通心絡(luò)膠囊與復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效比較的mea分析

通心絡(luò)膠囊與復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛療效比較的mea分析

冠狀動(dòng)脈硬化是對(duì)人類健康和生命的最大威脅，被稱為人類的“最大肝臟殺手”。全世界冠心病人群的發(fā)病率為14.4%,每年有1200萬(wàn)人死于冠心病,占世界總死亡人數(shù)的1/4。冠心病心絞痛是最常見(jiàn)的一種冠心病類型。西醫(yī)治療冠心病心絞痛最常用的藥物是硝酸異山梨酯片。在我國(guó),治療冠心病最常用的中成藥有復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊。1997年,復(fù)方丹參滴丸成為我國(guó)第一個(gè)通過(guò)美國(guó)食品藥品管理局(FDA)審批準(zhǔn)許進(jìn)行臨床Ⅱ期和Ⅲ期試驗(yàn)的中成藥(IND號(hào)碼:56956)。2008年,復(fù)方丹參滴丸以大約14億人民幣的年銷售額占據(jù)我國(guó)中成藥單品銷售首位。復(fù)方丹參滴丸由丹參、三七和冰片組成,吞服或舌下含服,每丸重25mg,一次10丸,一日3次,28天為一個(gè)療程。2009年,通心絡(luò)膠囊的銷售額超過(guò)10億人民幣,在同類產(chǎn)品中位居前列。通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、赤芍等12味藥材組成,口服,每粒重0.26g,一次2~4粒,一日3次,4周為一個(gè)療程。大量臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)報(bào)告表明,復(fù)方丹參滴丸與通心絡(luò)膠囊均對(duì)冠心病心絞痛具有治療作用。復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示它們對(duì)心絞痛具有較好的治療作用。雖然也有研究直接比較通心絡(luò)膠囊和復(fù)方丹參滴丸治療心絞痛患者的療效,結(jié)果顯示通心絡(luò)膠囊的療效顯著優(yōu)于復(fù)方丹參滴丸,但此類RCT數(shù)量不足,迄今為止尚未有通心絡(luò)膠囊與復(fù)方丹參滴丸比較治療心絞痛的系統(tǒng)評(píng)價(jià)文章發(fā)表,使得此結(jié)論證據(jù)不足,難以令人信服。此前已有系統(tǒng)評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)采用間接比較的方法來(lái)確定不同藥物的療效。本研究分別檢索復(fù)方丹參滴丸對(duì)比硝酸異山梨酯片、通心絡(luò)膠囊對(duì)比硝酸異山梨酯片治療心絞痛的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),采用相同的硝酸異山梨酯片服用劑量作為對(duì)照標(biāo)準(zhǔn),間接比較通心絡(luò)膠囊與復(fù)方丹參滴丸治療冠心病心絞痛的臨床療效。1數(shù)據(jù)和方法1.1包括和排除標(biāo)準(zhǔn)1.1.1研究設(shè)計(jì)納入患有心絞痛的患者,且診斷符合心絞痛疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除已進(jìn)行心血管手術(shù)的心絞痛患者和其它疾病的患者。1.1.3干預(yù)措施和比較措施1.2rct研究報(bào)告的發(fā)布計(jì)算機(jī)檢索于1994年1月至2009年12月發(fā)表在中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)(WangFang)、中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CMTD)、PubMed、ScienceDirect、中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CDMD)的RCT研究報(bào)告。最后一次搜索時(shí)間為2010年10月18日。萬(wàn)方數(shù)據(jù)等中文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略如下:PubMed等英文數(shù)據(jù)庫(kù)檢索策略如下:手工檢索系統(tǒng)評(píng)價(jià)[11,12,13,14,15,16,17]所包括的文章。2名作者(梁少偉和賈永亮)分別按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索得到的所有記錄逐一篩選,共同協(xié)商確定。