多肽合成試劑行業(yè)市場分析

多肽合成試劑行業(yè)市場分析多肽應(yīng)用場景豐富：降糖、減重適應(yīng)癥成為新一輪快速增長驅(qū)動力多肽應(yīng)用場景豐富，GLP-1類藥物將帶動市場快速增長多肽類藥物的應(yīng)用場景十分廣泛。多肽是由2-100個氨基酸通過肽鍵相連構(gòu)成的一類化合物，比蛋白質(zhì)分子量要小很多，可以直接被人體吸收利用。對于生物活性肽的科學(xué)研究已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)、化學(xué)、生物學(xué)、營養(yǎng)學(xué)、食品工業(yè)等人類生活的諸多方面。與單抗藥物、重組蛋白藥等蛋白質(zhì)藥物相比，多肽藥物具有空間結(jié)構(gòu)較簡單、穩(wěn)定性較高、免疫原性較低或無免疫原性等優(yōu)勢，同時具有蛋白質(zhì)類藥物特異性強(qiáng)，療效好的特點；與小分子化藥相比，多肽藥物在生物活性、特異性以及解決復(fù)雜疾病方面具有優(yōu)勢，同時多肽藥物的生產(chǎn)制備方式與小分子化藥有相同點，具備質(zhì)量可控，結(jié)構(gòu)易確性，成本較低等特點。肽療法用于治療癌癥、心血管疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、代謝紊亂、感染、血液病、胃腸道疾病、皮膚病、呼吸系統(tǒng)疾病和肢端肥大癥。多肽藥物具有較高的安全性和較高的靶標(biāo)親和力。多肽主要通過蛋白水解降解和腎過濾來清除，水解的產(chǎn)物為氨基酸，因此一般不考慮多肽藥物的代謝產(chǎn)物是否有毒性。開發(fā)的多肽類藥物往往以內(nèi)源性多肽為模板，通常具有較高的靶標(biāo)親和力，存在較小的脫靶風(fēng)險。與蛋白相比，多肽化學(xué)合成技術(shù)成熟，容易與雜質(zhì)或副產(chǎn)品分離，純度高，并且容易引入非天然氨基酸。而重組蛋白的質(zhì)量、純度和產(chǎn)量都難以保證；同時生產(chǎn)周期長，成本高。第一個多肽類藥物胰島素的出現(xiàn)，徹底改變了糖尿病患者的管理，至今已有101年歷史。自胰島素正式應(yīng)用于臨床以來，已有約118種肽類藥物上市，用于治療多種疾病。多肽藥物市場前景廣闊。近年來，多肽藥物更高的獲批率和更短的研發(fā)周期帶動了多肽藥物的研發(fā)熱情，推動多肽新藥研發(fā)項目不斷增加，具體表現(xiàn)為每年進(jìn)入臨床階段和獲批上市的多肽藥物數(shù)量均呈現(xiàn)出快速上升的趨勢，輝瑞、諾和諾德、默克、羅氏、禮來、諾華、拜耳等大型跨國制藥企業(yè)，均加大了對多肽藥物研發(fā)的投入，并相繼收獲了不少上市藥物。此外，隨著2015-2019年多肽專利藥大量到期，仿制藥大量上市。據(jù)昊帆招股書披露，2015-2019年，全球多肽藥物市場規(guī)模年均復(fù)合增長率為8.20%，2019年全球多肽藥物市場規(guī)模約294.00億美元，預(yù)計未來多肽藥物市場將以6.33%的年均復(fù)合增長率增長，在2027年市場規(guī)模達(dá)到495.00億美元水平。我國多肽藥物市場雖起步較晚，但發(fā)展速度較快。據(jù)昊帆招股書統(tǒng)計，2015-2019年，我國多肽藥物市場年均復(fù)合增長率為10.70%。2019年我國多肽藥物市場規(guī)模為795.00億元，同比增長10.40%；預(yù)計2020年，我國多肽藥物市場規(guī)模將達(dá)到876.00億元左右。GLP-1受體激動劑具有多種生物學(xué)效應(yīng)，應(yīng)用場景廣泛。胰高糖素樣肽-1（GLP-1）是在食物刺激后由腸道分泌的一種多肽類激素，它可刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，參與人體內(nèi)血糖平衡調(diào)節(jié)，具有調(diào)節(jié)血糖、保護(hù)胰島β細(xì)胞、降低體重、抗炎降脂降壓、保護(hù)心血管等多重生理作用。但是天然的GLP-1在體內(nèi)容易被降解而失去活性。為了使GLP-1更好的應(yīng)用于臨床，藥物研發(fā)人員對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，開發(fā)了一系列GLP-1受體激動劑。人工開發(fā)的GLP-1受體激動劑可以發(fā)揮與天然GLP-1相同的生物學(xué)作用，同時還可以避免在體內(nèi)被快速降解失去活性。隨著更多藥物獲批上市，GLP-1藥物市場將快速發(fā)展。根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，全球共有十款GLP-1藥物上市，2020年全球GLP-1藥物市場達(dá)到131億美元。