抗菌藥物PK-PD課件

抗菌藥物的PK/PD海南省人民醫(yī)院藥學(xué)部林慧2009.41抗菌藥物的PK/PD1

內(nèi)容簡介一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics,PK)二、抗菌藥物的藥效學(xué)

(Pharmacodynamics,PD)三、抗菌藥物的PK/PD綜合參數(shù)四、PK/PD對不同類抗菌藥物給藥方案的指導(dǎo)意義2內(nèi)容簡介2一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)1.吸收：

吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、達(dá)峰時間(Tmax)、血藥峰濃度(Cmax)等。2.分布：

表觀分布容積(Vd)、血漿蛋白結(jié)合率。3.代謝：

肝微粒體細(xì)胞色素P-450酶系統(tǒng)是藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系。4.排泄：大部分抗菌藥物經(jīng)腎排泄，部分經(jīng)肝膽系統(tǒng)排出主要參數(shù)為：血漿消除半衰期(T1/2β)消除速率常數(shù)(Ke)藥物清除率(CL)。

3一、抗菌藥物的藥代動力學(xué)3二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)1、MIC、MBC

通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90來表示MBC與MIC值較接近時提示該藥可能為殺菌劑。2、累積抑菌百分率以MIC試驗(yàn)中的藥物濃度為橫坐標(biāo)，累積抑菌百分率為縱坐標(biāo)描記的量效曲線，可用于比較不同抗菌藥物效價強(qiáng)度。

4二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)4

二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

3、殺菌曲線

是抗菌藥物藥效動力學(xué)曲線。以藥物作用時間為橫坐標(biāo)，以細(xì)菌計(jì)數(shù)為縱坐標(biāo)描記的時效曲線。

曲線一般分三個時相：延遲期、殺菌期和恢復(fù)再生長期。可比較不同抗菌藥物的殺菌速度和持續(xù)時間。5

二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

3、殺菌曲線5抗生素殺菌曲線6抗生素殺菌曲線6二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)B藥4、聯(lián)合藥敏指數(shù)（FIC）（Fractionalinhibitoryconcentrationindex）FIC指數(shù)=MICA藥聯(lián)用/MICA藥單用+MICB藥聯(lián)用/MICB藥單用FIC<0.5協(xié)同效應(yīng)FIC>0.5-1相加效應(yīng)FIC>1-2無關(guān)效應(yīng)FIC>2拮抗效應(yīng)7二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)B4、聯(lián)

二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffects，PAE）系指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物清除后，細(xì)菌生長仍然受到持續(xù)抑制的效應(yīng)，是抗菌藥物對其作用靶細(xì)菌特有的效應(yīng)。5.抗生素后效應(yīng)（PAE）8

二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

抗生素后效應(yīng)（p二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

6、抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PLAE）指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸后，產(chǎn)生非致死性損傷，由于細(xì)菌形態(tài)改變，可增加吞噬細(xì)胞的識別、趨化和吞噬作用，從而產(chǎn)生抗菌藥物與吞噬細(xì)胞協(xié)同殺菌效應(yīng)，使細(xì)菌恢復(fù)再生長時間延長。PLAE是抗生素體內(nèi)PAE時間較長的主要機(jī)制。CraigWA.EurJClinMicrobilsInfectDis,1993;12(Suppl1):6-89二、抗菌藥物的藥效動力學(xué)參數(shù)

6、抗生服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7、

MPC-防細(xì)菌變異濃度（mutantpreventionconcentration，MPC）

抗菌藥物治療時，當(dāng)治療藥物濃度高于MPC，不僅可以治療成功，而且不會出現(xiàn)耐藥突變；藥物濃度低于MIC，自然不能達(dá)到預(yù)期的治療成功，但也不會選擇耐藥菌株。但藥物濃度如果在突變選擇窗內(nèi)，即使臨床治療成功，也將可能出現(xiàn)耐藥突變。10服藥后時間MICMPC血清或組織中藥物濃度MSW7、MPC三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論

抗菌藥物治療傳統(tǒng)上以體外藥效學(xué)數(shù)據(jù)MIC、MBC、FIC、PAE等為指導(dǎo)。然而上述參數(shù)雖能在一定程度上反映抗菌藥物的抗菌活性，但由于其測定方法是將細(xì)菌置于固定的抗菌藥物濃度中測得的，而體內(nèi)抗菌藥物濃度實(shí)際上是連續(xù)變化的，因此不能體現(xiàn)抗菌藥物殺菌的動態(tài)過程。抗菌藥物PK/PD研究將藥代動力學(xué)與藥效動力學(xué)參數(shù)合二為一。11三、抗菌藥物PK/PD研究基本理論11濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等。其對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切。可以通過提高Cmax來提高臨床療效，但Cmax不能超過最低毒性劑量，對于治療窗比較窄的氨基糖苷類藥物尤應(yīng)注意。用于評價濃度性藥物殺菌作用的參數(shù)主要有：SBAFBAAUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC等12濃度依賴性藥物氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B等