1.4數(shù)據(jù)提取2名作者(鮑菲飛和賈永亮)分別獨(dú)立提取納入文獻(xiàn)中相關(guān)數(shù)據(jù),其他作者獨(dú)立檢查提取出來(lái)的數(shù)據(jù),共同協(xié)商確定。1.5兩組患者的基線特征提取的數(shù)據(jù)信息包括:(1)發(fā)表年限;(2)作者數(shù)量;(3)試驗(yàn)日期;(4)試驗(yàn)組與對(duì)照組患者的基線可比性;(5)樣本量;(6)診療指標(biāo);(7)療程;(8)給藥劑量;(9)不良反應(yīng)事件;(10)療程結(jié)束后不同定義條件下患者診療指標(biāo)變化,包括總體療效和心電圖有關(guān)數(shù)據(jù)。1.6質(zhì)量評(píng)價(jià)2名作者(黃芳藝和賈永亮)分別獨(dú)立地遵循Jadad評(píng)分量表和Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià),共同協(xié)商確定。1.7治療類型的異質(zhì)性Meta分析中使用優(yōu)勢(shì)比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)測(cè)量效應(yīng)值。由于可能存在異質(zhì)性,Meta分析中采用隨機(jī)效應(yīng)模型,并使用I2和χ2測(cè)量納入研究間的異質(zhì)性。當(dāng)結(jié)果顯示有顯著性差異時(shí),計(jì)算需要治療人數(shù)(NNT)?；诳傮w療效和心電圖的優(yōu)勢(shì)比,進(jìn)行Spearman相關(guān)分析和Wilcoxon檢驗(yàn)1.8通心絡(luò)膠囊和復(fù)方丹參滴丸的臨床療效比較根據(jù)納入研究的基本特征進(jìn)行亞組分析,基于對(duì)照組參與者相同的服藥劑量,間接比較通心絡(luò)膠囊和復(fù)方丹參滴丸的臨床療效?；趤喗M間不同的總體療效和心電圖的優(yōu)勢(shì)比,進(jìn)行敏感性分析評(píng)估總體效應(yīng)值。1.9影響異質(zhì)性因素的篩選使用倒漏斗圖、Begg秩相關(guān)法檢驗(yàn)和Egger回歸法檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚和Meta分析效果。使用Knapp-Hartung修正的限制性最大似然法(restrictedmaximumlikelihood,REML)進(jìn)行Meta回歸計(jì)算,尋找影響異質(zhì)性的因素。Meta回歸分析和發(fā)表偏倚的計(jì)算在軟件Stata10.0實(shí)現(xiàn)。2結(jié)果2.1合成參數(shù)下,實(shí)行不良反應(yīng),聚苯胺,聚酰胺,雙組織,聚苯胺,65,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,97,文獻(xiàn)的檢索和篩選過(guò)程如圖1所示。最終符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT有65個(gè)[30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85,86,87,88,89,90,91,92,93,94]。2.2種設(shè)置方法及其療效指標(biāo)65篇納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。納入的研究均為中文文獻(xiàn),發(fā)表時(shí)間為1997~2008年?？偣舶?973例患者,平均樣本量為107.3例,年齡29~88歲。65篇納入文獻(xiàn)分別有41篇、50篇和48篇報(bào)告了試驗(yàn)日期、參與者基線可比性和不良反應(yīng)事件。65篇文獻(xiàn)全部采用了總體療效作為療效指標(biāo),其中有58篇報(bào)道了關(guān)于心電圖的療效指標(biāo)。對(duì)照組采用硝酸異山梨酯片的日劑量均為30mg,治療組有49篇文獻(xiàn)均采用日劑量為0.81g(30粒)的復(fù)方丹參滴丸作為干預(yù)藥物,其余16篇采用通心絡(luò)膠囊作為干預(yù)藥物,其中11篇、4篇和1篇的日劑量分別為3.12g(12粒)、2.34g(9粒)和1.56~3.12g(6~12粒)。2.3納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)結(jié)果65篇納入文獻(xiàn)Jadad評(píng)分量表平均得分為2.1分,其中59篇Jadad得分是2分,其余6篇[38,47,70,73,79,83]得分是3分。