基因重組活化VII因子的臨床應(yīng)用課件

正常止血過程血管收縮血小板凝塊的形成在活化的血小板表面,凝血因子在分子水平相互作用纖維蛋白凝塊的生成正常止血過程血管收縮血小板凝塊的形成正常止血過程TFVIIaIXIXaIXaVIIIaXXaIIIIaVaIITF-BearingCellTFVIIaXXaVaIIaVVaPlateletVIII/vWFVIIIaActivatedPlatelet正常止血過程TFVIIaIXIXaIXaVIIIaXXaIIrFVIIa作用機制

rFVIIa

/TF相互作用

(TF只在損傷部位暴露)凝血酶原在活化血小板表面激活FX產(chǎn)生“凝血酶爆發(fā)”

(血小板只在損傷部位活化)

“凝血酶爆發(fā)”介導(dǎo)的TAFI抑制纖溶活性，進一步促使穩(wěn)定血栓形成rFVIIa還可活化血小板rFVIIa作用機制rFVIIa/TF相互作用凝血rFⅦa的作用機制作用僅局限于血管損傷的部位生理濃度只作為凝血活化因子與組織因子結(jié)合藥理濃度時通過與活化的血小板結(jié)合進一步促進凝血反應(yīng)rFⅦa的作用機制作用僅局限于血管損傷的部位諾其?（NovoSeven）簡介基因活化重組VII因子(rFVII,丹麥諾和諾德公司)優(yōu)勢

不受血源的影響無傳播疾病的危險極少過敏反應(yīng)止血作用局限化較少發(fā)生血栓栓塞并發(fā)癥諾其?（NovoSeven）簡介基因活化重組VII因子(rF諾其?藥代動力學(xué)Lindleyetal.ClinPharmacolTher1994;55:638.肝功能損害未發(fā)現(xiàn)對諾其的藥代動力學(xué)有影響ParameterMean±SDT1/2(h)Alldoses17.5μg/kg35.0μg/kg70.0μg/kg2.72±0.542.60±0.422.74±0.592.84±0.64諾其?藥代動力學(xué)Lindleyetal.ClinPh諾其?的臨床應(yīng)用目前適應(yīng)癥：產(chǎn)生了凝血因子VIII和IX抗體的先天或后天性血友病患者的出血發(fā)作及預(yù)防在外科手術(shù)過程中的過量出血由于存在發(fā)生難以控制的出血的風(fēng)險，以往對有Ⅷ因子（血友病A）或Ⅸ因子（血友病B）抑制物的血友病患者，擇期手術(shù)一直是禁忌癥。諾其?的臨床應(yīng)用目前適應(yīng)癥：諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者現(xiàn)在rFⅦa已被成功地應(yīng)用于一些行大手術(shù)的血友病患者中。在缺乏FVIII和FIX的情況下，rFVIIa可促進凝血酶的產(chǎn)生,以形成更纖細、包裹緊密的纖維栓子，更難以被纖溶裂解。諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者現(xiàn)在rFⅦa已被成功地應(yīng)用于諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者前瞻性、隨機、雙盲研究比較術(shù)后48小時內(nèi)，每2小時一次，分別給予35μg/kg和90μg/kgrFⅦa的療效高劑量組的療效明顯好于低劑量組。

諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者前瞻性、隨機、雙盲研究另一項隨機、雙盲研究rFⅦa用于治療關(guān)節(jié)、肌肉出血35ug/kg和70ug/kg的劑量同樣安全有效。一旦發(fā)現(xiàn)患者有出血的征兆，立即注射90μg/kg的rFⅦa，平均注射2.3次，可預(yù)防90%的關(guān)節(jié)或肌肉出血的發(fā)生。

諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者另一項隨機、雙盲研究諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者有抑制物的血友病患者，靜注rFⅦa的標準劑量是90ug/kg，直到止血。手術(shù)患者，可每2小時注射一次，直到止血，然后使用間隔時間延長。在臨床實驗中，從35μg/kg到120μg/kg的劑量都有效，劑量和給藥間隔應(yīng)由出血的嚴重程度和達到的止血效果決定。同時予抗纖溶治療。

諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者有抑制物的血友病患者，靜注r諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者其他針對血友病患者的適應(yīng)癥：小手術(shù)、口腔科治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)腹膜內(nèi)和腹膜后等部位嚴重出血肌肉出血（筋膜室綜合癥）推薦采用與手術(shù)患者同樣的劑量諾其?應(yīng)用于有抑制物的血友病患者其他針對血友病患者的適應(yīng)癥諾其?的臨床應(yīng)用拓展擇期手術(shù)的嚴重出血先天性凝血障礙急性出血顱內(nèi)出血外傷UGIProphylaxisHighsingle-dose肝移植脊柱手術(shù)心臟外科Glanzmann’sFVIIdeficiencyOrthopedicsurgeryAcquiredhaemophilia靜脈曲張出血諾其?的臨床應(yīng)用拓展擇期手術(shù)的嚴重出血先天性凝血障礙急性出血諾其?用于血小板疾病患者傳統(tǒng)上，先天性血小板功能異常出血多用局部止血、抗纖溶藥和血小板輸注等治療抗體的產(chǎn)生可致輸血無效1996年首次報道用rFⅦ成功控制了1例血小板無力癥患兒的鼻衄諾其?用于血小板疾病患者傳統(tǒng)上，先天性血小板功能異常出血多用諾其?用于血小板疾病患者Almeida報道：rFⅦ成功地控制7例先天性血小板病患兒的28次自發(fā)性出血和5次創(chuàng)傷性治療（3次拔牙，1次小腸活檢，1次關(guān)節(jié)腔類固醇注射）出血。治療方法：100μg/㎏的rFⅦ，90分鐘1次?3次+止血環(huán)酸。早用（?12hr），癥狀/創(chuàng)傷輕，非無力癥型，療效好。無全身作用。

諾其?用于血小板疾病患者Almeida報道：rFⅦ成功地控制諾其?用于血小板疾病患者對血小板輸注無效的血小板減少癥患者的治療：個例報道：自體造血干細胞移植術(shù)后血小板輸注無效的血小板缺乏，上消化道大出血，經(jīng)rFⅦ治療得到控制用量：120μg/㎏/2hr?8,共960μg/㎏諾其?用于血小板疾病患者對血小板輸注無效的血小板減少癥患者的諾其?用于血小板疾病患者DeFabritis報道：rFⅦ治療7例血液系統(tǒng)惡性病變伴血小板減少嚴重出血的患者結(jié)果2例顯效，3例進步，2例無效顯效者的血小板減少系化療所致，rFⅦ的累積劑量達600μg/㎏；兩例無效者的血小板減少均發(fā)生于骨髓移植術(shù)后，有重度GVHD，rFⅦ累積劑量≤300μg/㎏。

諾其?用于血小板疾病患者DeFabritis報道：rFⅦ治諾其?用于血小板疾病患者rFⅦ用于自身免疫性血小板減少性出血的報道：一名8歲ITP患兒，血小板數(shù)13×109/L，其頑固性鼻衄經(jīng)輸注85μg/㎏的rFⅦ得到控制。

諾其?用于血小板疾病患者rFⅦ用于自身免疫性血小板減少性出血多種凝血因子缺乏患者報道：11名顱內(nèi)出血/蛛網(wǎng)膜下腔出血患者術(shù)前予16-40μg/㎏的rFⅦ?1-2次結(jié)果：所有患者延長的INR均被迅速糾正，術(shù)中止血良好，無血栓并發(fā)癥發(fā)生。

