肺癌治療新進(jìn)展-靶向治療篇 (老腫會(huì))

肺癌治療新進(jìn)展——靶向治療篇

主題：EGFR-TKIsALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療—checkpointThreegenerationsEGFR-TKI1stgeneration2nd

generation3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713ARCHER1009研究結(jié)論：在晚期非選擇NSCLC的二/三線治療中Dacomitinib并未優(yōu)于厄洛替尼populationAllpatientsKRASWTDacomitinibErlotinibDacomitinibErlotinibN439439256263RR,%11.48.213.311mPFS,month2.62.62.62.6HR=0.941;P=0.229HR=1.022;P=0.587mOS(95%CI),month7.9(6.8,9.0)8.4(7.4,9.7)8.1(6.8,9.5)8.5(7.5,10.2)RamalingamSS,etal.2014ASCOAbstract8018.LUX-Lung8：研究設(shè)計(jì)阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信號(hào)傳導(dǎo)通路抑制劑，獲益可能大于厄洛替尼2014ESMO報(bào)告時(shí)，阿法替尼較厄洛替尼顯著延長(zhǎng)PFS，達(dá)到主要終點(diǎn)HR=0.82;95%CI:0.68-1.00;P=0.0427(2.4vs.1.9個(gè)月)GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鱗癌一線含鉑兩藥

4周期ECOGPS0-1足夠器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治療直至PD或出現(xiàn)不可接受的毒性主要終點(diǎn)：PFS(中心獨(dú)立影像學(xué)評(píng)估[RECIST1.1])關(guān)鍵次要終點(diǎn)：OS統(tǒng)計(jì)假設(shè)：期望從7.0個(gè)月延長(zhǎng)到7.85個(gè)月(HR=0.80)次要終點(diǎn)：ORR,DCR,腫瘤縮小,HRQoL,安全性O(shè)S的主要分析(N=795)中位隨訪18.4個(gè)月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730時(shí)間(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077LUX-Lung7Arandomised,open-label,phaseIIBtrialofafatinibversusgefitinibasfirst-linetreatmentofpatientswithEGFRmutation–positiveadvancedadenocarcinomaofthelungARCHER1050

Randomized,PhaseIIIstudy

ofdacomitinibversusgefitinibinNSCLC

withEGFRmutation1stgeneration

vs2ndgenerationThreegenerationEGFR-TKI1stgeneration2nd

generation3rdgenerationGefitinibAfatinibAZD9291ErlotinibDacomitinibCO-1686IcotinibHM61713第三代EGFR-TKI的療效和安全性--2014ASCORRT790M+RRT790M-PFSHM6171329%12%4.34CO-168658%Inc.-AZD929165%22%-所有級(jí)別（3級(jí)）腹瀉%皮疹%ILD%IncBS%QTc%CO-1686234NR55（22）15（7）AZD929180mg2027311HM6171321241001PresentedByLeciaSequistat2015ASCOAnnualMeeting血漿檢測(cè)T790M是一種可行的替代組織檢測(cè)的方法血漿T790M組織T790M+-+55%(72/130)43%(13/30)53%(85/160)-35%(6/17)27%(3/11)32(9/28)53%(78/147)39%(16/41)188可評(píng)價(jià)客觀有效率的患者均有經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)組織和血漿T790M的結(jié)果無論是組織或血漿檢測(cè)的T790M均顯示相似的ORR并非所有一線TKI失敗后的病人均有組織活檢入組進(jìn)來EGFR-TKI進(jìn)展小結(jié)第三代EGFR-TKIs藥物在初治EGFR敏感突變和EGFR-TKIs耐藥的伴T790M+的患者均顯示出非常好的療效Rociletinib（CO-1686）的研究顯示血漿T790M檢測(cè)是可行的，與組織檢測(cè)能達(dá)到相似的ORRLUX-Lung8是迄今最大的二線治療晚期肺鱗癌的III期臨床研究，結(jié)果顯示阿法替尼顯著地降低死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，較厄洛替尼降低19%我們期待更多頭對(duì)頭的臨床研究的結(jié)果三代VS一代（一線）二代VS一代（一線）三代VS化療（一線）二代VS化療（鱗癌二線）熱點(diǎn)EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIsALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療—checkpoint后續(xù)ALK抑制劑的研發(fā)ALKTKIROS1activityStatusOngoingStudiesCeritinibYesFDAApproved(4-29-2014)Phase3(vs.chemo)AlectinibNoApprovedinJapan(7-4-2014)FDABreakthroughTherapyDesignationPhase3(vs.crizotinib)AP26113YesInvestigationalPhase2X-396YesInvestigationalPhase1TSR-011NoInvestigationalPhase1/2aRXDX-101YesInvestigationalPhase1/2aCEP-37440UnkInvestigationalPhase1PF-06463922YesInvestigationalPhase1/2PallG.CurrentOpinioninOncology2015ALK抑制劑Alectinib治療克唑替尼治療失敗的ALK+NSCLC的療效和安全性

