第四章解熱鎮(zhèn)痛藥及非甾體抗炎藥

教學內(nèi)容：

一、解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥二、非甾體抗炎藥三、抗痛風(tònɡfēnɡ)藥學習(xuéxí)目標：

一、掌握阿司匹林、對乙酰氨基酚、第二頁，共一百二十四頁。安乃近和貝諾酯的化學結(jié)構(gòu)和理化(lǐhuà)性質(zhì)。

二、熟悉(shúxī)羥布宗、吲哚美鋅、布洛芬和雙氯酚酸鈉的化學結(jié)構(gòu)及理化性質(zhì)。了解吡羅昔康、別嘌醇和丙黃舒的結(jié)構(gòu)特點(tèdiǎn)及主要理化性質(zhì)。教學重點：分析阿司匹林、對乙酰第三頁，共一百二十四頁。氨基酚、安乃近和貝諾酯的化學(huàxué)結(jié)構(gòu)特點，并根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點分析與之相關(guān)的理化性質(zhì)。

解熱鎮(zhèn)痛藥:是指能使發(fā)熱(fārè)病人的體溫恢復正常,同時又具有中等強度鎮(zhèn)痛作用的藥物,其中大多數(shù)藥物還兼有抗炎、抗風濕或抗痛風的作用。

非甾體抗炎藥大多具有(jùyǒu)解熱、鎮(zhèn)痛的作用，但在臨床上主要作為抗炎和抗風濕藥物使用。第四頁，共一百二十四頁。第一節(jié)

解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛藥第五頁，共一百二十四頁。作用(zuòyòng)使發(fā)熱的體溫(tǐwēn)恢復正常消除疼痛（如：頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛和痛經(jīng)等），鈍痛作用機制(jīzhì)--花生四烯酸環(huán)氧酶抑制劑作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，抑制前列腺素的生物合成→解熱抑制外周組織前列腺素的生物合成→鎮(zhèn)痛第六頁，共一百二十四頁。致痛物質(zhì)(wùzhì)H+，OH-，K+組織胺5-羥色胺緩激肽前列腺素神經(jīng)末梢，導致疼痛致炎物質(zhì)解熱(jiěrè)、鎮(zhèn)痛、消炎第七頁，共一百二十四頁。區(qū)別(qūbié)作用機制耐受性成癮性用途鎮(zhèn)痛藥阿片受體嚴重銳痛局麻藥抑制神經(jīng)傳導無手術(shù)前解熱鎮(zhèn)痛藥抑制前列腺素的生物合成無鈍痛第八頁，共一百二十四頁。一、分類(fēnlèi)與發(fā)展水楊酸類：阿司匹林(āsīpǐlín)苯胺類：撲熱息痛吡唑酮類：安乃近（一）、分類(fēnlèi)（二）、發(fā)展第九頁，共一百二十四頁。1、水楊酸類

植物來源的水楊酸是人類最早使用的藥物之一，早在15世紀就有記載(jìzǎi)咀嚼柳樹皮可以減輕疼痛。1838年，人們從植物中提取分離到水楊酸苷，并經(jīng)過水解、氧化后得到水楊酸。第十頁，共一百二十四頁。1860年Kolbe首次(shǒucì)用苯酚鈉和二氧化碳成功地合成得到水楊酸，從而開辟了一條大量且廉價合成水楊酸的途徑。1875年巴斯（Buss）首次將水楊酸鈉作為解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕藥物用于臨床。水楊酸的酸性比較強（pKa3.0），即使將其制成鈉鹽后，對胃腸道的刺激仍比較大，因此(yīncǐ)，對水楊酸的結(jié)構(gòu)改造一直是人們關(guān)注的重點。第十一頁，共一百二十四頁。

1886年，水楊酸苯酯被合成并用于臨床。1859年首次合成得到乙酰水楊酸，但40年后（1898年）由德國化學家霍夫曼合成了比水楊酸鈉毒性小的乙酰水楊酸，又名阿司匹林（Asprin），至今已有100多年(duōnián)的歷史。阿司匹林是一個優(yōu)良(yōuliáng)解熱鎮(zhèn)痛、第十二頁，共一百二十四頁。及抗風濕病藥物，而且還發(fā)現(xiàn)有抗血栓形成(xíngchéng)的新用途，為臨床常用藥物。