在細(xì)分領(lǐng)域，未來長效GLP-1藥物市場規(guī)模將快速擴(kuò)增，預(yù)計全球的GLP-1藥物市場將會在2025年增長到283億美元，在2030年增長到407億美元，2020-2030年合增長率CAGR約為12%。中國GLP-1類藥物市場前景廣闊。2017年，GLP-1藥物首次進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，GLP-1藥物的治療費(fèi)用大幅度下降，滲透率顯著提升。因此，在2016-2020年間，GLP-1藥物在我國的銷售規(guī)模從4億元人民幣快速增長至16元億人民幣，復(fù)合年增長率達(dá)到46.9%。首個長效GLP-1藥物于2018年在我國上市，另三種長效GLP-1藥物緊隨其后上市，大幅改善的患者治療依從性，促使我國長效GLP-1藥物市場規(guī)?？焖贁U(kuò)增，同時推動整體GLP-1藥物市場的發(fā)展。弗若斯特沙利文預(yù)計整體GLP-1藥物市場將以57.0%的復(fù)合年增長率增長，于2025年達(dá)到156億元人民幣。其中長效GLP-1藥物細(xì)分市場在2020-2025年間將以100.6%的速度增長，于2025年達(dá)到107億元。在此之后，整體GLP-1藥物市場將保持26.2%的復(fù)合年增長率，并在2030年達(dá)到501億元。降糖、肥胖市場驅(qū)動，多肽類藥物進(jìn)入快速增長期GLP-1受體（GLP-1R）是近年來II型糖尿病以及肥胖領(lǐng)域中的一個重要靶點。GLP-1R激動劑可作用于胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素的合成和分泌，同時GLP-1還可作用于胰島α細(xì)胞，抑制胰高血糖素的釋放。GLP-1R激動劑主要通過與GLP-1受體結(jié)合，模擬生理GLP-1而發(fā)揮作用。GLP-1類藥物能夠有效降低血糖且無低血糖風(fēng)險，有降低體重的效果。GLP-1R廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當(dāng)它被GLP-1或人工合成的GLP-1R激動劑激活后，便能發(fā)揮多種不同的生理功能。在胰島細(xì)胞中，GLP-1/GLP-1R激動劑的主要作用是促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1/GLP-1R激動劑可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取。相比2-3分鐘被降解的天然人GLP-1，許多合成的GLP-1受體激動劑，有更長的半衰期。根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟2020年統(tǒng)計，2019年約有4.63億人患有糖尿病，到2045年，患病率將達(dá)到7億。在患病率中，2型糖尿病是最常見的糖尿病類型，約占全球糖尿病的90%。針對2型糖尿病的GLP-1受體激動劑已有8款上市藥物。處于3期臨床階段的創(chuàng)新藥共有16款，包括信達(dá)生物的瑪仕度肽、賽諾菲制藥的Efpeglenatide，先為達(dá)生物的Ecnoglutide等。多家公司布局GLP-1類藥物，市場競爭較為激烈。2014年，諾和諾德在全球首先開發(fā)出第一代GLP-1受體激動劑利拉魯肽用于減肥的適應(yīng)癥，目前已經(jīng)有多種GLP-1R激動劑開展在減肥領(lǐng)域適應(yīng)癥的臨床研究。目前我國還沒有獲批上市的用于治療肥胖癥的GLP-1受體激動劑，利拉魯肽和司美格魯肽在我國也未獲批肥胖癥的適應(yīng)癥。禮來在研的減肥藥物GIP和GLP-1雙受體激動劑Tirzepatide用于肥胖或超重成人患者的中國Ⅲ期臨床試驗取得積極結(jié)果，或有望不久后提交上市申請。國內(nèi)企業(yè)研發(fā)進(jìn)展最快的是仁會生物的貝那魯肽，其已于2022年3月遞交肥胖適應(yīng)癥的上市申請；華東醫(yī)藥的利拉魯肽肥胖或超重適應(yīng)癥則在2022年7月13日申報上市獲國家藥監(jiān)局受理。此外，信達(dá)生物的GLP-1R激動劑處于Ⅲ期臨床，有望于2023年底提交上市申請。我們認(rèn)為國內(nèi)減肥領(lǐng)域具備巨大的藍(lán)海市場。根據(jù)測算，預(yù)計在2030年GLP-1類減肥藥在肥胖領(lǐng)域的市場規(guī)模約335億元，在超重人群的市場規(guī)模約240億元，GLP-1類減肥藥在減重領(lǐng)域的整體市場規(guī)模超過575億元。全球多肽產(chǎn)能不足，中國CDMO有較大機(jī)會自建產(chǎn)線成本較高，多肽企業(yè)更愿意外包給CDMO。GLP-1類藥物終端銷售的持續(xù)放量，全球多肽產(chǎn)能不足，多肽CDMO廠商有望受益。