色體組成，兩者之間用逗號(hào)（，）隔開。正常女性核型46，XX

正常男性核型46，XY

非顯帶染色體的命名正常男性核型：46，XY正常女性核型：46，XX顯帶染色體及其命名非顯帶人類染色體標(biāo)本制備技術(shù)20世紀(jì)五六十年代各染色體著色較為均勻，但很多組的組內(nèi)染色體很難區(qū)分人類染色體的顯帶技術(shù)1968年瑞典細(xì)胞化學(xué)家Caspersson等應(yīng)用熒光染料氮芥喹吖因（QM）處理染色體后，在熒光顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)各染色體長(zhǎng)軸上出現(xiàn)明暗交替、寬窄不同的橫紋—Q帶（Q—band）。人類的24種染色體所顯示的帶紋都各有特點(diǎn)（帶型），每條染色體都可以被準(zhǔn)確識(shí)別和鑒定。顯帶技術(shù)顯示整條染色體的顯帶技術(shù)Q顯帶G顯帶R顯帶只顯示染色體某一特定區(qū)域的顯帶技術(shù)C顯帶N顯帶T顯帶顯示整條染色體的顯帶技術(shù)Q顯帶（QM染色）缺陷：熒光持續(xù)時(shí)間短，標(biāo)本不能長(zhǎng)期保存G顯帶：用胰酶、NaOH、檸檬酸鹽或尿素等處理后，再用Giemsa染色，得到與Q顯帶相類似的帶紋。操作簡(jiǎn)單，標(biāo)本可長(zhǎng)期保存R顯帶：熱磷酸緩沖液處理后，再Giemsa染色。其恰好與G帶相反，稱反帶（reverseband）用于識(shí)別G帶的淺染區(qū)的異常Q顯帶G顯帶R顯帶人類1號(hào)染色體G、R顯帶對(duì)比圖GR只顯示染色體某一特定區(qū)域的顯帶技術(shù)C顯帶染色體經(jīng)NaOH或Ba(OH)2

預(yù)處理后，再放入檸檬酸鈉和氯化鈉溶液中處理，再Giemsa染色著絲粒被特異性染色，著絲粒帶(centromere-band)也可使第1、9、16號(hào)的副縊痕、近端著絲粒染色體的隨體柄和Y染色體長(zhǎng)臂末端的異染色質(zhì)區(qū)染色N顯帶用硝酸鹽預(yù)處理后，再Giemsa染色將有活性的核仁組織者區(qū)NOR染成黑色，無活性的NOR不被著色T顯帶加熱預(yù)處理后，再Giemsa染色專一顯示染色體端粒，端帶(terminalband)C顯帶

顯帶的原理是構(gòu)成染色體的DNA分子在不同部位堿基成分及螺旋纏繞程度不同所致pq32112346432152131212123541213241p31染色體顯帶核型的命名1p31：1號(hào)染色體，短臂，3區(qū)1帶帶的描述①染色體號(hào)②臂的符號(hào)“p”表示短臂“q”表示長(zhǎng)臂③區(qū)的序號(hào)④帶的序號(hào)人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制ISCN1971界標(biāo)(landmark)：具有顯著形態(tài)學(xué)特征的并穩(wěn)定存在的結(jié)構(gòu)區(qū)域區(qū)(region)：位于兩界標(biāo)之間的區(qū)域帶(band)：每一條染色體都應(yīng)看作是由一系列序貫的帶組成，即沒有非帶區(qū)正常男性Q顯帶和G顯帶核型模式圖染色體結(jié)構(gòu)畸變的描述人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制（ISCN）高分辨顯帶染色體及其命名20世紀(jì)60年代后期，普通的顯帶技術(shù)細(xì)胞分裂中期染色體帶紋數(shù)較少：320條帶/套單倍體染色體20世紀(jì)70年代后期，高分辨顯帶（highresolutionbanding）技術(shù)早中期、晚前期、早前期或G2期的染色體550～850、850～1250、3000～10000條帶/套單倍體染色體G1→S→G2→前期→早中期→中期→后期→末期早前期晚前期由普通G顯帶的320條帶紋經(jīng)過逐漸細(xì)分出亞帶和次亞帶高分辨顯帶染色體10號(hào)染色體320、550、850條帶階段的模式圖及550、850條帶階段的染色體照片亞帶當(dāng)1p31被分為三個(gè)亞帶時(shí)在原帶號(hào)數(shù)后面加一個(gè)小圓點(diǎn)，再加亞帶的號(hào)數(shù)1p31.1；1p31.2；1p31.3次亞帶當(dāng)1p31.3再分為三個(gè)次亞帶時(shí)在原亞帶后面再加次亞帶的號(hào)數(shù)1p31.31；1p31.32；1p31.33

