-腎上腺素受體激動劑的臨床應用進展

-腎上腺素受體激動劑的臨床應用進展

2—作為g蛋白結合受體的超家族之一，它廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍組織中。不僅存在于接觸后膜，也存在于接觸前膜。它通過抑制神經(jīng)元的興奮，調(diào)節(jié)gabanory絲和其他神經(jīng)纖維素的分泌，傳達了許多重要的生理響應和藥理效果。有關α2-AR效應的機制目前仍未完全清楚,近年來對α2-AR激動劑的研究已有進一步的認識。α2-AR激動劑主要是通過抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,減少細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的生成和開放K+通道增加突觸后膜K+的通透性等作用機制而產(chǎn)生膜超極化現(xiàn)象以及抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素,從而發(fā)揮鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用。12-ar的結構、分類、分布和生理功能1.1細胞內(nèi)氨基酸殘基α2-AR作為G蛋白耦聯(lián)受體,由450個氨基酸殘基組成,為7次跨膜受體,含有多個親水區(qū)與疏水區(qū),其疏水區(qū)迂回進出細胞膜,由20~25個氨基酸殘基組成的α螺旋體結構組成。細胞內(nèi)的疏水片段在基本結構上相似,是腎上腺素和去甲腎上腺素的受體結合位點。而在胞質(zhì)側的腎上腺素能受體蛋白在結構上表達出特異性,這可能與受體分型有關,尤其在與G蛋白結合時表現(xiàn)出特異性。1.2c4基因表達產(chǎn)物目前,已從人的血小板和腎中獲得了三種高度同源的基因克隆,位于10號染色體上的α2C10,位于2號染色體上的α2C2,位于4號染色體上的α2C4。它們的基因表達產(chǎn)物分別對應于藥理學分類上的α2A-AR、α2B-AR、α2C-AR。在嚙齒類動物中,表達為α2D-AR在氨基酸序列上與人類α2A-AR具有高度同源性。因此,有人提出將α2A-AR及α2D-AR歸為α2A或α2A樣腎上腺素受體可能更好。目前研究認為,α2A/D-AR介導了非選擇性α2-AR激動藥的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用。1.3c-ar的分布①α2A-AR廣泛分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織。②α2B-AR主要分布于外周組織,如腎、肝、肺、心臟和血管組織等,其中在腎臟組織中表達最高。③α2C-AR主要分布在中樞神經(jīng)系統(tǒng),如紋狀體、嗅球、海馬和大腦皮質(zhì)等,此外其在腎臟組織中也有少量表達。脊髓中α2-AR主要分布在膠質(zhì)及中間外側柱,且主要為α2A-AR,部分位于初級傳入末梢。腦中α2A-AR主要分布在除丘腦、基底節(jié)及相關區(qū)域以外的腦區(qū),其中藍斑外側、臂旁核、腦橋核、腦橋被蓋網(wǎng)狀核、外側隔核、海馬旁回、扣帶回等處密度最高。在藍斑、腦干A4、A5、A7區(qū)僅有α2A-AR亞型分布。1.4信號轉(zhuǎn)導通路激活α2-AR是一類膜表面糖蛋白,它的內(nèi)源性激動劑為去甲腎上腺素和腎上腺素,分別由交感神經(jīng)末梢及腎上腺髓質(zhì)釋放。α2-AR通過識別并選擇性地與兒茶酚胺類物質(zhì)特異性結合,引起胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導通路激活,從而引起一系列生物反應。交感神經(jīng)系統(tǒng)和兒茶酚胺系統(tǒng)對維持心臟生理功能及血壓穩(wěn)態(tài)具有重要作用。此外,這些受體與相連的胞內(nèi)效應器的改變,可以導致某些心血管疾病的發(fā)生,如高血壓、心絞痛、心律失常和心力衰竭等。