對水楊酸進行一系列的結(jié)構(gòu)修飾，可制成各種鹽、酰胺、酯等。目前應(yīng)用(yìngyòng)于臨床的主要有：COO-OCOCH3[]·H3N-CH（CH2）4NH3|COO-+賴氨匹林第十三頁，共一百二十四頁。阿司匹林(āsīpǐlín)鋁（4-4）、乙氧酰氨（4-5）、貝諾酯（撲炎痛，4-6）等。

結(jié)構(gòu)改造后的藥物，增強了解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎和抗風濕的作用，減小了對胃的刺激性。例如(lìrú)：5-對氟苯基乙酰水楊酸對乙酰水楊酸5位上的H原子被F基團取代后，可以明顯增強鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)、抗炎的作用，對胃腸道刺激性也進一步減弱。（見圖（4-7）第十四頁，共一百二十四頁。

2、乙酰苯胺(běnàn)類乙酰苯胺曾以“退熱冰”的商品名作為解熱鎮(zhèn)痛藥在1886年引入臨床。具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)，退熱好，但連續(xù)或大劑量使用后易中毒，會導致高鐵血紅蛋白癥，毒性較大，臨床上已停止使用。第十五頁，共一百二十四頁。在研究苯胺和乙酰苯胺在體內(nèi)代謝得對氨基酚，具有解熱鎮(zhèn)痛作用(zuòyòng)，但毒性仍較大，無臨床使用價值。通過對氨基酚藥物結(jié)構(gòu)(jiégòu)中氨基的乙?；揎椇蟮玫搅藢σ阴０被樱〒錈嵯⑼矗?-9）。結(jié)構(gòu)(jiégòu)如下：第十六頁，共一百二十四頁。解熱鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)作用較強，毒副作用較小。將對氨基酚的羥基(qiǎngjī)醚化，合成制得對乙酰氨基酚的衍生物對乙酰氨基苯乙醚（非那西丁，4-10）。結(jié)構(gòu)為：自1887年起，曾廣泛用于臨床(línchuánɡ)。在上一個世紀中期，發(fā)現(xiàn)長期服用，對腎臟及膀胱有致癌作用，對血紅蛋白與視第十七頁，共一百二十四頁。網(wǎng)膜有毒性(dúxìnɡ)，各國先后廢除使用。我國在1983年廢棄了該品的單方，于2003年6月又停止了含有Phenacetin的復方制劑的使用。利用(lìyòng)前藥原理，將阿司匹林化學結(jié)構(gòu)上的羧基與對乙酰氨基酚上的酚羥基形成酯，稱為貝諾酯。在體內(nèi)酯鍵水解，還原為阿司匹林和對乙酰氨基酚發(fā)揮各自的療效果，同時還具有協(xié)同作用。減輕了對胃黏第十八頁，共一百二十四頁。膜的刺激性，對治療風濕性關(guān)節(jié)炎及解熱(jiěrè)鎮(zhèn)痛有效。3、吡唑酮類

吡唑酮類藥物臨床上一般用于高熱病人，具有良好的抗炎、抗風濕的作用。1884年合成安替比林-研究(yánjiū)奎寧類似物的過程中偶然發(fā)現(xiàn)的具有解熱鎮(zhèn)痛作用的藥物安替比林。NNOH3CC3H第十九頁，共一百二十四頁。

在安替比林分子(fēnzǐ)中引入二甲氨基合成得到氨基比林–受嗎啡結(jié)構(gòu)中有甲氨基的啟發(fā)。解熱鎮(zhèn)痛作用比安替比林優(yōu)–但作用稍慢。結(jié)構(gòu)如下：CH3H3CH3CCH3第二十頁，共一百二十四頁。

曾廣泛(guǎngfàn)用于臨床–鎮(zhèn)痛、解熱和抗風濕效果與安替比林和水楊酸鈉相似，Antipyrine和Aminophenazone都可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等–各國相繼淘汰。

在Aminophenazone的分子中引入水溶性基團亞甲基磺酸鈉，得到安乃近–主要用于解熱(jiěrè)毒性較低，但仍可引起粒細胞缺乏癥水溶性大，可以制成注射劑。H3CCH3CH3第二十一頁，共一百二十四頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)-保泰松1946年合成(héchéng)具有3，5-吡唑烷二酮結(jié)構(gòu)的保泰松作用類似Aminophenazone解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，而抗炎作用較強臨床上用于類風濕性關(guān)節(jié)、痛風第二十二頁，共一百二十四頁。毒副作用較大–胃腸道副作用及過敏反應(yīng)–對肝臟及血象(xuèxiàng)有不良的影響第二十三頁，共一百二十四頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)—羥布宗1961年發(fā)現(xiàn)Phenylbutazone體內(nèi)的代謝物羥布宗–具有消炎抗風濕作用(zuòyòng)–毒性低，副作用小第二十四頁，共一百二十四頁。吡唑酮類藥物研究發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)的過程小結(jié)：安替比林(āntìbǐlín)→安乃近羥布宗↓↓→氨基(ānjī)比林第二十五頁，共一百二十四頁。二、穩(wěn)定性