一項(xiàng)開放單臂II期臨床研究(NP28673)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.研究設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)：ORR(獨(dú)立評(píng)估委員會(huì)[IRC])(RECISTv1.1)所有患者既往接受化療患者次要終點(diǎn)：CNSORR(IRC)、DCR、DOR、PFS、安全性O(shè)uSHI,etal.2015ASCOAbstract8008.主要入組標(biāo)準(zhǔn)RECISTv1.1定義的克唑替尼治療后PDALK陽性(FDA獲批的檢驗(yàn)方法)允許既往接受針對(duì)晚期疾病的含鉑化療未經(jīng)治療/經(jīng)治的腦轉(zhuǎn)移(包括軟腦膜癌)激素撤除后穩(wěn)定(至少14天)且無癥狀ECOGPS0-2克唑替尼和Alectinib之間1周洗脫期既往克唑替尼治療無緩解或進(jìn)展的ALK+NSCLC患者Alectinib

600mg

2次/天有效性及安全性退出/長(zhǎng)期隨訪或進(jìn)展后治療研究者決定PD2015ASCOAbstract8008克唑替尼耐藥的ALK+NSCLC患者alectinib顯示出顯著的療效*未接受化療患者更新數(shù)據(jù)截止日2015年1月8日140120100806040200-20-40-60-80-100***********************PD(n=22)SD(n=35)PR(n=61)最長(zhǎng)徑總和較基線的最大變化(%)Sai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.治療Crizotinib耐藥的ALK+NSCLC患者的PFSSai-HongIgnatiusOu,etal,2015ASCOAbstract8008.No.atrisk:CNS有效數(shù)1381097617651PFS(%)0361218020406080100時(shí)間(月)中位PFS8.9m(95%CI5.6-11.3)58%患者出現(xiàn)進(jìn)展915n=138色瑞替尼和克唑替尼治療既往未經(jīng)克唑替尼

治療的ALK+晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的

療效比較TanDSW,etal.2015ASCOAbstract8058.ALK抑制劑進(jìn)展小結(jié)色瑞替尼在一線初治的ALK+NSCLC患者顯示出較克唑替尼更好的療效二代ALK抑制劑均顯示出對(duì)克唑替尼耐藥的ALK+的NSCLC有較好的療效。需要進(jìn)一步頭對(duì)頭研究告訴我們哪個(gè)二代更好或者是相似？熱點(diǎn)EGFR-TKIs，尤其是第三代EGFR-TKIs第二代ALK抑制劑其它靶點(diǎn)抑制劑肺癌免疫治療—checkpointNSCLC分子分型和靶向治療ALK:Crizotinib,Ceritinib,Alectinib,AP26113,PF-06463922EGFR:Gefitinib,Erlotinib,Afatinib,Dacomitinib,AZD9291,CO-1686

ROS1:CrizotinibRET:CabozantinibMET:CrizotinibBRAF:DabrafenibHER2:Dacomitinib,AfatinibKRAS:SelumetinibAdenocarcinomaSquamouscellcarcinomaASCO2014,EducationBookMinutiG,etal.ExpertOpinBiolTher.2013;13:1401-12BRAF抑制劑達(dá)拉非尼(D)與MEK抑制劑曲美替尼(T)聯(lián)合治療BRAFV600E突變轉(zhuǎn)移性NSCLC(NSCLC)

II期研究的中期結(jié)果DavidPlanchard,etal,2015ASCOAbstract8006.達(dá)拉非尼抑制BRAFV600激酶和曲美替尼抑制下游MEK信號(hào)通路達(dá)拉非尼作用機(jī)制