高分辨顯帶染色體的命名人類細(xì)胞遺傳學(xué)研究的新進(jìn)展X染色體Y染色體13號(hào)染色體18號(hào)染色體21號(hào)染色體FISHChromosomePainting第二節(jié)染色體多態(tài)性

(chromosomepolymorphism)指在正常健康人群中存在的一些恒定的染色體微小變異包括染色體形態(tài)結(jié)構(gòu)、帶紋的寬窄和著色強(qiáng)度等。染色體多態(tài)性的特征通常集中在某些染色體的一定部位，這些部位都是高度重復(fù)DNA的異染色質(zhì)區(qū)，通常僅涉及一對(duì)同源染色體中的一個(gè)；一般不具有明顯的臨床表型或病理學(xué)意義，但近年來發(fā)現(xiàn)染色體多態(tài)性具有引起生殖異常等遺傳效應(yīng)；在個(gè)體中是恒定的，按孟德爾遺傳方式遺傳，常有種族差異。一、染色體長(zhǎng)度多態(tài)Y染色體長(zhǎng)度多態(tài)Y≥18為大Y，記作Yq+，異染色質(zhì)中DNA高度重復(fù)使異染色質(zhì)DNA量增加Y≤22即為小Y，記作Yq-，異染色質(zhì)減少。作用：可能是造成生殖障礙的原因。二、隨體多態(tài)隨體多態(tài)是否與疾病易感性有關(guān)，尚無定論。但是隨體柄實(shí)際上是核糖體RNA基因存在的部位。其表達(dá)產(chǎn)物與構(gòu)成核仁及維持核仁結(jié)構(gòu)和形態(tài)相關(guān)。三、副縊痕多態(tài)主要在1、9和16染色體異染色質(zhì)區(qū)：高度重復(fù)的DNA序列由于副縊痕區(qū)的染色體異常濃縮而形成一個(gè)相對(duì)解旋區(qū)。四、Q、G和C帶的多態(tài)性Q、G和C帶的標(biāo)本上可以看到不同的個(gè)體間染色體的某些區(qū)域在大小和形態(tài)上存在恒定的變異。C帶有廣泛的多態(tài)性著絲粒區(qū)D組G組短臂和隨體區(qū)副縊痕區(qū)Y的長(zhǎng)臂第三節(jié)染色體畸變?nèi)旧w畸變（chromosomeaberration）生殖細(xì)胞或體細(xì)胞內(nèi)染色體發(fā)生異常的改變。自發(fā)畸變（spontaneousaberration）誘發(fā)畸變（inducedaberration）物理因素：射線化學(xué)因素：藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑、染發(fā)劑生物因素：生物類毒素、病毒等遺傳年齡母親年齡母親年齡：20歲～29歲