阿司匹林化學結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，穩(wěn)定性較差，容易水解(shuǐjiě)。在干燥空氣中穩(wěn)定性較好，遇濕氣即緩慢水解(shuǐjiě)生成水楊酸和醋酸。本品的水解產(chǎn)物(chǎnwù)水楊酸，由于分子中含有酚羥基，在空氣中容易被氧化而逐漸變?yōu)榈S、紅棕甚至深棕色的一系列醌型化合物。在水溶液中更容易被氧化變色，堿、日光照射、升高溫度、微量的重金屬第二十六頁，共一百二十四頁。離子(lízǐ)均可加快氧化反應(yīng)的進行。對乙酰氨基酚在空氣(kōngqì)中比較穩(wěn)定，在水溶液中的穩(wěn)定性與溶液在pH值密切相關(guān)。

安乃近的水溶液久置后，易水解、氧化、其溶液顏色將逐漸變?yōu)辄S色?？諝?kōngqì)中的氧、光線、溫度、pH值、微量重金屬離子等可以加快氧化分解反應(yīng)的進行。

本品應(yīng)在陰涼、干燥、無空氣的容器中貯存。在制備注射液時，需用新鮮注射用水配制并添加適量的抗氧劑、然后通入第二十七頁，共一百二十四頁。惰性氣體(duòxìngqìtǐ)保護。三、典型(diǎnxíng)藥物

（一）、阿司匹林(āsīpǐlín)（Aspirin）

2-(乙酰氧基)苯甲酸、乙酰水楊酸第二十八頁，共一百二十四頁。

白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末(fěnmò)，無臭或微帶醋酸臭，味微苦；易溶于乙醇，溶于乙醚或綠反氯仿，微溶于水或無水乙醚；能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液。1、水楊酸的合成(héchéng)

+CH3COOH

無水操作(cāozuò)反應(yīng)終點控制：Fe3+第二十九頁，共一百二十四頁。2、性質(zhì)(xìngzhì)

水解(shuǐjiě)性↑↑阿司匹林在干燥空氣中穩(wěn)定，遇濕氣時分子中的酯鍵易被水解(shuǐjiě)，生成水楊酸和醋酸。

本品的NaOH或Na2CO3溶液，加熱、放冷后，用酸酸化，析出水楊酸的白色沉淀，并產(chǎn)生醋酸的臭氣。反應(yīng)為：第三十頁，共一百二十四頁。+H2O→COO

HOH+CH3COOH利用酯鍵易水解的性質(zhì)(xìngzhì)，可供本品的鑒別和制劑的含量測定。反應(yīng)如下：+Na2CO3

→COO

NaOH+CH3COONa△第三十一頁，共一百二十四頁。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子結(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，遇FeCl3試液不發(fā)生反應(yīng)。其水溶液加熱或久置以后，由于部分水解(shuǐjiě)產(chǎn)生水楊酸，若遇FeCl3試液，生成紫堇色的配位化合物。+Fe3+

→紫堇(zǐjǐn)色第三十二頁，共一百二十四頁。COO

NaOH+H2SO4→2COO

HOH2↓+Na2SO4CH3COONa+H2SO4→CH3COOH+NaHSO4

分子結(jié)構(gòu)中無游離酚羥基，遇FeCl3試液不發(fā)生反應(yīng)。其水溶液加熱或久置以后，由于部分水解產(chǎn)生(chǎnshēng)水楊酸，若遇FeCl3試液，生成紫堇色的配位化合物。3、主要(zhǔyào)雜質(zhì)及檢查