終端銷售額的快速放量帶動了GLP-1產(chǎn)品對應(yīng)API的需求量:根據(jù)諾和諾德年報數(shù)據(jù)，2021年司美格魯肽的API需求量是2019年的4倍;而根據(jù)Polypeptide公告數(shù)據(jù)，2020年全球多肽API中高達(dá)65%的市場是通過外采購入，因此擁有合規(guī)大產(chǎn)能的多肽CDMO廠商以及仿制藥原料藥供應(yīng)商有望顯著受益GLP-1受體激動劑的持續(xù)放量。上游CDMO方面，藥明康德（合全藥業(yè)）、凱萊英的多肽研發(fā)平臺重磅項目推進(jìn)不斷，諾泰生物具有專家團(tuán)隊領(lǐng)銜的多肽及小分子藥物的CDMO平臺，健元生物、圣諾生物、昂博制藥也是多肽藥物研發(fā)及生產(chǎn)方面的領(lǐng)導(dǎo)者，九洲藥業(yè)也在積極拓展相關(guān)業(yè)務(wù)布局。多個GLP-1新產(chǎn)品即將上市，CDMO需求旺盛多肽CDMO市場發(fā)展進(jìn)入快車道。根據(jù)弗若斯特沙利文的《CDMO市場現(xiàn)狀與發(fā)展趨勢報告》，2017年至2021年，全球多肽CDMO市場規(guī)模從13億美元增長至22億美元，復(fù)合年增長率為13.2%，預(yù)計2025年將達(dá)到54億美元，2030年將達(dá)到118億美元。因產(chǎn)品和行業(yè)特性，多肽行業(yè)CDMO模式推動其研發(fā)和商業(yè)化，目前我國多肽創(chuàng)新藥的研發(fā)進(jìn)程也在不斷推進(jìn)中，研發(fā)熱度上升。隨著多肽藥物研發(fā)熱度上升，更多參與者進(jìn)入CDMO賽道，以多肽仿制藥起步的原料藥生產(chǎn)商通過布局新技術(shù)平臺而跨越入高附加值的CDMO行業(yè)，CDMO行業(yè)頭部企業(yè)也逐步拓展業(yè)務(wù)至多肽領(lǐng)域。我國多肽CDMO市場規(guī)模從2017年至2021年由10億人民幣增長至13億人民幣，復(fù)合年增長率為6.4%，預(yù)計2025年將達(dá)到57億人民幣，2030年將達(dá)到185億人民幣。多肽藥物規(guī)模生產(chǎn)壁壘較高，通常在研發(fā)早期選擇與CDMO/CRO企業(yè)合作多肽生產(chǎn)無法與小分子、生物藥共用生產(chǎn)設(shè)備，自建產(chǎn)能成本較高。多肽藥物生產(chǎn)工藝的特殊性導(dǎo)致其無法使用小分子藥物和生物藥的研發(fā)、生產(chǎn)設(shè)備，一般的新藥研發(fā)企業(yè)布局多肽藥物的數(shù)量在1-2個，從成本角度考慮，獨自建立一整套多肽藥物研發(fā)和生產(chǎn)硬件設(shè)施將會導(dǎo)致生產(chǎn)成本較高。下游企業(yè)與CDMO合作可以提升研發(fā)效率及成功率。多肽藥物產(chǎn)品本身及其合成技術(shù)的特殊性，導(dǎo)致其在藥學(xué)研究方面（工藝研究、雜質(zhì)研究、方法研究、結(jié)構(gòu)鑒定等方面）與小分子化學(xué)藥、生物藥的研究差異較大。因此，與更專業(yè)的多肽CDMO公司合作，能讓多肽新藥更快上市并降低研發(fā)失敗的風(fēng)險。多肽藥物合規(guī)性與小分子、生物藥相比有一定差異。多肽藥物的特殊性決定其合規(guī)性要求也較為不同，需要專注于該領(lǐng)域的專家才能降低研發(fā)、生產(chǎn)過程中的風(fēng)險。很多新藥公司不會專門針對多肽這樣的細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行人才儲備，同時研發(fā)和生產(chǎn)體系也不會有針對性地按照多肽藥物合規(guī)性要求進(jìn)行相應(yīng)管理。多個GLP-1藥品專利即將到期，企業(yè)傾向和CDMO公司合作近年來包括格拉替雷、利拉魯肽等多個重磅多肽藥物專利到期，多肽仿制藥公司和CDMO公司迎來了較大的發(fā)展機(jī)遇。中國CDMO承接全球產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)移，國產(chǎn)縮合試劑迎發(fā)展機(jī)遇受益于人才優(yōu)勢和成本優(yōu)勢，中國CDMO行業(yè)趨勢持續(xù)向好。目前行業(yè)外包滲透率相對較低，未來海外產(chǎn)能轉(zhuǎn)移的空間仍然很大，預(yù)計行業(yè)仍將保持較高景氣度。據(jù)商務(wù)部統(tǒng)計，2021年離岸醫(yī)藥（中醫(yī)藥）和生物技術(shù)研發(fā)服務(wù)外包執(zhí)行額達(dá)608.6億人民幣、同比增長將近25%，2022年1-7月離岸醫(yī)藥（中醫(yī)藥）和生物技術(shù)研發(fā)服務(wù)外包執(zhí)行額為328億人民幣，同比增長近20%，這一持續(xù)增長進(jìn)一步驗證了全球訂單轉(zhuǎn)移趨勢。