α2A-AR大量分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),并高度聚集于腦干,與交感神經(jīng)的分泌調(diào)節(jié)直接相關。相反,α2B-AR在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中僅局限于一個狹小的區(qū)域,即丘腦以及腦干的孤束核,但卻大量分布于動脈血管壁的平滑肌細胞中,而且在外周血管收縮和調(diào)節(jié)外周血容量中起重要作用。而α2C-AR一直以來未有其功能的準確描述。22-ar激動劑及其臨床應用2.1血藥濃度療效標準可樂定是一種咪唑類化合物,為部分選擇性α2-AR激動藥,該藥口服后30min起效,在60~90min內(nèi)達到峰值水平。消除半衰期為9~12h,50%經(jīng)肝臟代謝為無活性產(chǎn)物,而剩余部分以原形自尿中排出。可樂定也可經(jīng)皮膚貼片給藥,但需要2d血藥濃度才能達到治療水平。兒童可經(jīng)直腸給藥,生物利用率為95%,且與成人相比藥動學參數(shù)沒有改變,故此方法特別適用于兒童。2.1.1定作用:特征分子中聚糖鏈上的地基承載體可樂定能產(chǎn)生良好的抗焦慮、鎮(zhèn)靜作用,且圍術期血流動力學穩(wěn)定作用優(yōu)于芬太尼、舒芬太尼和利多卡因。麻醉前30min口服可樂定5mg/kg,可減輕喉鏡暴露和氣管插管時的不良反應,并減少術中靜脈麻醉藥和吸入麻醉藥的用量,加速術后蘇醒。2.1.2貯藏期間兩種方法的效果對比早在1974年,Paalzow就提出可樂定能產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,可增加傷害性閾值并降低疼痛引起的不良反應。隨后的研究發(fā)現(xiàn),可樂定椎管內(nèi)注射鎮(zhèn)痛效果比靜脈給藥更好。實驗與臨床均已證實,蛛網(wǎng)膜下腔注射可樂定的劑量與其產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用呈量-效相關,其鎮(zhèn)痛強度是嗎啡的10~60倍。椎管內(nèi)應用可樂定產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用與椎管內(nèi)應用局麻藥的鎮(zhèn)痛作用不同,可樂定不影響運動或本體感覺功能,無呼吸抑制、惡心、嘔吐、皮膚瘙癢和尿潴留等并發(fā)癥。此外,可樂定椎管內(nèi)給藥可增強推管內(nèi)阿片類藥物的鎮(zhèn)痛作用,對阿片類藥物耐受的患者也同樣有效?？蓸范ㄗ倒軆?nèi)給藥鎮(zhèn)痛的不良反應主要是低血壓和心動過緩,但只要用法與用量合適、內(nèi)穩(wěn)態(tài)良好,嚴重的低血壓和心動過緩是可以避免的。2.2復配制劑的使用右旋美托咪啶是一種國內(nèi)近幾年才開始使用的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥,而美國食品藥品管理局已于1999年批準用于重癥監(jiān)護病房機械通氣患者最初24h的鎮(zhèn)靜。右旋美托咪啶是美托咪啶的右旋異構體,屬咪唑類衍生物。它的鎮(zhèn)靜效應是由激動中樞腎上腺能受體亞型而產(chǎn)生的。與可樂定相比,其受體的選擇性(α2/α1為1620∶1)遠高于可樂定(α2/α1為300∶1),效價比可樂定高3倍,且其半衰期短(僅為2h)。藍斑核是其產(chǎn)生抗焦慮鎮(zhèn)靜作用的關鍵部位,有別于其他鎮(zhèn)靜劑,該藥能產(chǎn)生可喚醒的鎮(zhèn)靜,配合醫(yī)師的指令,體現(xiàn)更好的合作性。右旋美托咪啶起效時間約15min,持續(xù)輸注1h達到峰濃度,具有雙相半衰期,分布半衰期約6min,消除半衰期約2h。右旋美托咪啶具有高蛋白結合率(94%)和較大的分布容積(1.33L/kg)。目前,臨床主要應用于鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、催眠,減少麻醉藥用量以及減輕氣管插管時的應激反應。