游離(yóulí)水楊酸、酚類、酯類。第三十三頁，共一百二十四頁。例如(lìrú)：

紫堇(zǐjǐn)色+Fe3+→水楊酸和、酚第三十四頁，共一百二十四頁。

酯類不溶第三十五頁，共一百二十四頁。副反應(yīng)產(chǎn)生(chǎnshēng)的雜質(zhì)---乙酰水楊酸酐

是引起引起哮喘(xiàochuǎn),蕁麻疹的過敏原物質(zhì)，限量控制在0.003%以下。第三十六頁，共一百二十四頁。本品水解(shuǐjiě)的產(chǎn)物水楊酸其分子結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，易被空氣中的氧氧化，因此，在選擇劑型時，通常選擇其固體制劑如：片劑等。在制劑中常添加一些有機酸（如：酒石酸、枸櫞酸）作穩(wěn)定劑，防止其水解(shuǐjiě)、氧化變質(zhì)。第三十七頁，共一百二十四頁。4、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用和消炎抗風濕作用。臨床上用于感冒發(fā)燒、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、肌肉痛和痛經(jīng)等，是風濕熱及活動型風濕性關(guān)節(jié)炎的首選藥物。對血小板有特異性的抑制作用，可抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成。而TXA2具有血小板聚集作用，并可引起血管收縮形成血栓，因此(yīncǐ)，本品還可用于心血管系統(tǒng)疾病的預防和治療。

第三十八頁，共一百二十四頁。缺點(quēdiǎn)：胃腸道刺激

游離-COOH，酸性，PG（保護胃粘膜，抑制胃酸分泌）血栓素合成(héchéng)受阻第三十九頁，共一百二十四頁。（二）、對乙酰氨基酚（Paracetamol）

N-(4-羥基(qiǎngjī)苯基)乙酰胺醋氨酚（Acetaminophen），撲熱息痛

化學名：1、理化(lǐhuà)性質(zhì)白色結(jié)晶(jiéjīng)或結(jié)晶(jiéjīng)性粉末，微帶酸性，第四十頁，共一百二十四頁。無臭、味微苦；略溶于冷水，易溶于熱水或乙醇(yǐchún)，溶于丙酮；熔點168～1720C。（1）、穩(wěn)定性

空氣中很穩(wěn)定，水溶液中的穩(wěn)定性與溶液(róngyè)的pH值有關(guān)。pH6時最為穩(wěn)定，其t1/2為21.8年（25℃）。第四十一頁，共一百二十四頁。（2）、水解(shuǐjiě)性

結(jié)構(gòu)中具有酰胺鍵，在酸性或堿性介質(zhì)(jièzhì)中水解生成對氨基酚和醋酸。H+/OH-+H2ONH2

+CH3COOH|能發(fā)生芳香第一(dìyī)胺的反應(yīng)。在酸性條件下，與亞硝酸鈉試液作用生成重氮鹽，再第四十二頁，共一百二十四頁。加入堿性β-苯酚(běnfēn)試液，生成猩紅色的偶氮化合物。（3）、鑒別(jiànbié)反應(yīng)-1

水溶液(róngyè)與三氯化鐵溶液(róngyè)反應(yīng)，呈藍紫色。第四十三頁，共一百二十四頁。鑒別(jiànbié)反應(yīng)-2

芳伯胺特征反應(yīng)其稀鹽酸溶液(róngyè)與亞硝酸鈉反應(yīng)后，再與堿性β-萘酚反應(yīng)，呈紅色。第四十四頁，共一百二十四頁。2、合成(héchéng)：主要有三種方法。雜質(zhì)(zázhì)，對氨基酚（1）、以硝基苯酚鈉為原料(yuánliào)合成NaONO2HONH2H2NNHCOCH3Fe/H+AcOH第四十五頁，共一百二十四頁。

（2）、以對硝基(xiāojī)氯為原料ClNO2HONO2H2NOHCH3COOHNaOHH2SO4FeH+H2NNHCOCH3第四十六頁，共一百二十四頁。（3）、以苯酚(běnfēn)為原料|OHNaNO2H2SO4|OHNO|400C-450C

Na2S

H2SO4|ONaNH2||OHNH2|（CH3CO）2O，CH3COOH100OC-1500C|OHNHCOCH3|第四十七頁，共一百二十四頁。4、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

本品為解熱鎮(zhèn)痛，主要用于發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、頭痛等，尤其適宜兒童應(yīng)用，但無抗炎和抗風濕作用。常作為復方感冒藥中的成分(chéngfèn)之一，以可單獨使用，如制成單方的片劑，膠囊劑、栓劑。

第四十八頁，共一百二十四頁。（三）、安乃近（Metamizolesodium）

H3CCH3CH3.H2O1、理化(lǐhuà)性質(zhì)

白色(báisè)或略帶微黃色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭、味微苦；易溶于水，

第四十九頁，共一百二十四頁。略溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚(yǐmí)、氯仿。水溶液顯弱酸性，久置后，因其氧化分解(fēnjiě)，溶液逐漸變黃。與稀鹽酸共熱則分解產(chǎn)生氧化硫和甲醛的特臭。