出生Down綜合征概率0.1%母親年齡：30歲～34歲

出生Down綜合征概率0.2%母親年齡：35歲～39歲

出生Down綜合征概率1%母親年齡：40歲～45歲

出生Down綜合征概率3%母親年齡＞45歲

出生Down綜合征概率10%

Down綜合征與母親年齡※危害概率是正常育齡女性的100倍！

染色體畸變類型

染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)畸變：染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）69條四倍體（tetraploid）92條單倍體（haploid）23條超二倍體（hyperdiploid）三體型：如21三體型亞二倍體（hypodiploid）單體型：如45，X整倍性異常非整倍性異常染色體數(shù)目異常三倍體核型（69,XXY）（一）整倍體異常及產(chǎn)生的機(jī)制嵌合體描述不同細(xì)胞系的核型按染色體的數(shù)目排序?qū)懗鲇谩?”分隔不同的核型。例如：2n/3n;45,X/46,XY；46,XX/46,XY嵌合體（mosaic）：一個(gè)個(gè)體存在兩種或兩種以上核型細(xì)胞系。（同源）嵌合體：不同核型的細(xì)胞系來自同一個(gè)合子。異源嵌合體：不同核型的細(xì)胞系來自兩個(gè)或兩個(gè)以上的合子。類型嵌合體的產(chǎn)生同源嵌合體產(chǎn)生于卵裂早期的各種染色體數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變異源嵌合體兩個(gè)卵子分別受精一個(gè)卵母細(xì)胞和極體分別受精。。。。三倍體發(fā)育障礙的原因：形成三極紡錘體(tripolarspindle)造成染色體分布紊亂，使染色體在子細(xì)胞中不等分配形成的繼發(fā)數(shù)目異常有關(guān)。三倍體產(chǎn)生的機(jī)制雙雄受精(diandry)23,X23,Y23,X69,XXY23,X23,Y23,Y69,XYY23,X23,X23,X69,XXX雙雌受精(digyny)69,XXX69,XXY23,X23,X第二極體(23,X)注:23,Y23,X四倍體(tetraploid)92,XXXX和92,XXYY占自然流產(chǎn)胚胎5%。成活的：2n/4n四倍體產(chǎn)生機(jī)制核內(nèi)復(fù)制(endoreduplication)細(xì)胞分裂時(shí)，染色體復(fù)制了兩次核內(nèi)有絲分裂(endomitosis)細(xì)胞分裂時(shí)，染色體正常復(fù)制了一次，但復(fù)制完畢后染色體不分離，結(jié)果細(xì)胞核中含有四倍的染色體。非整倍體的改變類型亞二倍體（hypodiploid）體細(xì)胞中染色體數(shù)目少了一條或數(shù)條染色體。單體型（monosomy）某對(duì)染色體少了一條（2n-1），即細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目為45。成活率低出生個(gè)體少，臨床上只見45，X。X染色體失活（lyon化）單體型-45,X超二倍體（hyperdiploid）體細(xì)胞中染色體數(shù)目多了一條或數(shù)條三體型（trisomy）某對(duì)染色體多了一條（2n+1），即細(xì)胞內(nèi)染色體數(shù)目為47臨床上常見的病例,如47,XX(XY),+21；47,XXY;47,XXX性染色體三體型比常染色體三體型成活率高多體型(polysomy)臨床上只見性染色體多體型的個(gè)體，如48,XXXX。性染色體越多，臨床癥狀越嚴(yán)重。

非整倍體的改變類型三體型：47,XY,+21復(fù)合非整倍體細(xì)胞內(nèi)兩種或兩種以上染色體數(shù)目發(fā)生異常。例如：46,X,+21

非整倍體的改變類型非整倍體改變對(duì)機(jī)體的危害性:單體型＞三體型＞嵌合體常染色體畸變＞性染色體畸變單體型、多體型只有性染色體才看見活嬰染色體不分離（non-disjunction）減數(shù)分裂時(shí)發(fā)生染色體不等分離減數(shù)分裂I染色體不分離減數(shù)分裂Ⅱ染色體不分離受精卵早期卵裂的有絲分裂不等分離第一次卵裂的有絲分裂不等分離第一次卵裂以后的早期卵裂有絲分裂不等分離染色體丟失（chromosomeloss）

非整倍體改變的形成機(jī)制減數(shù)分裂I同源染色體不分離患者得到的三條染色體分別來自三個(gè)不同的祖先，遺傳上完全不同減數(shù)分裂Ⅱ姐妹染色單體不分離患者得到的三條染色體分別來自兩個(gè)祖先，其中兩條染色體在遺傳上完全相同。初級(jí)不分離(primarynon-disjunction)減數(shù)分裂的不分離發(fā)生在表現(xiàn)正常的二倍體父或母的生殖細(xì)胞形成時(shí)，這是新發(fā)生的染色體數(shù)目異常。次級(jí)不分離(secondarynon-disjunction)三體型父或母形成配子的減數(shù)分裂中發(fā)生2:1的不等分離，產(chǎn)生50%n條染色體的配子和50%n+1條染色體的配子。例如母親為47,XX,+21的患者，可生出21三體的患兒。464745有絲分裂不分離第一次卵裂發(fā)生的染色體不分離（造成有50%2n＋1、50%2n－1，2種非整倍體核型細(xì)胞系的嵌合體）46464647454646染色體不分離非第一次卵裂發(fā)生的染色體不分離（造成有2n＋1、2n－1和2n，3種核型組成的嵌合體。一個(gè)個(gè)體內(nèi)一般只有46/47類型的細(xì)胞占多數(shù)。）46