國內(nèi)外多家制藥企業(yè)紛紛在華擴(kuò)產(chǎn)。自2022年以來，ThermoFisher、Catalent、Lonza等著名國際CDMO公司紛紛在國內(nèi)新建廠房或擴(kuò)大生產(chǎn)；國內(nèi)多家CDMO上市公司也在2022年加入積極擴(kuò)產(chǎn)的腳步。根據(jù)證券日報的采訪，CDMO相關(guān)企業(yè)擴(kuò)增產(chǎn)能釋放的信號是企業(yè)CDMO訂單飽滿、需求旺盛。此外傳統(tǒng)單一業(yè)務(wù)模式的CDMO企業(yè)也逐漸在擴(kuò)展其技術(shù)領(lǐng)域和產(chǎn)品組合，實現(xiàn)更抗風(fēng)險的盈利模式。因此可以看到多家上市公司加碼投資，完善業(yè)務(wù)模式。國內(nèi)CDMO行業(yè)持續(xù)向好將會帶動多肽合成試劑領(lǐng)域的發(fā)展。通常CDMO企業(yè)會根據(jù)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝選擇合適的試劑，價格、質(zhì)量以及供應(yīng)鏈穩(wěn)定性是選擇供應(yīng)商的主要因素。中國多肽CDMO行業(yè)的持續(xù)向好也會進(jìn)一步帶動上游國內(nèi)多肽合成試劑領(lǐng)域的發(fā)展，給國內(nèi)的多肽合成試劑企業(yè)更多的發(fā)展機(jī)會。同時由于多肽合成試劑在整體生產(chǎn)成本占比較低，但在藥物合成以及生產(chǎn)過程中起到重要作用，因此我們認(rèn)為CDMO企業(yè)在后期替換合成試劑的意愿較低，在該領(lǐng)域發(fā)展較早、具有良好品牌形象的試劑供應(yīng)商具有一定的先發(fā)優(yōu)勢。多肽合成試劑是酰胺鍵合成的關(guān)鍵材料合成試劑在酰胺鍵合成中發(fā)揮至關(guān)重要作用酰胺鍵是有機(jī)化學(xué)中應(yīng)用最廣泛的官能團(tuán)之一。酰胺鍵（-CO-NH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的有機(jī)胺中氨基（-NH2）經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)而形成的化學(xué)鍵，它是多肽藥物、眾多小分子化學(xué)藥物的基本結(jié)構(gòu)，是維持藥物分子骨架、保持藥物活性必不可少的基礎(chǔ)單元。高溫加熱是酰胺鍵形成的主要方法，但不適于多肽藥物制備。高溫加熱的方法合成酰胺鍵酰胺鍵（-CONH-）是一分子羧酸中的羧基（-COOH）與另一分子中的氨基（-NH2）經(jīng)過脫水縮合反應(yīng)而形成的化學(xué)鍵。合成酰胺鍵最理想的方法是羧酸和胺直接縮合，同時產(chǎn)生唯一的副產(chǎn)物水。但是高溫加熱的方法會破壞氨基官能團(tuán)的分子結(jié)構(gòu)，因此目前使用高溫方法合成酰胺鍵不適用于多肽藥物的制備。同時這種方法形成的酰胺鍵極易受到水解反應(yīng)的影響，重新形成羧酸銨根鹽。通過形成活性中間體合成酰胺鍵的另一種方式，但存在副反應(yīng)多、毒性產(chǎn)物、易消旋等問題。因為氨基較為活潑，更容易與活化后的羧基進(jìn)行反應(yīng)，因此保護(hù)氨基、活化羧基形成酰胺鍵是應(yīng)用比較廣泛的方法。基本原理是將羧基上的-OH轉(zhuǎn)化成良好的離去基團(tuán)，然后再和胺作用形成酰胺鍵，離去基團(tuán)可以是酰鹵化物、?；B氮物、活性脂、酸酐等。但是，活性中間體法容易發(fā)生很多副反應(yīng)，易消旋，價格高、速率低等缺點，因此需要進(jìn)一步改進(jìn)。應(yīng)用多肽合成試劑則不再需要預(yù)先制備活性中間體，在合成效率、產(chǎn)品純度和產(chǎn)物收率有重要作用。合成試劑根據(jù)性能可以分成縮合試劑、保護(hù)試劑和手性消旋試劑。傳統(tǒng)的酰胺鍵合成的實驗中，一般需要兩步完成，先激活羧基形成酰氯、酸酐、混合酸酐、疊氮或活性酯等中間體，然后再與胺基化合物反應(yīng)，傳統(tǒng)方法應(yīng)用在小分子酰胺鍵合成中較為廣泛。1955年出現(xiàn)首個縮合試劑DCC（二環(huán)己基碳二亞胺），使用縮合試劑合成酰胺鍵不再需要預(yù)先制備活性中間體，而是生成中間體后原位直接和胺作用最后鍵合形成酰胺。使用合成試劑不僅簡化了合成步驟,而且還可以有效避免高活性中間體分離純化以及存放過程中產(chǎn)生的一些副反應(yīng)，如消旋、不反應(yīng)、收率低等。廣泛應(yīng)用于含酰胺鍵的多肽藥物及小分子化學(xué)藥物的研發(fā)與生產(chǎn)中?？