2、鑒別(jiànbié)反應(yīng)本品與稀鹽酸溶液中加入次氯酸鈉，經(jīng)過水解、氧化、顯藍色，并瞬間消失；加熱煮沸后逐漸變?yōu)辄S色。第五十頁，共一百二十四頁。與碘試液(shìyè)作用，側(cè)鏈N-亞基磺酸鈉還原性，可發(fā)生水解氧化，生成4-（甲氨基）安替比林和硫酸。

3、臨床(línchuánɡ)應(yīng)用主要(zhǔyào)為解熱藥，可用于頭痛、牙痛、肌肉痛、神經(jīng)痛、急性關(guān)節(jié)炎等。（四）、貝諾酯

|O|C‖O|H3C|‖CO|O||NH\‖co|CH3第五十一頁，共一百二十四頁。

本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭、無味；不溶于水，易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇(jiǎchún)，微溶于甲醇(jiǎchún)或乙醇；熔點177～1810C。理化(lǐhuà)性質(zhì)

化學結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，在酸性或堿性條件下共熱煮沸時，均易水解(shuǐjiě)。在酸性條件下，中解產(chǎn)物為對氨基酚水楊酸。

臨床應(yīng)用：為解熱、消炎鎮(zhèn)痛藥，主要用于風濕性關(guān)節(jié)炎和其他發(fā)熱所致的疼第五十二頁，共一百二十四頁。痛。對胃無刺激性，安全(ānquán)范圍大，使用方便，尤其適用于兒童及老年患者服用。第五十三頁，共一百二十四頁。第二節(jié)

非甾類抗炎藥炎癥：機體(jītǐ)對感染的一種防御機制主要表現(xiàn)為紅腫，疼痛、發(fā)熱等第五十四頁，共一百二十四頁。

非甾體抗炎藥（NSAIDS）是一類具有抗炎作用和解熱、鎮(zhèn)痛作用藥物(yàowù)。臨床上用于治療膠原組織疾病，例如風濕、類風濕性關(guān)節(jié)炎，風濕熱骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等。

此類藥物的化學結(jié)構(gòu)與皮質(zhì)激素類抗炎藥物不同，因此被稱為非甾體抗炎藥?？寡鬃饔脵C制(jīzhì)與其在體內(nèi)抑制前列腺素的生物合成有關(guān)。第五十五頁，共一百二十四頁。一、抗炎藥物的簡介(jiǎnjiè)始于19世紀末水楊酸鈉的使用，阿司匹林一直作為抗炎藥物在臨床上使用從20世紀40年代起抗炎藥物的研究和開發(fā)得到(dédào)迅速發(fā)展第五十六頁，共一百二十四頁。

由于非甾體抗炎藥具有安全范圍大，毒副作用小，不良反應(yīng)少等優(yōu)點，在臨床被廣泛用于治療風濕(fēnɡshī)、類風濕(fēnɡshī)性關(guān)節(jié)炎，風濕熱骨關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡和強直性脊椎炎等疾病。

二、抗炎藥物的分類(fēnlèi)

常用非甾體抗炎藥根據(jù)化學結(jié)構(gòu)主要分為(fēnwéi)以下六個結(jié)構(gòu)類型。第五十七頁，共一百二十四頁。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸類：吲哚美辛鄰氨基(ānjī)苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生分為(fēnwéi)六個結(jié)構(gòu)類型：第五十八頁，共一百二十四頁。（一）、吡唑酮類早期是吡唑酮-5的結(jié)構(gòu)(jiégòu)，如安替比林，氨基比林，安乃近等，因可引起白細胞減少及粒細胞缺乏癥等，均退出了臨床。第五十九頁，共一百二十四頁。

3，5-吡唑烷二酮類首先在臨床上使用的藥物是保泰松（1949年），它具有良好的消炎，鎮(zhèn)痛作用，在當時是關(guān)節(jié)炎治療的一大突破。但是毒副作用較大。其體內(nèi)(tǐnèi)代謝產(chǎn)物羥布宗，又叫羥基保泰松。羥布宗也具有消炎抗風濕作用，且毒性較低，副作用較小。

第六十頁，共一百二十四頁。能烯醇化的-二酮是必要(bìyào)結(jié)構(gòu)，即4-位上必須有一個H存在，否則喪失抗炎作用。此類化合物的活性與酸性(suānxìnɡ)密切相關(guān)4位上的H帶來了藥物(yàowù)的酸性2134512345第六十一頁，共一百二十四頁。酸度↑，抗炎活性↓，排尿(páiniào)酸作用↑，如：γ-酮基保泰松磺吡酮尿酸排泄(páixiè)劑，抗痛風