染色體丟失與嵌合體形成圖解454546464646丟失染色體丟失(chromosomeloss)46,XX（XY）/45,X發(fā)生的原因某一染色體的著絲粒未能與紡錘絲相連，因而在后期不能拉向細(xì)胞的任何一級(jí)；后期延遲（anaphaselag）:某條染色體在向一級(jí)移動(dòng)時(shí)，由于某種原因?qū)е乱苿?dòng)延緩，導(dǎo)致該染色體不能隨其他染色體一起被包圍在新的細(xì)胞核內(nèi)，而滯留在細(xì)胞質(zhì)中，最終被降解。

染色體畸變類型

染色體數(shù)目異常染色體結(jié)構(gòu)畸變臨床染色體結(jié)構(gòu)畸變（

chromosome

structuralaberration）斷裂（breakage）重排（rearrangement）重接（reunion）衍生染色體(derivativechromosome)斷裂和變位重接是染色體結(jié)構(gòu)畸變的重要基礎(chǔ)“不平衡的”(unbalanced)：染色體結(jié)構(gòu)畸變?nèi)缭斐杉?xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的缺失或重復(fù)“平衡的”(balanced)：如未造成細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的缺失或重復(fù)（一）染色體結(jié)構(gòu)畸變產(chǎn)生的基礎(chǔ)（二）染色體結(jié)構(gòu)畸變的表示方法人類細(xì)胞遺傳學(xué)命名的國(guó)際體制（ISCN）centromererearrangementderivativedeletioninversioninsertiontranslocation頭三個(gè)字母或第一個(gè)字母dicentricringisochromosometerminalreciprocalrobertsonianacentricfragilesite簡(jiǎn)式：

在核型描述中對(duì)結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來表示簡(jiǎn)式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號(hào)斷裂點(diǎn)q21祥式：

在核型中對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。詳式：46，XX，del（1）（pter→q21:）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號(hào)改變了的染色體帶紋組成q21（三）常見的染色體結(jié)構(gòu)畸變及表示缺失(deletion,del)倒位(inversion,inv)易位(translocation,t)插入(insertion,ins)環(huán)狀染色體(ringchromosome)雙著絲粒染色體(dicentricchromosome)等臂染色體(isochromosome)重復(fù)(duplication)（１）缺失(deletion,del)12345675123467中間缺失1234567末端缺失unbalanced中間缺失簡(jiǎn)式46,XX,del(3)(q21q31)詳式46,XX,del(3)(pter→q21::q31→qter)末端缺失簡(jiǎn)式46,XX,del(1)(q21)詳式46,XX,del(1)(pter→q21:)口本1234567臂內(nèi)倒位（paracentricinversion）（2）倒位(inversion,inv)123456756565656565665balanced臂內(nèi)倒位

簡(jiǎn)式46,XX,inv

(1)

(p22p34)詳式46,XX,inv(1)(pter→p34::p22→p34::p22→qter）臂間倒位（pericentricinversion）1234567123456734124356734343434balanced臂間倒位簡(jiǎn)式46,XX,inv(4)(p15q21)詳式46,XX,inv(4)(pter→p15::q21→p15::q21→qter)RAB1234567(3)易位(translocation,t)相互易位（reciprocaltranslocation,rcp）

RAB12345677B

兩條非同源染色體同時(shí)斷裂后，互相交換斷片重接，產(chǎn)生兩條衍生染色體。balanced相互易位簡(jiǎn)式46,XY,t(2;5)(q21;q31)詳式46,XY,t(2;5)(2pter→2q21::5q31→5qter;

5pter→5q31::

2q21→2qter)注意：兩條常染色體相互易位首先描述號(hào)數(shù)比較小的染色體如果發(fā)生相互易位的是性染色體和常染色體，則先描述性染色體RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation，rob）

兩條近端著絲粒染色體在著絲粒部位或近著絲粒處斷裂后，二者的長(zhǎng)臂在著絲粒重接形成一條衍生染色體。RAB123RRRABABABABABBAunbalancedbalanced羅伯遜易位簡(jiǎn)式

45,XX,der(14;21)

(q10;q10)詳式45,XX,der(14;21)

(14qter→14q10::21q10→21qter)

羅伯遜易位是較常見的染色體畸變，在活嬰中的發(fā)生率約為1/1100，主要發(fā)生在D組染色體，特別是13和14號(hào)之間。羅伯遜易位保留了兩條染色體的整個(gè)長(zhǎng)臂，缺少兩條短臂，由于短臂小，含基因不多，所以這種易位攜帶者一般無先天畸形，智力發(fā)育基本正常。13號(hào)和14號(hào)之間的羅伯遜易位nonreciprocaltranslocationIngenetics,nonreciprocaltranslocationinvolvesthetransferofgenesfromonechromosometoanother,nonhomologouschromosome.