s合試劑主要包括碳二亞胺型和離子型試劑。碳二亞胺型主要產(chǎn)品有DCC、DIC、EDC·HCl。離子型試劑分為脲正離子型和磷正離子型；脲正離子型代表產(chǎn)品有HATU、HBTU、TBTU等，磷正離子型代表產(chǎn)品有PyBOP、BOP、AOP等。第一代為碳二亞胺型縮合試劑，第二代至第四代分別為基于HOBt、HOAt和Oxyma生產(chǎn)的離子型縮合試劑。碳二亞胺型試劑上市早、價格低，離子型試劑是未來趨勢。碳二亞胺型試劑是第一代縮合試劑，憑借上市時間早、價格較低等優(yōu)勢，目前在化學(xué)合成的多肽藥物中使用占比超過80%，但是由于碳二亞胺型試劑在合成過程中對雜質(zhì)控制以及產(chǎn)物手性的控制等效果不理想。以DCC為例，在它參與形成酰胺鍵的反應(yīng)中，70％左右的反應(yīng)會產(chǎn)生外消旋產(chǎn)物，而離子試劑能更好的在片段縮合中降低消旋程度，我們認(rèn)為離子型試劑是未來行業(yè)的主要增長動力。生產(chǎn)難度以及規(guī)模效應(yīng)等原因，離子型試劑價格一般更高。碳二亞胺型縮合試劑價格明顯低于離子型縮合試劑價格，其中最早的碳二亞胺試劑DCC的價格僅為152元/kg，整體碳二亞胺型試劑的均價約為600元/kg，但是離子型試劑整體均價約為5423元/kg，其中第三代磷正離子型試劑PyAOP價格超過1.5萬元/kg，價格較高的主要原因是生產(chǎn)工藝成本較高，同時目前客戶采購量較少，還未形成明顯的規(guī)模效應(yīng)。保護(hù)試劑與手性消旋抑制試劑在反應(yīng)中同樣起著重要的作用。保護(hù)試劑是一類應(yīng)用于多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成中，可以對包含有效成分的羧基或者氨基基團(tuán)進(jìn)行有效保護(hù)，使活性官能團(tuán)暫時失活，避免其參與反應(yīng)，并且方便在后續(xù)工序中脫除的試劑。保護(hù)試劑可有效保障藥物的純度。手性消旋抑制試劑是指使用在多肽藥物、小分子化學(xué)藥物合成中能有效抑制縮合過程中產(chǎn)品手性消旋的試劑，保持藥物的手性結(jié)構(gòu)，提高產(chǎn)品的光學(xué)純度與藥物活性。合成試劑目前主要應(yīng)用在多肽生產(chǎn)工藝多肽藥物生產(chǎn)方式分為生物發(fā)酵和化學(xué)合成。生物發(fā)酵是通過DNA重組技術(shù)，將編碼多肽的DNA重組到表達(dá)載體中，利用微生物進(jìn)行發(fā)酵表達(dá)生產(chǎn)多肽，生物發(fā)酵方法對于生產(chǎn)較多氨基酸的長肽鏈藥物更具優(yōu)勢，諾和諾德的利拉魯肽和司美格魯肽均采用這類方法制備肽段主鏈?；瘜W(xué)合成的方法主要是將氨基酸之間通過縮合反應(yīng)來進(jìn)行，主要方法包括液相和固相兩種方法。固相合成相比于液相合成最大的區(qū)別在于使用了固相合成載體，代表產(chǎn)品有艾塞那肽、度拉糖肽和替爾泊肽。多肽合成試劑作為藥物生產(chǎn)工藝核心試劑，用戶粘性強(qiáng)多肽合成試劑的技術(shù)壁壘比較高，需要有高水平的化學(xué)合成和分析技術(shù)，以及對反應(yīng)條件和合成試劑的特性有深入的理解。與CDMO企業(yè)合作緊密，下游用戶粘性強(qiáng)。目前多數(shù)多肽藥物在CDMO企業(yè)生產(chǎn)，而在試劑質(zhì)量有保證、供應(yīng)穩(wěn)定的情況下，合成試劑的選擇更多由CDMO企業(yè)所決定，因此與CDMO企業(yè)保持緊密合作對于合成試劑的供應(yīng)商來說十分重要。同時藥物生產(chǎn)的核心工藝在臨床前階段就已經(jīng)確定，后期更換核心試劑的意愿較低，因此具有較強(qiáng)的品牌壁壘。在研發(fā)中，試劑可以直接影響研發(fā)的進(jìn)度和成敗。下游客戶對產(chǎn)品的選擇十分謹(jǐn)慎，在采購時傾向于品牌認(rèn)可度高、市場口碑好的試劑產(chǎn)品。由于涉及產(chǎn)業(yè)研發(fā)生產(chǎn)一致性考慮，工業(yè)端客戶用戶粘性更強(qiáng)。在生物藥領(lǐng)域，下游客戶偏好選擇行業(yè)內(nèi)品牌認(rèn)可度高或長期合作的供應(yīng)商，客戶使用后更換產(chǎn)品的意向較低，用戶粘性強(qiáng)。上市藥品更換多肽合成試劑需要進(jìn)行報備審批。根據(jù)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》、《已上市化學(xué)藥品生產(chǎn)工藝變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中關(guān)于藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理的基本要求的規(guī)定，生產(chǎn)工藝及其重大變更均需經(jīng)過驗證。