65篇納入文獻(xiàn)均報(bào)告了“隨機(jī)”,但都未報(bào)告具體方法;59篇未報(bào)告“盲法”,得分為3的6篇[38,47,70,73,79,83]描述為“雙盲”,1篇描述為“單盲”,但未報(bào)告“雙盲”的具體實(shí)施;55篇文獻(xiàn)中的參與者均完成整個(gè)試驗(yàn),10篇[38,47,51,54,79,80,83,87,89,93]報(bào)告硝酸異山梨酯片組(對(duì)照組)參與者因無(wú)法忍受藥物的副作用而退出的分別有2、2、2、5、7、12、2、2、2和1例。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)65篇納入文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)價(jià),65個(gè)RCT相應(yīng)的分配序列的產(chǎn)生、分配隱藏、試驗(yàn)參與者、設(shè)計(jì)者和結(jié)果評(píng)價(jià)者的盲法、不完整的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)、可選擇的結(jié)局報(bào)告、其它偏倚來(lái)源的評(píng)價(jià)結(jié)果相同,均分別是不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)、高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、低偏倚風(fēng)險(xiǎn)和不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)?；诳傮w療效的Meta分析結(jié)果和森林圖如圖2所示。65個(gè)納入研究的總體療效的優(yōu)勢(shì)比是2.64[95%CI(2.18,3.20),Z=10.01,P<0.00001;NNT=7.00],顯示研究具有顯著的異質(zhì)性(tau=0.22,P=0.001,I2=39%)?；谛碾妶D改善的Meta分析結(jié)果和森林圖如圖3所示。56個(gè)納入研究的總體療效的優(yōu)勢(shì)比是2.38[95%CI(2.07,2.74),Z=12.08,P<0.00001;NNT=5.12],顯示研究具有顯著的異質(zhì)性(tau=0.09,P=0.008,I2=34%)?；谛碾妶D改善的優(yōu)勢(shì)比配對(duì)總體療效優(yōu)勢(shì)比進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析,得到Spearman相關(guān)系數(shù)為0.69(P<0.00001)。當(dāng)把治療有效的標(biāo)準(zhǔn)由“有效”[(1)治療后心絞痛發(fā)作減少次數(shù)超過(guò)治療前50%以上;(2)心電圖S-T段在治療后回升0.05mV以上,在主要導(dǎo)聯(lián)倒置T波改變變淺或T波由平坦變垂直]提高到“顯效”[(1)治療后心絞痛完全消失或發(fā)作減少次數(shù)超過(guò)治療前90%;(2)心電圖恢復(fù)至“大致正?！被蜻_(dá)到“正常心電圖”],60個(gè)納入研究的總體療效的優(yōu)勢(shì)比是1.93[95%CI(1.69,2.20),Z=9.80,P<0.00001;NNT=6.03],顯示研究具有顯著的異質(zhì)性(tau=0.08,P=0.02,I2=30%)?；谛碾妶D相關(guān)數(shù)據(jù)的Meta分析結(jié)果和森林圖如圖3所示。56個(gè)納入研究的心電圖改善的優(yōu)勢(shì)比是1.97[95%CI(1.70,2.29),Z=8.97,P<0.00001;NNT=7.95],顯示研究不具有異質(zhì)性(tau=0.04,P=0.21,I2=14%)。同樣進(jìn)行Spearman相關(guān)性分析,得到相關(guān)系數(shù)為0.71(P<0.00001)。2.5各組患者臨床療效的比較基于納入文獻(xiàn)的基本特征——發(fā)表時(shí)間是否早于2005年,作者數(shù)量是否大于1,有無(wú)報(bào)告試驗(yàn)日期,參與者基線是否具有可比性,樣本量是否大于107,有無(wú)報(bào)告不良反應(yīng)事件,療程是否大于28天,療程是否大于56天,試驗(yàn)組藥物是否為通心絡(luò)膠囊和總體療效和心電圖改善的優(yōu)勢(shì)比進(jìn)行亞組分析,結(jié)果如表2和表3所示。理論樣本量214例是根據(jù)期望可信度0.8計(jì)算得到的。亞組分析(對(duì)照組患者均采用日劑量為30mg的硝酸異山梨酯片)中就總體療效而言,通心絡(luò)膠囊組的療效與復(fù)方丹參滴丸組相比具有顯著差異(P=0.04945),表明通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛的療效要優(yōu)于復(fù)方丹參滴丸。其他亞組分析和敏感性分析未發(fā)現(xiàn)能顯著影響療效的因素(P>0.05)。