（4）插入(insertion,ins)RAB1234567RAB1234567B567balanced插入簡(jiǎn)式46,XY,

invins(3)(p25.3q25q13.2)詳式46,XY,

invins(3)(pter→p25.3::q13.2→q25::p25.3→q13.2::q25→qter)根據(jù)區(qū)帶編號(hào)方向是否一致，可分為：正位插入(directinsertion)倒位插入(invertedinsertion)1331（5）環(huán)狀染色體(ringchromosome,r)環(huán)狀染色體

unbalanced環(huán)狀染色體簡(jiǎn)式46,XY,r(2)(p21q31)詳式46,XY,r(2)(p21→q31)（6）雙著絲粒染色體(dicentricchromosome,dic)unbalanced雙著絲粒染色體簡(jiǎn)式45,XX,dic(6;11)(q22;p15)詳式45,XX,dic(6;11)(6pter→6q22::11p15→11qter)ppqq（7）等臂染色體(isochromosome,i)ppqq著絲點(diǎn)橫裂ppqq等臂染色體Xq的等臂染色體簡(jiǎn)式46,X,i(X)(q10)or46,X,i(Xq)詳式46,X,i(X)(qter→cen→qter)or46,X,i(X)(qter→q10::q10→qter)12345671234567（8）重復(fù)(duplication,dup)

1234567123456712345675123467（四）染色體結(jié)構(gòu)畸變的傳遞1、有絲分裂的傳遞根據(jù)姐妹染色單體是否都有同樣的結(jié)構(gòu)改變?nèi)旧w型畸變：DNA復(fù)制之前的畸變?nèi)旧珕误w型畸變：DNA復(fù)制后而有絲分裂前的畸變根據(jù)畸變的染色體是否能穩(wěn)定地通過細(xì)胞有絲分裂傳給子細(xì)胞穩(wěn)定型染色體結(jié)構(gòu)畸變倒位、缺失、重復(fù)、相互易位和等臂染色體非穩(wěn)定型染色體結(jié)構(gòu)畸變雙著絲粒染色體無著絲粒斷片環(huán)染色體環(huán)染色體有絲分裂的傳遞減數(shù)分裂的傳遞易位相互易位羅伯遜易位倒位臂間倒位臂內(nèi)倒位插入四射體照片相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體四射體ABCD易位ABCDADCB減數(shù)分裂的傳遞——相互易位相互易位形成的18種類型配子ABCD對(duì)位：ABCDADCB鄰位1：ABCBADCD鄰位2：ABADCBCD*ABAB*CDCD*CBCB*ADAD3:l：ABCBCDADCBCDADAB

CDADABCBADABCBCD*在著絲粒與互換點(diǎn)之間發(fā)生交換四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。Normal8Normal18Der8Der18delayedmilestonedevelopmentJPediatrNeurosci.2010;5:64–67.3-year-oldgirlwith46,XX,t(8;18)(q22.1;q22)t(8;18)(q22.1;q22)1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)(inversionloop)正常染色體重復(fù)８，缺１重復(fù)１，缺８倒位染色體四種配子臂間倒位(pericentricinversion)倒位環(huán)1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)(inversionloop)臂內(nèi)倒位(paracentricinversion)正常染色體雙著絲粒染色體：重復(fù)８，缺１無著絲粒片段：重復(fù)１，缺８倒位染色體四種配子Figure1Theprobandaged3monthsJMedGenet.2000;37:e11-e11Figure2Chromosomes15fromtheinfant(left)andhismother(right)JMedGenet.2000;37:e11-e1146,XY,rec(15)(pter→q26.3::q11.2→pter)inv(15)(q11.2q26.3)46,XX,inv(15)(q11.2q26.3)15pter→q11.2Fig.3.Diagrammaticrepresentationofathenormal3,btheabnormal3ofthefather,invins(3)(p25.3q25q13.2),andctheabnormal3ofthechild,rec(3),dupq13.2→q25,invins(3)(p25.3q25q13.2)插入Fig.2.Chromosomepairs3fromathreecellsofthefatherandbthreecellsofthechildFig.la,b.Thepatientshowingrelativemacrocephaly,bilateralcleftlipandpalate,buphthalmosanddivergentstrabismusoftherighteye,low-setearsandasmallmandibleGrowthandpsychomotordevelopmentareseverelydelayed.Fig.4.Diagramshowingthemechanismoforiginoftherecombinantchromosomeinthechild:athenormalandtheinvins(3)ofthefather;b,ealternativepachytenediagramsdependingonwhetherpairingtakesplacealongthewholelengthofthechromosome(b)orwhetherpairingfailsintheinsertedsegment(c)dmeioticproductsfollowsegment(p25.3→q13.2).四、染色體畸變的后果攜帶者(carrier)這些攜帶者的生殖細(xì)胞在減數(shù)分裂時(shí)可產(chǎn)生不平衡的配子。自然流產(chǎn)先天缺陷第四節(jié)染色體病