3,5-吡唑二酮類藥物發(fā)揮抗炎抗風濕作用(zuòyòng)，必須有適宜的酸性。3535第六十二頁，共一百二十四頁。

羥布宗（Oxyphenbutazone）

羥基(qiǎngjī)保泰松4-丁基-1-（4-羥基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮

12345第六十三頁，共一百二十四頁。

研究發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)過程-小結(jié)

→→→→第六十四頁，共一百二十四頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)

白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦；幾乎不溶于水，易溶于丙酮和乙醇，溶于乙醚、氯仿、易溶于碳酸鈉和氫氧化鈉試液(shìyè)中；熔點960C。345第六十五頁，共一百二十四頁。

酸性(suānxìnɡ)

3，5-吡唑烷二酮類藥物的抗炎作用與化合物的酸性有密切關(guān)系，二羰基(tānɡjī)增強4-位的氫原子酸性。易溶于氫氧化鈉和碳酸鈉溶液第六十六頁，共一百二十四頁。鑒別(jiànbié)酸水解(shuǐjiě)后重排，呈芳伯胺反應(yīng)

與亞硝酸鈉試液作用(zuòyòng)生成黃色重氮鹽再與β-萘酚偶合生成橙色沉淀第六十七頁，共一百二十四頁。臨床(línchuánɡ)應(yīng)用

主要用于治療(zhìliáo)風濕、風濕性關(guān)節(jié)炎及強直性脊椎炎等。（二）、吲哚(yǐnduǒ)乙酸類

在20世紀50年代，考慮到5-羥色胺（5-HT）是炎癥反應(yīng)中的一個化學致痛物質(zhì)，5-羥色胺的生物來源與色氨酸有關(guān)，第六十八頁，共一百二十四頁。

而風濕患者(huànzhě)的色氨酸的代謝水平較高，研究者希望在5-羥色胺，即吲哚衍生物中尋找抗炎藥物。色氨酸5-羥色胺12345671234567第六十九頁，共一百二十四頁。后利用炎癥的動物模型，篩選了合成得到的350個吲哚類衍生物，從中得到了吲哚乙酸衍生物吲哚美辛。

吲哚美辛抗炎活性比可的松強5倍，比保泰松強2.5倍吲哚美辛的抗炎作用(zuòyòng)并不是以往所設(shè)想的對抗5-HT，而是和其它大多數(shù)抗炎藥物一樣，作用(zuòyòng)于環(huán)氧合酶，抑制前列腺素的生物合成。第七十頁，共一百二十四頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)改造

3-位的乙酸(yǐsuān)基是抗炎活性的必需基團?；綄ξ坏?Cl可被取代。齊多美辛吲哚(yǐnduǒ)美辛→33第七十一頁，共一百二十四頁。舒林酸體外無活性，在體內(nèi)(tǐnèi)被代謝為甲硫化物發(fā)揮藥效。甲硫基化合物自腎臟排泄較慢，半衰期長。舒林酸臨床使用時，起效慢，作用持久，副作用小，耐受性較好；5-位的甲氧基可被-F取代(qǔdài)吲哚環(huán)–N=可被-CH=代替1515第七十二頁，共一百二十四頁。吲哚(yǐnduǒ)美辛（Indomethacin）