多種凝血因子缺乏患者報道：11名顱內(nèi)出血/蛛網(wǎng)膜下腔出血患者多種凝血因子缺乏患者Deveras和Kessler報道：13名抗凝治療后出現(xiàn)非CNS部位出血或有出血傾向的患者單劑注射12-90μg/㎏rFⅦ結(jié)果：INR均縮短。全部治療有效，未出現(xiàn)血栓并發(fā)癥。多種凝血因子缺乏患者Deveras和Kessler報道：13上消化道出血隨機、前瞻研究：66名PT延長的肝硬化患者在行腹腔鏡肝活檢前分別接受5、20、80或120μg/㎏的rFⅦ單劑注射結(jié)果：74%的患者在10分鐘內(nèi)止血，但17名患者因出血不止而須再次注射rFⅦ或輸注FFP。PT時間的糾正呈劑量依賴性，10分鐘內(nèi)止血和額外的止血措施與劑量無相關(guān)性。上消化道出血隨機、前瞻研究：66名PT延長的肝硬化患者在行腹05101520急性出血控制預(yù)防再出血(24h-5days)綜合觀察終點*失敗病人病例標準治療

NovoSeven?(8x100μg/kg)*Consistingofacutebleeding,re-bleedingandmortality(N=63)(N=62)(N=61)(N=62)(N=64)(N=62)Gastroenterologyinpress諾其?應(yīng)用于上消化道出血對于中/重度急性靜脈曲張出血的控制05101520急性出血控制預(yù)防再出血(24h-5days諾其?應(yīng)用于肝臟手術(shù)由于原發(fā)病的性質(zhì)，接受肝臟手術(shù)的患者都有凝血功能的異常，可增加術(shù)中出血和輸血量。諾其?應(yīng)用于肝臟手術(shù)由于原發(fā)病的性質(zhì)，接受肝臟手術(shù)的患者都有>3U紅細胞住院時間明顯延長術(shù)后并發(fā)癥增多>4U紅細胞一年生存率明顯下降>6U紅細胞三年生存率明顯下降減少出血，減少手術(shù)用血接受肝移植手術(shù)患者接受肝移植手術(shù)患者改進手術(shù)方法新止血藥（局部或全身）的研制和開發(fā)最常用的止血藥是抗纖溶藥。

凝血功能異常的患者凝血機制不能發(fā)揮最佳作用。重組活化Ⅶ因子是一種安全有效的“廣譜止血劑”減少術(shù)中出血和輸血改進手術(shù)方法減少術(shù)中出血和輸血諾其?在肝移植中的作用試驗1：6名ChildPughB或C級的肝硬化患者在肝移植術(shù)開始前予rFVIIa80μg/kg對照：配對歷史對照結(jié)果：rFVIIa組患者紅細胞和FFP輸注量、失血量明顯減少安全性：治療組1名患者出現(xiàn)肝動脈血栓形成諾其?在肝移植中的作用試驗1：6名ChildPughB或C試驗2：182名患者隨機盲法分組：rFVIIa60μg/kg治療組rFVIIa120μg/kg治療組安慰劑組結(jié)果：60μg/kg組較安慰劑組輸血減少15%，120μg/kg組減少23%,效果樂觀,但無顯著性安全性：血栓事件無顯著差異安慰劑組6名患者6次事件（10%)60μg/kg組12名患者14次(19%)120μg/kg組7名7次事件（12%）肝移植術(shù)多劑注射諾其的研究試驗2：182名患者隨機盲法分組：肝移植術(shù)多劑注射諾其的研究結(jié)果：諾其組無輸血患者比例顯著減少肝移植術(shù)多劑注射諾其的研究結(jié)果：諾其組無輸血患者比例顯著減少肝移植術(shù)多劑注射諾其的研究諾其?應(yīng)用于肝臟手術(shù)的安全性門靜脈血栓形成：（2.7-14%）*安慰劑組3.7%,rFVIIa組5.7%肝動脈血栓形成：（2-10%）*安慰劑組7.4%，rFVIIa組5.7%肺栓塞：安慰劑組0%，rFVIIa組0.5%安全性：與背景資料比較，安全性好療效：某些試驗顯示輸血要求減少，但總體減少證實需進一步的研究