(chromosomedisease)染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病，也稱染色體綜合征(chromosomesyndrome)。已確定的染色體病達(dá)100多種染色體異常核型達(dá)一萬多種常染色體病：是由于第1～22號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：

智力低下，發(fā)育遲緩多發(fā)畸形常伴有特殊膚紋“三聯(lián)征”一、常染色體病三體綜合征1、常染色體數(shù)目異常綜合征（一）21三體綜合征（先天愚型，Downsyndrome）1866年英國(guó)醫(yī)生1959年法國(guó)遺傳學(xué)家發(fā)病率是發(fā)病率最高的染色體病，在新生兒中的發(fā)病率約為1/800～1/600，占小兒染色體病的70%～80%，男女之比為3:2，發(fā)病率隨母親生育年齡的增高而升高。JohnLangdonDownJeromeLejeune臨床表現(xiàn)最嚴(yán)重最突出的癥狀：智力低下（IQ=20～49），生活自理比較困難生長(zhǎng)發(fā)育遲緩特殊面容伸舌頭樣癡呆鼻根低平內(nèi)眥贅皮生育能力男性：常有隱睪，未見有能生育者女性：偶有能生育者，并可能通過21號(hào)染色體的次級(jí)不分離而將此病傳給后代Sandalgaps21-三體的分類：游離型：47,XX(XY),+2195%的21-三體為游離型，而其中90%的病例來自于母親，其中80%來自于第一次減數(shù)分裂時(shí)21號(hào)染色體不分離。極少一部分為遺傳的，即母親為21-三體。

嵌合型：46,XX(XY)/47,XX(XY),+21

占2%-4%病情較輕。在胚胎發(fā)育的卵裂早期發(fā)生了21號(hào)染色體不分離，形成嵌合體。發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。易位型

易位型可以是D/G易位(常見：14/21易位)，也可以是G/G易位(常見：21/21易位)。

D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得；55%為新發(fā)生的。

G/G易位型21-三體96%是新發(fā)生的,4%由平衡易位攜帶者遺傳而得。45,XX,der(14;21)(q10;ql0)46,XY,der(14;21)(q10;q10),+21成活的胚胎有1/3可能性為易位型21-三體減數(shù)分裂（６種配子）2114211421211414142114211/6正常211421141/6易位

攜帶者211421141/6易位型

21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎2114212114211421141421三價(jià)體（trivalent）減數(shù)分裂（2種配子）?易位型

21-三體21?死胎21212121212121212121-三體的產(chǎn)前檢查１、胎兒染色體檢查２、孕婦血清標(biāo)記物檢查

由于大多數(shù)孕婦小于35歲，又不可能對(duì)所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失為一種實(shí)用的方法。血清標(biāo)記物為:

AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%-83%。假陽性率為5%。３、引物原位擴(kuò)增(PRINS)臨本1（二）18三體綜合征（Edwards綜合征）1960年英國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家發(fā)病率1/5000-1/4000，女性多于男性（4:1）。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。存活率大部分流產(chǎn)，活嬰平均壽命2個(gè)月，個(gè)別存活數(shù)年甚至15年以上JohnH.Edwards臨床表現(xiàn)基本特點(diǎn)：生命力嚴(yán)重低下，多發(fā)畸形，生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和智力發(fā)展遲緩95%有先天性心臟病，是嬰兒死亡的主要原因手呈特殊握拳狀搖椅足手呈特殊握拳狀：握拳時(shí)第三第四指貼掌心，第二第五指壓在第三第四指上搖椅足：足掌中部突出18三體綜合征核型：47,XX(XY),+1880%為純合型，10%為嵌合型，其他為各種易位病因：母親卵母細(xì)胞減數(shù)分裂間發(fā)生的18號(hào)染色體不分離所致。（三）13-三體綜合征（Patausyndrome）1960年德國(guó)人—美國(guó)遺傳學(xué)家發(fā)病率1/21000-1/5000存活率99%流產(chǎn)，活嬰45%在一個(gè)月內(nèi)死亡；90%患兒在六個(gè)月內(nèi)死；活到3歲者不足5%KlausPatau1657ThomasBartholin臨床表現(xiàn)多發(fā)畸形，較21-三體和18-三體更嚴(yán)重。小頭、兔唇、腭裂、小眼、多指（趾）、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、出生體重輕、低耳位、搖椅足、智力嚴(yán)重低下等。病因：13三體型的出生率與母親年齡正相關(guān)。而易位型多為年輕母親所生，她們常有流產(chǎn)史。核型：47,XX(XY),+1380%的病例為純合型，其次為易位型，少數(shù)為嵌合型。（四）5p-綜合征（貓叫綜合征）1963年法國(guó)遺傳學(xué)家發(fā)病率1/50000，是常染色體結(jié)構(gòu)畸變中發(fā)病率較高的一種。女孩發(fā)病多于男孩。存活率多數(shù)能活到兒童期，少數(shù)活到成年。JeromeLejeune2、常染色體結(jié)構(gòu)異常綜合征臨床周四臨床表現(xiàn)在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，喉部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下,50%先天性心臟病核型：46,XX(XY),5p-是部分單體綜合征的一種缺失多包含5p15區(qū)域。80%為純合體，少數(shù)為嵌合體?？诒局苋齃ocationoftheCTNND2geneonchromosome5病因：多數(shù)是父母生殖細(xì)胞新發(fā)生的染色體結(jié)構(gòu)畸變所致;10%-15%為平衡易位攜帶者產(chǎn)生不平衡配子所引起。性染色體?。河捎赬和Y染色體先天性數(shù)目異常或結(jié)構(gòu)畸變所引起的疾病。性染色體病占所有染色體病的1/3?？偘l(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的主要特征：

性征發(fā)育不全或兩性畸形二、性染色體?。ㄒ唬┫忍煨圆G丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）1942年美國(guó)醫(yī)生1956年X染色質(zhì)陽性1959年確定核型：47，XXY發(fā)病率約占男性的1/800～1/700在精神病患者中和收容所中達(dá)1/100，不育男性中1/10Mothers>35yrs.slightlygreaterrisk

HarryFitchKlinefelterIndividualswithKlinefeltersyndromeappearphysicallynormaluntilpuberty.ChildwithKlinefeltersyndromeOtherthanathinbuildanddisproportionatelylongarmsandlegs,thephenotypeisnormal.臨床表現(xiàn)陰莖和睪丸小、身材高、第二性征差、胡須少、無喉結(jié)、部分伴有尿道下裂和隱睪。1/4患者有乳房發(fā)育。純合體中97%不育，因曲精小管玻璃樣變性，無精子。少數(shù)有先天性心臟病，大部分患者智力正?；蜉p度低下。嵌合型中正常細(xì)胞比例大時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。核型47,XXY占(80%），嵌合體占15%還可見48,XXXY48,XXYY

和49,XXXXYDifferentformsofnon-disjunctionleadingtothe47,XXYkaryotypeofKlinefelter'ssyndrome.(Lanfranco,etal.)53%Paternal–MeiosisI34%Maternal–MeiosisI9%Maternal–MeiosisII(Jacobs,etal.)（二）XYY綜合征（supermalesyndrome，

超雄綜合征）發(fā)病率約占男性的1/1000身高2米以上的男性個(gè)體中，發(fā)病率約10%發(fā)病率與父母的年齡無關(guān)臨床表現(xiàn)表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。誤解：具有暴力傾向和侵略性行為。在監(jiān)獄或精神病院中發(fā)現(xiàn)本病患者較多。核型47,XYY還可見48,XXYY