更換合成試劑雖未影響其它主要原料的變更，但也屬于工藝變更。根據(jù)文件指示需要進(jìn)行雜質(zhì)譜分析、質(zhì)量對比研究、穩(wěn)定性對比考察等操作，需要對1-3批變更后樣品進(jìn)行6個月加速及長期留樣考察，并上報國家藥監(jiān)局審批，涉及工作量巨大，因此，下游企業(yè)在產(chǎn)品獲批后第一供應(yīng)商供貨及時的情況下一般不會變更供應(yīng)商，因此公司與下游客戶的合作關(guān)系具有較強(qiáng)的黏性。多肽藥物帶動合成試劑行業(yè)持續(xù)擴(kuò)容多肽合成試劑是有機(jī)合成、藥物制備領(lǐng)域常溫下合成酰胺鍵的基礎(chǔ)。合成試劑市場將伴隨著多肽藥物市場的增長持續(xù)擴(kuò)容。多肽合成試劑市場持續(xù)擴(kuò)容，離子型試劑占比逐步提升。據(jù)昊帆招股書統(tǒng)計2015年至2020年間，全球合成試劑市場規(guī)模從47.30億元增長至56.20億元，年復(fù)合增長率為3.51%。依靠離子型合成試劑的驅(qū)動，預(yù)計2020年至2027年，全球合成試劑市場規(guī)模將以7.21%的年復(fù)合增長率增長，到2027年全球合成試劑市場規(guī)模將達(dá)到91.50億元人民幣。碳二亞胺型合成試劑因價格較低，是許多制藥企業(yè)規(guī)?；a(chǎn)的首選，但隨著下游醫(yī)藥企業(yè)對原料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的提高、創(chuàng)新藥研發(fā)對研發(fā)效率要求的提升以及固相合成儀的廣泛使用，離子型合成試劑越來越受到下游醫(yī)藥企業(yè)的青睞。全球范圍碳二亞胺型試劑目前占比較高，離子型試劑增速更快。據(jù)昊帆招股書統(tǒng)計2020年全球碳二亞胺型試劑市場規(guī)模為48.70億元，離子型合成試劑市場規(guī)模為7.50億元，整體市場規(guī)模約為56.20億元（7.92億美元）。雖然目前離子型合成試劑市場規(guī)模明顯低于碳二亞胺型試劑的市場規(guī)模，但離子型試劑的成長性明顯高于碳二亞胺型試劑，我們認(rèn)為主要原因是離子型試劑更具性能優(yōu)勢。根據(jù)昊帆生物招股書，預(yù)計2020至2027年間，全球離子型試劑市場規(guī)模將以18.49%的年復(fù)合增長率增長，到2027年，全球離子型合成試劑市場規(guī)模預(yù)計將達(dá)到24.60億元。國內(nèi)多肽合成試劑市場成長性好，空間廣闊。根據(jù)昊帆生物招股書統(tǒng)計，2020年我國合成試劑市場規(guī)模約為17.30億元，占全球多肽合成試劑市場的30.78%；到2027年市場規(guī)模將達(dá)到32.90億元，20-27年復(fù)合增長率約為9.62%。其中，2015年至2020年間，我國碳二亞胺型試劑市場規(guī)模年復(fù)合增長率為3.42%，預(yù)計2020-2027年，該市場將以3.61%年復(fù)合增長率增長，規(guī)模從2020年的14.20億元增長至2027年的18.20億人民幣。離子型合成試劑發(fā)展迅速，2020年的市場規(guī)模雖然僅為3.10億人民幣，但成長性良好，預(yù)計2020年至2027年，該市場將繼續(xù)以約24.90%的年復(fù)合增長率增長，到2027年預(yù)計市場規(guī)模將達(dá)到14.70億人民幣。多肽合成試劑替換意愿較低，并伴隨著多肽類藥物管線推進(jìn)持續(xù)放量。多肽合成試劑的選擇通常在多肽藥物臨床前合成工藝開發(fā)時確認(rèn)，由于其成本較低，同時在生產(chǎn)中起著重要的作用，因此進(jìn)入臨床階段之后替換意愿較低。并且合成試劑的使用量伴隨著管線推進(jìn)持續(xù)增長。重點企業(yè)分析國內(nèi)領(lǐng)先的多肽合成試劑生產(chǎn)商多肽合成試劑領(lǐng)域頭部企業(yè)。昊帆生物成立于2003年，是國內(nèi)較早專注于研發(fā)、生產(chǎn)、銷售多肽合成試劑的高新技術(shù)企業(yè)。經(jīng)過近二十年的發(fā)展，在有機(jī)合成領(lǐng)域積累了大量研發(fā)成果，已在多肽合成試劑、通用型分子砌塊、蛋白質(zhì)試劑等產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)各環(huán)節(jié)建立了完整自主的核心技術(shù)體系，形成了自動化生產(chǎn)技術(shù)、晶體粒徑控制技術(shù)、雜質(zhì)檢測與控制技術(shù)、管道反應(yīng)技術(shù)、多官能團(tuán)復(fù)雜有機(jī)分子砌塊選擇性保護(hù)技術(shù)、酶反應(yīng)技術(shù)、蛋白質(zhì)交聯(lián)劑特色膜分離提純技術(shù)、低溫脫水成環(huán)技術(shù)等核心技術(shù)。