2.6總體療效分析Meta分析結(jié)果顯示納入研究間有顯著異質(zhì)性,基于總體療效的優(yōu)勢(shì)比利用Meta回歸尋找可能的異質(zhì)性來(lái)源,結(jié)果如表4所示。P值均大于0.05,提示現(xiàn)已提取出的納入文獻(xiàn)的基本特征并非是異質(zhì)性的來(lái)源。2.7療效評(píng)價(jià)結(jié)果基于總體療效和心電圖改善優(yōu)勢(shì)比的倒漏斗圖分別如圖4(A)和圖4(B)所示,視覺(jué)效果并未顯示明顯不對(duì)稱?；诳傮w療效的Begg和Egger檢驗(yàn)分別得到Z=1.86(P=0.063)和t=3.81(P=0.454),表明就總體來(lái)看不存在發(fā)表偏倚?；谛碾妶D改善的Begg檢驗(yàn)得到Z=0.90(P=0.362),表明報(bào)告心電圖改善的56篇報(bào)告不存在發(fā)表偏倚;Egger檢驗(yàn)得到t=–2.71(P=0.009),表明報(bào)告心電圖改善的56篇報(bào)告可能存在發(fā)表偏倚。2.8通心絡(luò)膠囊試驗(yàn)65篇納入文獻(xiàn)不良反應(yīng)事件統(tǒng)計(jì)如表5所示。對(duì)照組中,65篇納入文獻(xiàn)中有17篇未報(bào)告不良反應(yīng)事件,所報(bào)告的不良反應(yīng)事件88.89%(312/351)是面紅/頭痛/頭脹/頭暈/惡心。試驗(yàn)組中,采用通心絡(luò)膠囊的16篇文獻(xiàn)中有6篇未報(bào)告不良反應(yīng)事件,報(bào)告的不良反應(yīng)事件全部是胃部不適;采用復(fù)方丹參滴丸的49篇文獻(xiàn)中有11篇未報(bào)告不良反應(yīng)事件,所報(bào)告的不良反應(yīng)事件54%(27/50)是胃部不適?？傮w來(lái)看,通心絡(luò)膠囊的不良反應(yīng)率為2.11%(11/521),復(fù)方丹參滴丸不良反應(yīng)率為2.37%(50/2109),硝酸異山梨酯片不良反應(yīng)率為12.12%(351/2895)。3復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊的質(zhì)量評(píng)價(jià)本研究旨在遵循PRISMA聲明、基于對(duì)照組采用相同的藥物和服藥劑量,提供一個(gè)間接比較復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛臨床療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。經(jīng)過(guò)對(duì)納入的65篇文獻(xiàn)的Meta分析,復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛的臨床療效均優(yōu)于硝酸異山梨酯片;通過(guò)亞組分析間接比較發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊治療心絞痛的總體療效比復(fù)方丹參滴丸更有效(P=0.04945),并且通心絡(luò)膠囊臨床不良反應(yīng)事件發(fā)生率(2.11%)略低于復(fù)方丹參滴丸(2.37%)。倒漏斗圖、Begg和Egger檢驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)明顯的發(fā)表偏倚。亞組分析、敏感性分析和Meta回歸分析亦未發(fā)現(xiàn)能明顯影響療效的因素,分析結(jié)果表明本文的研究結(jié)論具有相當(dāng)?shù)目煽啃?。?jīng)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索和手工檢索發(fā)現(xiàn),有數(shù)千篇關(guān)于復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告,其中大部分是關(guān)于它們與其他藥物比較的臨床試驗(yàn)報(bào)告,僅發(fā)現(xiàn)幾篇是復(fù)方丹參滴丸直接對(duì)比通心絡(luò)膠囊的臨床報(bào)告;亦有數(shù)篇關(guān)于復(fù)方丹參滴丸對(duì)比其它藥物和通心絡(luò)膠囊對(duì)比其它藥物的系統(tǒng)評(píng)價(jià),但尚未發(fā)現(xiàn)單獨(dú)比較復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊臨床療效的Meta分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)。