消炎痛2-甲基-1-（4-氯苯甲?；?5-甲氧基--1H-吲哚(yǐnduǒ)-3-乙酸1354\第七十三頁，共一百二十四頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)5-羥色胺（5HT）為炎癥的化學致痛物質(zhì)之一。5-羥色胺的體內(nèi)生物來源與色氨酸有關(guān)–發(fā)現(xiàn)風濕患者體內(nèi)Tryptophan代謝(dàixiè)水平較高第七十四頁，共一百二十四頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)對吲哚乙酸類衍生物進行了研究約300多個(duōɡè)吲哚類衍生物中得到吲哚美辛。第七十五頁，共一百二十四頁。發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)不能拮抗5-HT，不能糾正色氨酸的異常(yìcháng)代謝偶然性消炎痛的出現(xiàn)(chūxiàn)也并不偶然，它不過是我們大量抗炎第七十六頁，共一百二十四頁。作用(zuòyòng)機理不是對抗5-羥色胺而是抑制體內(nèi)(tǐnèi)前列腺素的生物合成第七十七頁，共一百二十四頁。合成(héchéng)第七十八頁，共一百二十四頁。理化(lǐhuà)性質(zhì)1，酸性2，水解(shuǐjiě)性3，鑒別反應(yīng)第七十九頁，共一百二十四頁。酸性(suānxìnɡ)pKa=4.5–幾乎不溶于水，可溶于氫氧化鈉(qīnɡyǎnɡhuànà)溶液第八十頁，共一百二十四頁。水解(shuǐjiě)性可被強酸或強堿水解–水溶液在pH2~8時較穩(wěn)定(wěndìng)室溫空氣中穩(wěn)定，但對光敏感第八十一頁，共一百二十四頁。鑒別(jiànbié)反應(yīng)本品的氫氧化鈉溶液與重鉻酸鉀溶液和硫酸(liúsuān)反應(yīng)，呈紫色與亞硝酸鈉和鹽酸反應(yīng)，呈綠色，放置后漸變黃色第八十二頁，共一百二十四頁。臨床(línchuánɡ)作用強力的鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)消炎藥，不良反應(yīng)較多。解熱作用強于阿司匹林和對乙酰氨基酚；鎮(zhèn)痛作用為阿司匹林的10倍。主要用于風濕性和類風濕性關(guān)節(jié)炎；強直性脊椎炎和骨關(guān)節(jié)炎等。毒副作用較嚴重。第八十三頁，共一百二十四頁。三、苯乙酸類

雙氯芬酸鈉（Ibuprofen）CH2COONaNHClCl雙氯滅痛2-[(2,6-二氯苯基(běnjī))氨基]苯乙酸鈉；第八十四頁，共一百二十四頁。白色或類白色結(jié)晶性粉末，有引濕性和刺鼻感；易溶于乙醇(yǐchún)，略溶于水，不溶于氯仿；熔點283～2850C，游離酸的熔點為156～1580C。

本品熾灼(chìzhuó)后顯氯的性質(zhì)反應(yīng)。第八十五頁，共一百二十四頁。

抗炎、鎮(zhèn)痛(zhèntònɡ)和解熱作用很強。鎮(zhèn)痛活性為吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍；解熱作用為吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍；藥效強，不良反應(yīng)少，劑量小，個體差異小是世界上使用最廣泛的非甾抗炎藥之一。第八十六頁，共一百二十四頁。抑制環(huán)氧合酶，減少前列腺素的生物(shēngwù)合成和血小板的生成抑制脂氧合酶，減少白三烯的生成抑制花生四烯酸的釋放并刺激花生四烯酸的再攝取。三種(sānzhǒnɡ)作用機制

主要用于類風濕關(guān)節(jié)炎、術(shù)后疼痛和神經(jīng)炎及各種原因(yuányīn)引起的發(fā)熱。臨床作用第八十七頁，共一百二十四頁。合成(héchéng)

第八十八頁，共一百二十四頁。代謝(dàixiè)

第八十九頁，共一百二十四頁。四、芳基烷酸類是一大類藥物(yàowù)，已上市的藥物(yàowù)有數(shù)十種通常分成芳基乙酸和芳基丙酸兩類異丁芬酸布洛芬第九十頁，共一百二十四頁。20世紀60年代發(fā)現(xiàn)(fāxiàn)，某些植物生長激素（如萘乙酸、吲哚乙酸、苯氧乙酸等）具有一定的消炎作用，均為芳基乙酸類結(jié)構(gòu)。發(fā)現(xiàn)在苯環(huán)上增加疏水性基團可使消炎作用增加。布洛芬4-異丁基苯乙酸1966年用于臨床鎮(zhèn)痛消炎藥肝臟毒性作用增強(zēngqiáng)副作用降低第九十一頁，共一百二十四頁。構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

S構(gòu)型引入甲基或乙基非共平面(píngmiàn)間位F，Cl，活性增強對位可以(kěyǐ)取代芳基、雜環(huán)、脂環(huán)等第九十二頁，共一百二十四頁。布洛芬（Ibuprofen）

手性中心(zhōngxīn)具有(jùyǒu)光學活性，臨床使用消旋體異丁苯丙酸2-（4-異丁基苯基(běnjī)）丙酸第九十三頁，共一百二十四頁。白色結(jié)晶性粉末，有特異臭，無味；幾乎不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、丙酮或氯仿(lǜfǎnɡ)，易溶于碳酸鈉和氫氧化鈉溶液，熔點74.5～77.50C。理化(lǐhuà)性質(zhì)分子中含有羧基，能在氯化砜試液的作用下，與乙醇反應(yīng)生成酯；再在堿溶液中與鹽酸(yánsuān)羥胺試液作用，生成羥肟酸，然后在酸性條件下加入FeCl3試液，生成紅色至暗紫色的羥肟鐵。第九十四頁，共一百二十四頁。合成(héchéng)