右旋美托咪啶沒有其他鎮(zhèn)靜劑的呼吸抑制作用,這可能縮短機械通氣時間。Venn等的安慰劑組對照實驗表明,使用右旋美托咪啶,嗎啡用量減少50%。然而,兩組在呼吸頻率、pH值、二氧化碳分壓和氧飽和度方面無明顯差異。Lin等研究發(fā)現(xiàn),右旋美托咪啶復合嗎啡用于術后患者自控鎮(zhèn)痛可減少29%的嗎啡用量,鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜程度與單獨應用嗎啡相同。在一項治療大鼠急性痛和神經(jīng)病理性疼痛的研究中發(fā)現(xiàn),右旋美托咪啶對這兩種不同的疼痛均可產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用,并隨劑量的增大而增強,與曲馬多聯(lián)合用藥時還可減少曲馬多的用量。右旋美托咪啶對未成年大鼠同樣具有良好的劑量依賴性的鎮(zhèn)痛作用。2.3完全性應激藥2-ar的敏感性α甲基多巴可被代謝為α甲基去甲腎上腺素,后者是α2-AR的完全性激動藥,對α2-AR的敏感性要比α1-AR高。由于α甲基多巴必須要轉(zhuǎn)換為有活性的化合物,故產(chǎn)生的效應很慢(4~6h),且效果難以預測。3-ar激動劑目前認為,α2-AR激動劑的鎮(zhèn)靜作用是由中樞α2-AR介導的,藍斑核是其作用的關鍵部位。作用機制可能為:①抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素釋放。腎上腺素能神經(jīng)末梢(突觸前)具有合成、儲存與釋放去甲腎上腺素的作用,通過興奮性突觸釋放的去甲腎上腺素作用于突觸后α2-AR并對效應器細胞產(chǎn)生興奮性動作電位,又可通過負反饋機制,作用于突觸前膜上的α2-AR,從而抑制去甲腎上腺素進一步的釋放,起到自動調(diào)節(jié)中樞去甲腎上腺素水平的作用。α2-AR激動劑右旋美托咪啶作用于中樞神經(jīng)突觸前膜與突觸后膜,使去甲腎上腺素水平降低,突觸后膜的興奮性亦降低,中樞神經(jīng)細胞電活動受到抑制。②開放K+通道,增加突觸后膜K+的通透性,產(chǎn)生膜超極化現(xiàn)象。中樞神經(jīng)突觸后膜的興奮與沖動的傳導對產(chǎn)生興奮性動作電位具有重要意義。右旋美托咪啶開放K+通道,使K+外流增加,導致膜超極化,突觸后抑制,進而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。與Nicoll等提出的全身麻醉劑增加K+的傳導性、產(chǎn)生突觸后膜超極化的機制相一致,表明α2-AR效應與K+通道有關。③抑制腺苷酸環(huán)化酶活性,減少細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的生成。環(huán)磷酸腺苷是突觸后膜傳導興奮沖動的重要物質(zhì),它的生成與腺苷酸環(huán)化酶有密切關系。實驗資料表明,α2-AR激動劑抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性,從而減少細胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷,同時也抑制前列腺素E1對腺苷酸環(huán)化酶的激活,使突觸后膜的興奮性降低,中樞神經(jīng)處于抑制狀態(tài),產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。α2-AR激動劑的鎮(zhèn)痛作用機制可能通過抑制脊髓背角神經(jīng)元電活動來抑制突觸前膜,阻止神經(jīng)末梢遞質(zhì)(如P物質(zhì)、去甲腎上腺素)釋放,從而影響傷害性刺激沖動的傳入。黑子清等在脊髓α2-AR的抗傷害效應的研究中發(fā)現(xiàn),脊髓表面應用右旋美托咪啶后能產(chǎn)生C類纖維傳入脊髓誘發(fā)電位抑制效應,并呈量-效、量-時關系,表明α2-AR效應在脊髓水平具有抗傷害作用。