可逆小分子BRAF抑制劑與ATP競(jìng)爭(zhēng)BRAFV600E：IC500.65nM曲美替尼作用機(jī)制可逆的小分子MEK1和MEK2變構(gòu)抑制劑MEK1和MEK2：IC500.7和0.9nMRASBRAFCRAFMEKMEK1/2p93RSKMSK1BRAFV600PI3K/AKT/mTOR通路增殖，增生，存活達(dá)拉非尼曲美替尼PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingBRF113928研究設(shè)計(jì)IV期NSCLCBRAFV600EECOG0-2至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib150mgBID1階段N=20A隊(duì)列

（單藥治療）n=602階段N=20擴(kuò)大N=20已完成2014ESMO已報(bào)道PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingIV期NSCLCBRAFV600EECOG0-22-3線治療至少1次含鉑雙藥化療Dabrafenib150mgBID+Tranetinib2mgQDB隊(duì)列

（聯(lián)合D+T治療）n=401階段N=202階段N=20中期數(shù)據(jù)分析如果有效率低于最初20例患者的就停止入組≥2線治療的最佳療效：研究者評(píng)估最佳療效≥2線治療(N=24)CR,n(%)0PR,n(%)15(63)SDa,n(%)6(25)PD,n(%)2(8)NE,n(%)1(4)緩解率（確認(rèn)的CR+PR）[95%CI]63%[40.6-81.2]疾病控制率（CR+PR+SD）[95%CI]88%[67.6-97.3]PresentedByB.E.Johnsonat2015ASCOAnnualMeetingaSD定義為疾病穩(wěn)定達(dá)到12周以上Cabozantinib治療Ret重排的晚期肺癌

II期臨床研究ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.肺癌中的Ret重排基因非小細(xì)胞中含有1~2%的Ret重排基因臨床特征：年輕、不吸煙或少吸煙者病理特征：通常為肺腺癌實(shí)體類型和印戒細(xì)胞診斷FISHNGS（二代測(cè)序）ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.CabozantinibCabozantinib多靶點(diǎn)口服TKI，針對(duì)RET、MET,VEGFR等在體外、體內(nèi)研究都顯示出可抑制RET重排基因FDA已批準(zhǔn)Cabozantinib用于轉(zhuǎn)移性的甲狀腺癌非選擇的非小細(xì)胞肺癌患者療效，目前開展的II期隨機(jī)的臨床研究已中止60患者應(yīng)用于晚期NSCLCORR10%，中位PFS4月ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.主要目的：ORR次要目的：DCROS安全性研究設(shè)計(jì)開放、單中心II期臨床研究ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.Cabozantinib在Ret重排的肺腺癌患者中的療效ADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.0%-30%-60%SD確認(rèn)的PR30%最佳療效%（N）PR

確認(rèn)

未確認(rèn)44%（7/16）38%（6/16）6%（1/16）SD56%（9/16）ORR38%(95%CI15-65%)ORR12周36%(95%CI13-65%)(5/14PR12周時(shí)）PFSADrilon,etal,2015ASCOAbstract8007.10075502500122430中位PFS7個(gè)月(95%CI5-NA個(gè)月，n=16）生存百分比月618克唑替尼治療晚期ROS1重排NSCLC

ACSéII期研究初步結(jié)果Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.研究方法在28個(gè)地區(qū)INCa分子遺傳學(xué)中心采用break-apartFISH法檢測(cè)ROS1狀態(tài)

至少一種標(biāo)準(zhǔn)化治療(包含鉑類為基礎(chǔ)的雙藥治療，除非患者被認(rèn)為不適用化療)后進(jìn)展的ROS1重排患者被建議接受克唑替尼250mgBID治療Moro-SibilotD,etal.2015ASCOAbstract8065.篩查ROS1活性(NSCLC,ROS1易位，2015.3.15)陽性入組患者1504393942例患者篩查ROS1+3例不符合入組標(biāo)準(zhǔn),排除2例入組未治療，因不同意聯(lián)合治療3例患者于近期入組，接受治療＜2次目前34例ROS1+患者接受腫瘤緩解分析37例ROS1+患者療效隊(duì)列醫(yī)生或中心評(píng)審早期死亡等待評(píng)估總數(shù)CRPRSDPD06.NSLC-ROS1易位1a23b5