49,XYYYY和48,XYYY病因約84%：父親的精子形成時(shí)減數(shù)分裂的第二次分裂時(shí)發(fā)生了Y染色體兩個(gè)姐妹染色單體的不分離。XYY父親生的男患者極少。16%：合子后有絲分裂不分離這種情況會(huì)產(chǎn)生46,XY/47,XYY嵌合體48,XXYYsyndrome發(fā)病率占男性1/50000-1/1800048,XXYY即不是克氏綜合征（47,XXY）的一種變型，也不是XYY綜合征的一種變型，它是一種獨(dú)立的綜合征48,XXYY的性別為男性，他們雖然出現(xiàn)克氏綜合征的跡象，但是不會(huì)發(fā)展成為克氏綜合征特征身材高大，女子性乳房，發(fā)育可能延遲，不育，軀干肥胖，皮膚潰爛和顱面畸形等?？耸暇C合征男性睪酮低或正常，XXYY男性睪酮低或無。神經(jīng)發(fā)育方面：孤獨(dú)癥或注意力缺失過動(dòng)癥；心理/行為問題（焦慮、沮喪、情緒失調(diào)）（三）先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）發(fā)病率在女性中約占1/5000-1/2500，在原發(fā)閉經(jīng)患者中約占1/3。核型X單體型：核型為45，X（約占60%）結(jié)構(gòu)異常：46,XXq-、46,XXp-、46,X,i(Xq)、46,X,i(Xp)、46,X,r（X）各種嵌合體，如：45，X/46，XX病因患者的父親減數(shù)分裂X染色體不分離占75-80%；母親X染色體的不分離占20-25%。核型：45，X性發(fā)育幼稚，身材矮小(120cm-140cm)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正常或輕度障礙。臨床特征蹼頸后發(fā)際低核型：46,XXq-

46,X,i(X)(p10)沒有身材矮小，性腺為纖維條索狀，原發(fā)性閉經(jīng)。研究表明，身材矮小和其他體征是由Xp決定.卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq有關(guān)。臨床特征（四）

X三體綜合征（tripleXsyndrome）又稱超雌（superfemalesyndrome）或XXX綜合征（XXXsyndrome）發(fā)病率在女性中約占1/1000臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。X染色體越多智力越低，畸形也越重。多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體。90%為母方減數(shù)分裂X染色體不分離。2個(gè)X染色質(zhì)（五）脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）發(fā)病率男性發(fā)病率為1/1250，女性發(fā)病率1/2000臨床表現(xiàn)：男性：中度至重度智力低下，大睪丸、長(zhǎng)臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。30%的雜合的女性（女性攜帶者）表現(xiàn)為輕度智力障礙大睪丸長(zhǎng)臉、大頭、大耳、下頜大而前突、嘴大唇厚（五）脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）位于Xq27.3處的致病基因fragileXmentalretardationprotein-1（FMR-1，脆性X智力低下基因-1）全長(zhǎng)37kb,17個(gè)外顯子，主要在腦中表達(dá)。核型

男：46,Y,fra(X)(q27.3)女：46,X,fra(X)(q27.3)正常的CGG平均約30次前突變男性攜帶者為正常男性傳遞者前突變女性攜帶者在減數(shù)分裂過程中CGG重復(fù)序列會(huì)過度增加（>200）和相鄰區(qū)域CpG島的異常甲基化，形成全突變，全突變可抑制FMR-1的正常轉(zhuǎn)錄，從而出現(xiàn)臨床癥狀。這種DNA分子中堿基重復(fù)序列拷貝數(shù)發(fā)生擴(kuò)增而導(dǎo)致的突變稱為動(dòng)態(tài)突變。FMR-15’端非翻譯區(qū)前突變(premutation)前突變女性攜帶者全突變（fullmutation）（六）兩性畸形（hermaphroditism）是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形患者體內(nèi)兼有男女兩種性腺者，即患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸。假兩性畸形患者體內(nèi)只有一種性腺，但外生殖器、副性征介于兩性之間。SHOX1.真兩性畸形約40%患者性腺一側(cè)為卵巢，另一側(cè)為睪丸；約40%患者一側(cè)為卵巢或睪丸，另一側(cè)為卵巢組織和睪丸組織混合而成的卵巢睪；20%的患者兩側(cè)均為卵巢睪。患者的內(nèi)外生殖器及副性征不同程度地介于兩性之間，外觀為男性或女性。核型有多種類型，不同核型的患者其臨床表現(xiàn)有一定差異。（1）46，XX型真兩性畸形約占真兩性畸形的50%以上。患者的一側(cè)有卵巢，輸卵管和子宮發(fā)育良好；另一側(cè)有睪丸或卵巢睪，輸精管發(fā)育不良；外生殖器為陰莖，但有尿道下裂，無陰囊或陰囊中空，陰毛呈女性分布。外觀多呈女性；有的呈男性，但青春期出現(xiàn)女性副性征如乳房發(fā)育。病因：常染色體或X染色體上有SRY基因（2）46，XY型真兩性畸形患者的性腺通