公司股權(quán)結(jié)構(gòu)清晰穩(wěn)定。公司實控人為董事長朱勇，通過直接持股和蘇州昊勤間接持股，合計持有公司64.05%的股權(quán)。暫未引入戰(zhàn)略投資者。公司核心高管團(tuán)隊專業(yè)技術(shù)背景出身。創(chuàng)始人朱勇?lián)碛卸嗄暄邪l(fā)經(jīng)驗。管理層團(tuán)隊成員均在產(chǎn)業(yè)界深耕多年，具備豐富的產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)驗。公司打造出技術(shù)一流的管理、研發(fā)及銷售團(tuán)隊。主要產(chǎn)品與服務(wù)：多肽合成試劑、分子砌塊及蛋白試劑多領(lǐng)域布局經(jīng)過近20年的行業(yè)深耕和技術(shù)積累，昊帆生物已形成了以多肽合成試劑為主，通用型分子砌塊和蛋白質(zhì)試劑為輔的產(chǎn)品體系。多肽合成試劑是公司主要產(chǎn)品，又分為縮合試劑、保護(hù)試劑和手性消旋抑制試劑。昊帆主要產(chǎn)品還包括分子砌塊以及蛋白質(zhì)試劑。通用型分子砌塊產(chǎn)品根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為Boc保護(hù)衍生物、苯環(huán)砌塊、吡啶環(huán)砌塊、吡咯環(huán)砌塊、非天然氨基酸及其衍生物、胍基砌塊、肼基砌塊、脒類砌塊、羥胺砌塊、天然氨基酸衍生物、亞胺砌塊等60余類，主要涉及脂肪胺類合成砌塊、三價磷類合成砌塊、手性醇類合成砌塊和非天然氨基酸類合成砌塊等領(lǐng)域，細(xì)分產(chǎn)品超過400種?；谠诒Ｗo(hù)試劑領(lǐng)域的技術(shù)積累與產(chǎn)品開發(fā)經(jīng)驗，公司的Boc保護(hù)衍生物類分子砌塊產(chǎn)品競爭優(yōu)勢明顯。由于分子砌塊的使用貫穿新藥研發(fā)的全生命周期，其重復(fù)使用屬性使得后期分子砌塊用量呈倍數(shù)級增長。蛋白質(zhì)試劑主要應(yīng)用于ADC藥物。公司的蛋白質(zhì)試劑產(chǎn)品主要包括蛋白質(zhì)交聯(lián)劑與蛋白質(zhì)還原劑，經(jīng)過多年的研發(fā)積累和技術(shù)沉淀，公司設(shè)計并建立了涵蓋大量雙官能團(tuán)連接體的蛋白質(zhì)試劑化合物庫，現(xiàn)有蛋白質(zhì)交聯(lián)劑產(chǎn)品70余種，蛋白質(zhì)還原劑產(chǎn)品5種。自主研發(fā)的蛋白質(zhì)交聯(lián)劑作為ADC藥物的重要組成部分主要用于連接抗體與毒素，是ADC藥物有效遞送細(xì)胞毒性藥物的基礎(chǔ)，也是決定ADC產(chǎn)物毒性的關(guān)鍵因素之一。公司是國內(nèi)較早開展蛋白質(zhì)交聯(lián)劑研發(fā)與生產(chǎn)的企業(yè)，是ADC藥物用蛋白質(zhì)交聯(lián)劑市場的有力競爭者。目前建有江蘇省異雙功能蛋白質(zhì)交聯(lián)劑工程技術(shù)中心、江蘇省蛋白質(zhì)交聯(lián)劑研究生工作站，承擔(dān)蘇州市蛋白質(zhì)交聯(lián)劑重點研發(fā)計劃項目。以多肽合成試劑為主，業(yè)績持續(xù)增長公司業(yè)務(wù)保持快速增長趨勢。受益于全球小分子化學(xué)藥、多肽藥物以及ADC藥物等下游行業(yè)的快速發(fā)展以及公司自身競爭力的顯著增長，公司的營業(yè)收入、營業(yè)利潤、利潤總額和經(jīng)營業(yè)績指標(biāo)保持增長的態(tài)勢，公司的盈利能力不斷提高。營收和扣非歸母凈利潤主要受宏觀經(jīng)濟(jì)及原材料波動等多重因素的階段性影響。公司自2020年一季度至2022年二季度各季度收入整體呈上升趨勢。公司部分客戶根據(jù)其生產(chǎn)經(jīng)營需要于2021年初向公司采購多肽合成試劑產(chǎn)品金額較大而第二季度訂單有所減少。2022年上半年公司營業(yè)收入繼續(xù)保持較快增長，2022年三季度和四季度公司營業(yè)收入同比有所下滑，主要受到疫情以及生物醫(yī)藥投融資景氣度等方面的影響。2023年Q1營業(yè)收入1.25億元，同比增長3.41%，環(huán)比有44%的增長。公司產(chǎn)品以多肽合成試劑為主，同時還有通用型分子砌塊和蛋白質(zhì)試劑等產(chǎn)品。近三年公司多肽合成試劑、通用型分子砌塊和蛋白質(zhì)試劑銷售收入均呈現(xiàn)快速增長趨勢。多肽合成試劑是公司的主要收入來源，2022年收入占比超過78%。