第九十五頁，共一百二十四頁。Darzen’saction醛酮在堿的作用下與α-鹵代酯在堿催化下縮合形成(xíngchéng)α，β-環(huán)氧酸酯的反應(yīng)，稱為達參斯反應(yīng)。又稱縮水甘油酸酯反應(yīng)。第九十六頁，共一百二十四頁。

臨床應(yīng)用(yìngyòng)：消炎鎮(zhèn)痛藥。主要用于治療風濕及風濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)炎，及紅斑性狼瘡等。第九十七頁，共一百二十四頁。五、苯并噻嗪類又稱昔康類（Oxicams）基本(jīběn)結(jié)構(gòu)：1，2-苯并噻嗪雜環(huán)或芳雜環(huán)-CH3活性最強第九十八頁，共一百二十四頁。吡羅昔康(Piroxicam)舒多昔康(Sudoxicam)伊索昔康（Isoxicam）美洛昔康（Meloxicam）噻吩(sāifēn)昔康（Tenoxicam）第九十九頁，共一百二十四頁。吡羅昔康Piroxicam炎痛昔康第一百頁，共一百二十四頁。結(jié)構(gòu)(jiégòu)與命名2-甲基-4-羥基(qiǎngjī)-N-（2-吡啶基）-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物第一百零一頁，共一百二十四頁。類白色或微黃色結(jié)晶性粉末，無臭，無味；幾乎不溶于水，易溶于氯仿，略溶于丙酮，微溶于乙醚或乙醇，略溶于堿；熔點198～2020C，熔融(róngróng)時同時分解。理化(lǐhuà)性質(zhì)顯兩性。分子中的烯醇式羥基顯酸性，同時含有(hányǒu)吡啶環(huán)，呈堿性。鑒別反應(yīng)

氯仿溶液遇三氯化鐵試液，顯玫瑰紅色。第一百零二頁，共一百二十四頁。合成(héchéng)

第一百零三頁，共一百二十四頁。體內(nèi)(tǐnèi)代謝第一百零四頁，共一百二十四頁。

臨床應(yīng)用(yìngyòng)：消炎鎮(zhèn)痛藥。常用于治療風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、急性痛風、強直性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、急性骨骼損傷等。第一百零五頁，共一百二十四頁。昔康類藥物的構(gòu)效關(guān)系(guānxì)

芳環(huán)或芳雜環(huán)甲基時，活性最強第一百零六頁，共一百二十四頁。以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)(jiégòu)均顯示酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。酸性，芳雜環(huán)取代(qǔdài)時酸性↑，﹥芳環(huán)取代(qǔdài)半衰期都比較長，吡羅昔康可達36~45h。胃腸道刺激性較小,對COX-2的抑制作用比COX-1的作用強，有一定的選擇性。第一百零七頁，共一百二十四頁。以上六類非甾體抗炎藥的結(jié)構(gòu)均顯示(xiǎnshì)酸性，因此也稱為酸性非甾體抗炎藥。吡唑酮類：羥布宗吲哚乙酸(yǐsuān)類：吲哚美辛鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸1，2-苯并噻唑類：吡羅昔康苯乙酸類：雙氯芬酸鈉芳基丙酸類：布洛芬，萘普生第一百零八頁，共一百二十四頁。六、非甾體抗炎藥的研究(yánjiū)方向和進展磷脂酶A2環(huán)氧酶脂加氧酶膜磷脂花生四烯酸前列腺素內(nèi)過氧化物PG類白三烯（LT）致炎↑支氣管收縮↑血栓素甾體抗炎藥非甾體抗炎藥第一百零九頁，共一百二十四頁。研究(yánjiū)方向雙重(shuāngchóng)抑制劑選擇性COX-2抑制劑非甾體結(jié)構(gòu)的磷脂酶A2抑制劑COX-2抑制劑：塞利西布目前(mùqián)進展第一百一十頁，共一百二十四頁。COX-1和COX-2的結(jié)構(gòu)(jiégòu)

第一百一十一頁，共一百二十四頁。第一百一十二頁，共一百二十四頁。第三節(jié)抗痛風(tònɡfē