本研究為間接地系統(tǒng)評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸與通心絡(luò)膠囊治療心絞痛的臨床療效,分別檢索出復(fù)方丹參滴丸對(duì)比硝酸異山梨酯片和通心絡(luò)膠囊對(duì)比硝酸異山梨酯片的臨床報(bào)告,以相同的硝酸異山梨酯片劑量(每日30mg)為參照標(biāo)準(zhǔn),對(duì)復(fù)方丹參滴丸和通心絡(luò)膠囊做間接的Meta分析和亞組分析。本文為尚未大規(guī)模直接開(kāi)展RCT的兩種藥物進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)提供了一個(gè)簡(jiǎn)易可行的方法,此方法值得進(jìn)一步的研究與討論。有文獻(xiàn)表明,我國(guó)已發(fā)表的關(guān)于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的文章質(zhì)量偏低。本研究所納入的65篇文獻(xiàn),用Jadad評(píng)分量表評(píng)定其質(zhì)量,59篇得分為2分,僅有6篇得分為3分,表明納入文獻(xiàn)的質(zhì)量普遍不高。65篇文獻(xiàn)均提及分組采用“隨機(jī)”,只有6篇文獻(xiàn)提及試驗(yàn)過(guò)程中采用“雙盲”,但65篇文獻(xiàn)中沒(méi)有一篇詳細(xì)地描述“隨機(jī)”和“盲法”的具體實(shí)施過(guò)程。采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)定其偏倚,6個(gè)選項(xiàng)中只有2項(xiàng)確定為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、1項(xiàng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)、3項(xiàng)為不清楚的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而且有34篇文獻(xiàn)只有1名作者,使人對(duì)如何實(shí)現(xiàn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中重要的“隨機(jī)”和“雙盲”表示懷疑。為提高臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)報(bào)告的質(zhì)量和可信度,今后的研究設(shè)計(jì)和文獻(xiàn)發(fā)表應(yīng)當(dāng)重視“隨機(jī)”和“盲法”的設(shè)計(jì)與報(bào)告,才能提高研究的可信度和報(bào)告的質(zhì)量?？傮w療效和心電圖改善的Meta分析結(jié)果顯示納入文獻(xiàn)間具有一定的異質(zhì)性(P<0.1)。亞組分析結(jié)果表明發(fā)表于2005年之后、只有1名作者、參與者基線不具有可比性和通心絡(luò)膠囊作為治療藥物的亞組不具有異質(zhì)性,但Meta回歸分析結(jié)果未能發(fā)現(xiàn)能顯著影響異質(zhì)性的因素(P>0.05)。可能影響異質(zhì)性的因素,例如參與者的病程、生活質(zhì)量等,納入文獻(xiàn)并未予以報(bào)告,因此無(wú)法進(jìn)一步對(duì)異質(zhì)性來(lái)源進(jìn)行探索。采用倒漏斗圖、Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚。倒漏斗圖可以直接觀察倒漏斗圖對(duì)稱與否,但只能定性判斷。Begg檢驗(yàn)是基于Kendall秩相關(guān)檢驗(yàn)評(píng)估變量與效應(yīng)值之間的依賴關(guān)系,是漏斗圖的直接統(tǒng)計(jì)學(xué)模型。除非Meta分析納入的研究數(shù)量較多,Begg檢驗(yàn)探究發(fā)表偏倚的統(tǒng)計(jì)效能要小于Egger檢驗(yàn),且檢驗(yàn)效能的變異性較大。Egger檢驗(yàn)是用線性回歸法檢驗(yàn)倒漏斗圖的對(duì)稱性,簡(jiǎn)單易懂,容易計(jì)算。但回歸方程的斜率和截距都是有偏估計(jì),因?yàn)槠渥宰兞康臉?biāo)準(zhǔn)差估計(jì)來(lái)自納入研究的數(shù)據(jù),存在抽樣誤差。當(dāng)納入研究少于20個(gè)時(shí),Begg和Egger檢驗(yàn)識(shí)別發(fā)表性偏倚的敏感性均較差。計(jì)算所得理論樣本量應(yīng)為214例,所納入的65篇文獻(xiàn)平均樣本量為107.28例,但滿足理論樣本量的研究只有19個(gè),其余均小于107例,最少的僅有41例參與者。為提高臨床試驗(yàn)的可靠性,試驗(yàn)設(shè)計(jì)者應(yīng)當(dāng)科學(xué)計(jì)算理論所需樣本量。不僅因?yàn)榧{入RCT的質(zhì)量偏低和樣本量的不足,而且通心絡(luò)膠囊組