多肽合成試劑板塊中，縮合試劑收入占整體收入比例約為47.13%，其中離子型試劑22年收入超過1.67億元，公司的離子型縮合試劑HATU、HBTU、TBTU和PyBOP等產(chǎn)品具有選擇性高，消旋化程度小，無毒等優(yōu)勢；獲得了國內(nèi)下游CRO、CDMO等公司的認(rèn)可，并且伴隨著下游公司研發(fā)及商業(yè)化的項目不斷增多，采購需求不斷增長。碳二亞胺型是第一代縮合試劑，在研發(fā)和生產(chǎn)過程中，需要與手性消旋抑制試劑以及保護(hù)試劑共同使用，解決在酰胺鍵合成中的手性消旋問題，2021年和2022年，下游抗病毒藥物商業(yè)化生產(chǎn)對RPS-1306的需求量大幅增長，帶動手性消旋抑制試劑銷售收入快速增長。國內(nèi)華東區(qū)收入占比高，海外快速增長。2020-2022昊帆生物內(nèi)銷收入占主營業(yè)務(wù)收入的比重分別為78.82%、72.22%和72.74%，國內(nèi)收入占比較高，是公司主營業(yè)務(wù)收入的主要來源。從境內(nèi)銷售區(qū)域來看，華東地區(qū)銷售收入占比分別為57.70%、53.31%和52.89%，占比較高，主要是由于華東地區(qū)匯集了較多的新藥研發(fā)及制造公司，且多為公司目標(biāo)客戶。外銷收入占比分別為21.18%、27.78%和27.26%，近年來，公司PyBOP、HATU、HOPO等產(chǎn)品，憑借可靠的質(zhì)量及穩(wěn)定的供應(yīng)，逐步獲得境外客戶的認(rèn)可，隨著與BachemAG、Luxembourg、Dottikon、abcrGmbH、賽默飛以及賽諾菲等境外客戶的合作深入，境外銷售收入明顯增長，使得外銷收入占比逐年上升；2022年，公司對境外客戶銷售收入為1.22億元，保持穩(wěn)定增長，境外收入占比與2021年基本持平。毛利率受到產(chǎn)品結(jié)構(gòu)影響有所波動。2020-2022昊帆生物綜合毛利率分別為46.82%、46.44%和43.26%，2020年至2021年綜合毛利率保持平穩(wěn)，22年毛利率有所下滑的主要原因是受部分產(chǎn)品售價降低、產(chǎn)品成本上升以及產(chǎn)品結(jié)構(gòu)變動等因素影響，同離子型試劑HATU等產(chǎn)品隨自產(chǎn)比例的提升，由于自產(chǎn)初期的成本較高，毛利率較2021年有所下降，預(yù)計隨著產(chǎn)能利用率的提升，HATU等自產(chǎn)產(chǎn)品的毛利率將會有所提升。公司綜合毛利率與市場可比公司相比處于合理范圍。2020年至2022年，可比上市公司毛利率平均值為62.81%、62.48%、61.28%，鍵凱科技和皓元醫(yī)藥的毛利率水平高于公司，藥石科技近三年毛利率與公司較為接近，鍵凱科技的毛利率高于公司一方面因為產(chǎn)品有所不同，導(dǎo)致毛利率有所差異，另一方面與公司相比，鍵凱科技同時向下游客戶提供技術(shù)服務(wù)，技術(shù)服務(wù)的毛利率相對較高；皓元醫(yī)藥的綜合毛利率高于公司，主要因為公司工具化合物的毛利率較高，因此公司綜合毛利率與可比公司相比處于合理范圍。研發(fā)費(fèi)用持續(xù)增長，增強(qiáng)核心競爭力。2020-2022年公司研發(fā)費(fèi)用占銷售收入的比例分別為7.95%、4.01%和4.97%，持續(xù)的研發(fā)活動有利地增強(qiáng)了公司的競爭力。同時公司在多肽合成試劑、通用型分子砌塊和蛋白質(zhì)試劑等產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)及銷售，在該領(lǐng)域深耕多年，形成了豐富的技術(shù)儲備，一方面，公司持續(xù)開發(fā)新產(chǎn)品，不斷對現(xiàn)有產(chǎn)品進(jìn)行工藝優(yōu)化，產(chǎn)品特點決定單個產(chǎn)品的研發(fā)投入相對較低；另一方面，基于公司產(chǎn)品優(yōu)勢和市場的增長，公司主營業(yè)務(wù)收入近年來呈現(xiàn)高速增長的趨勢，增速明顯高于研發(fā)費(fèi)用的增速，導(dǎo)致研發(fā)費(fèi)用占比較低。直銷模式為主，工業(yè)端收入占比高。公司以直銷為主，2020-2022直銷模式下的銷售收入占比分別為70.08%、69.28%和72.83%。直銷模式客戶包括醫(yī)藥研發(fā)與生產(chǎn)企業(yè)、試劑公司和科研院校三種類型，其中醫(yī)藥研發(fā)與生成企業(yè)占比超60%。市場推廣方式多樣。昊帆生物綜合運(yùn)用互聯(lián)網(wǎng)推廣、專業(yè)學(xué)術(shù)期刊、行業(yè)展會和研討會等多種市場推廣手段，構(gòu)建公司行業(yè)品牌影響力，促進(jìn)公司產(chǎn)品銷售。公司還主動聯(lián)系客戶、爭取產(chǎn)品訂單合同，同時