*背景資料諾其?應(yīng)用于肝臟手術(shù)的安全性門靜脈血栓形成：（2.7-14%諾其?用于復(fù)雜手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的大出血手術(shù)、創(chuàng)傷致大出血的患者常有凝血功能障礙：凝血因子消耗新鮮血漿未及補充稀釋性凝血障礙諾其?用于復(fù)雜手術(shù)或創(chuàng)傷導(dǎo)致的大出血手術(shù)、創(chuàng)傷致大出血的患者諾其?用于復(fù)雜手術(shù)導(dǎo)致的大出血Friederich報道：36名擬行恥骨后前列腺切除術(shù)的男性患者隨機分組：安慰劑組、rFⅦ治療組20μg/㎏、40μg/㎏，均于術(shù)前注射結(jié)果：治療組患者圍術(shù)期出血量、輸血人數(shù)和手術(shù)時間均明顯減少。rFⅦ組40μg/㎏（N=16）患者均未輸血20μg/㎏3/8，安慰劑組7/12須輸血。術(shù)后觀察10天無血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生。

諾其?用于復(fù)雜手術(shù)導(dǎo)致的大出血Friederich報道：36諾其?用于復(fù)雜手術(shù)導(dǎo)致的大出血英國和愛爾蘭的監(jiān)控組織報道,創(chuàng)傷（N=2）、手術(shù)(N=25)出血和自發(fā)性(N=13)頑固性出血的患者用rFⅦ15-380μg/㎏的治療38人用藥少于5次（中位數(shù)=2），32人（80%）治療有效，56%完全止血，44%部分止血，療效非劑量依賴性。治療無效者6/8有肝病或肝移植術(shù)后總死亡率23/42，7例死于出血不止，16例死于原發(fā)病、敗血癥、多器官衰竭3例血栓栓塞并發(fā)癥。缺陷：無對照。諾其?用于復(fù)雜手術(shù)導(dǎo)致的大出血英國和愛爾蘭的監(jiān)控組織報道,創(chuàng)諾其用于創(chuàng)傷導(dǎo)致的大出血280名創(chuàng)傷病人為對象的Ⅱ期研究報道：比較rFⅦ和傳統(tǒng)治療方法的效果結(jié)果：接受rFⅦ（未注明劑量和療程）治療的患者紅細胞輸注量、ICU住院天數(shù)及死亡率均低于對照組。諾其用于創(chuàng)傷導(dǎo)致的大出血280名創(chuàng)傷病人為對象的Ⅱ期研究報道44歲以下人群的主要死因,每6.5h有一人死于創(chuàng)傷創(chuàng)傷280名創(chuàng)傷病人隨機分組:比較rFⅦ和傳統(tǒng)治療方法的效果44歲以下人群的主要死因,每6.5h有一人創(chuàng)傷280名創(chuàng)傷諾其?

明顯降低鈍傷病人的輸血量病人比例(%)0102030405060708090100存活病人48小時內(nèi)的輸血量05101520253035404550NovoSeven?(N=52)安慰劑(N=59)P=0.019≥8諾其?明顯降低鈍傷病人的輸血量病人比例(%)010203諾其?

降低創(chuàng)傷的并發(fā)癥和死亡率Percentofpatients-BLUNTn=7n=3n=12n=3n=22n=17諾其?降低創(chuàng)傷的并發(fā)癥和死亡率Percentofpat諾其?用于出血性卒中的治療出血性卒中的現(xiàn)狀高死亡率(30-40%)存活者高致殘率缺乏有效的治療手段

–所有的研究都是負性的或中性的諾其?用于出血性卒中的治療出血性卒中的現(xiàn)狀諾其?用于出血性卒中的研究最近