SBA或FBA指給藥后可以殺滅99.9%細(xì)菌的最大血清或體液稀釋倍數(shù)，它與血藥濃度成正比，與MBC成反比，是反映PK/PD的綜合參數(shù)。研究表明,對于細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、菌血癥、中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱等嚴(yán)重感染，峰值SBA應(yīng)大于8，臨床治療方有效。FBA可反映給藥后腦脊液、胸腹水、膽汁、胰液、尿液等體液殺菌效價，為控制局部感染設(shè)計(jì)給藥方案的參考依據(jù)。1、王睿主編，臨床抗菌治療手冊.第一版.人民軍醫(yī)出版社，1994；79-822、LorianV.AntibioticsinLaboratoryMedicine.4thedit,Williams&Wilkins13SBA或FBA指給藥后可以殺滅9

AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值氟喹諾酮類或氨基糖苷類藥物對G-桿菌的AUIC應(yīng)至少125SIT-1h，對G+球菌分為30SIT-1h。(SIT：seruminhibitorytitre)

Cmax/MIC氨基糖苷類和氟喹諾酮類藥物Cmax/MIC至8-10之間，臨床才能達(dá)到較高有效率。SchentagJJ.JChemother1999Dec;11(6):426-39ListerPD.etal.JAntimicrobChemother1999Jan;43(1):79-8614AUIC指給藥24h內(nèi)的AUC與MIC比值Schentag時間依賴性藥物

β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、磺胺類等。抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小，主要評價參數(shù)為:

T>MICAUC>MIC

時間依賴性藥物T>MIC大于給藥間隔時間的50%，臨床療效較好。15時間依賴性藥物β-內(nèi)酰胺類、林可霉素類、時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物阿齊霉素等部分大環(huán)內(nèi)酯類、鏈陽菌素類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。主要評價指標(biāo)：

AUC/MIC，T>MICT1/2?PAE如氟康唑，AUC0-∝/MIC=20可獲得較好療效。CraigWA.Beijinginternationalsymposiumonantibiotics(postcongressofthe7thWPPCCID,2000.)16時間依賴性且

抗菌活性持續(xù)時間較長的抗菌藥物給藥方案設(shè)計(jì)

為保證藥物在體內(nèi)能最大地發(fā)揮藥效，殺滅感染灶病原菌，應(yīng)根據(jù)藥代動力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。青霉素類、頭孢菌素類和其他β內(nèi)酰胺類、紅霉素、克林霉素等消除半衰期短者，應(yīng)一日多次給藥。氟喹諾酮類、氨基糖苷類等可一日給藥一次(重癥感染者例外)?！犊咕幬锱R床應(yīng)用指導(dǎo)原則》

17給藥方案設(shè)計(jì)17四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義18四.PK/PD對不同類抗菌藥物

給藥方案的指導(dǎo)意義181、氨基糖苷類藥物PK/PD研究

氨基糖甙類抗生素對治療細(xì)菌引起的嚴(yán)重感染有很好的療效，其抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，然而由于其耳、腎毒性較大，限制了其在臨床的廣泛應(yīng)用。近年來PK/PD研究與個體化給藥方案和臨床治療藥物監(jiān)測研究的進(jìn)步，開創(chuàng)了氨基糖甙類抗生素新的應(yīng)用前景，只要合理設(shè)計(jì)給藥方案，可以使氨基糖甙類抗生素較安全有效的應(yīng)用于臨床。191、氨基糖苷類藥物PK/PD研究氨基糖甙類氨基糖苷類日劑量單次給藥

1、提高抗菌活性

氨基糖苷類屬于濃度依賴型抗生素，氨基糖苷類Cmax/MIC與臨床療效呈正相關(guān)。在日劑量不變的情況下，單次給藥可以獲得較多次給藥更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和臨床療效。但應(yīng)注意Cmax不得超過最低毒性劑量。2、降低耐藥性發(fā)生

GouldIM,MilneKandJasonC.DrugExpClinRes.1990;16:621~8.3、降低腎毒性

VerpootenGA,GiulianoRA,VerbistL,etal.ClinPharmacolTher1989;45:22-274、降低耳毒性

FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,2000，14(2):47520氨基糖苷類日劑量單次給藥1、提高抗菌活性2、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞菌的濃度依賴性殺菌曲線

212、氟喹諾酮類藥物PK/PD研究圖環(huán)丙沙星對銅綠假單胞時間依賴性抗菌藥物，當(dāng)藥物濃度達(dá)到較高水平后，再增加濃度，并不能增加其殺菌作用

。不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線

3、β-內(nèi)酰胺類抗生素22不同濃度的頭孢曲松對肺炎鏈球菌的體外殺菌曲線3、β-內(nèi)酰胺4、大環(huán)內(nèi)酯類PK/PD研究4種大環(huán)內(nèi)酯類藥物對肺炎鏈球菌的殺菌曲線結(jié)果表明2種酮內(nèi)酯類藥物Telithromycin和ABT-773呈濃度依賴性大環(huán)內(nèi)酯類為時間依賴性，但其中的酮內(nèi)酯類屬濃度依賴性。234、大