培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌臨床研究進(jìn)展

培美曲塞治療非小細(xì)胞肺癌

臨床研究進(jìn)展

2012.03.282目錄培美曲塞作用機(jī)制培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞的使用方法N-[4-[2-(2-氨基-3,4二羥基-4-氧基-7H-吡咯[2,3-d]吡啶-5-yl)乙基]苯氧基]-L-谷氨酸(培美曲塞)培美曲塞一種新的、多靶位葉酸拮抗劑，通過(guò)破壞細(xì)胞內(nèi)葉酸依賴性的正常代謝過(guò)程，抑制細(xì)胞復(fù)制，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。培美曲塞的化學(xué)結(jié)構(gòu)式分子量：516.414培美曲塞的作用機(jī)制同時(shí)抑制葉酸代謝途徑中的3個(gè)關(guān)鍵酶1.胸核苷酸合成酶(TS)2.二氫葉酸還原酶（DHFR

）3.甘氨酰核苷酸甲?；D(zhuǎn)移酶（GARFT）力比泰與其他抗葉酸藥物比較：三靶點(diǎn)協(xié)同抑制作用賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍賽珍培美曲塞的作用機(jī)制賽珍6培美曲塞：多靶點(diǎn)協(xié)同作用增強(qiáng)抗腫瘤活性7培美曲塞：超強(qiáng)抑制活性培美曲塞在細(xì)胞內(nèi)FPGS（多聚谷氨酸鹽）作用下多谷氨酸化后，半衰期延長(zhǎng)培美曲塞的抑制作用具有時(shí)間(T)依賴性和濃度(C)依賴性，多谷氨酸化提高了腫瘤細(xì)胞內(nèi)藥物的作用時(shí)間和濃度多谷氨酸化的培美曲塞對(duì)葉酸依賴性酶(尤其是TS和GARFT)的抑制活性增加8培美曲塞：抗葉酸具有腫瘤特異性多谷氨酸化的過(guò)程主要發(fā)生在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，正常細(xì)胞內(nèi)的多聚谷氨酸化要比腫瘤細(xì)胞低得多，因此——培美曲塞抗葉酸代謝的活性具有一定腫瘤特異性培美曲塞不良反應(yīng)較其他抗腫瘤藥物更輕培美曲塞對(duì)酶的抑制活性高于其他抗葉酸代謝藥物，多靶點(diǎn)抑制使其不易產(chǎn)生耐藥性。9目錄培美曲塞概述培美曲塞治療惡性腫瘤的臨床研究培美曲塞的使用方法總結(jié)非小細(xì)胞肺癌

(NSCLC)11NationalCancerInstitute.SEERCancerStatisticsReview1973-1999.24.5%StageIII45.1%StageIV13.7%Unstaged16.7%StageI/II非小細(xì)胞肺癌診斷時(shí)的分期情況大多數(shù)NSCLC診斷時(shí)已呈晚期病變12晚期NSCLC治療方案一線治療：含鉑二聯(lián)方案+貝伐單抗（非鱗癌、無(wú)腦轉(zhuǎn)移）含鉑二聯(lián)方案二線治療培美曲塞多西他賽吉非替尼埃羅替尼三線治療埃羅替尼吉非替尼NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology–v.2.2006培美曲塞vs.多西他賽

二線治療NSCLC的III期臨床試驗(yàn)HannaN等HannaN,ShepherdFA,FossellaFV,etal.JClinOncol,2004,22(9):158914研究設(shè)計(jì)注：受試患者為既往接受過(guò)一個(gè)化療方案治療的晚期NSCLC患者，PS評(píng)分0-215培美曲塞vs.多西他賽中位生存期相當(dāng)生存患者比例(%)總體生存期（月）培美曲塞和多西他賽二線治療NSCLC患者的生存期分析16培美曲塞vs.多西他賽:緩解率相當(dāng)p=0.105緩解率（％）培美曲塞多西他賽17培美曲塞治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌優(yōu)于多西他賽培美曲塞二線治療非鱗狀細(xì)胞癌優(yōu)于多西他賽P＜0.0518培美曲塞安全性顯著優(yōu)于多西他賽19小結(jié)培美曲塞二線治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于多西他塞。培美曲塞二線治療NSCLC，血液學(xué)毒性顯著低于多西他賽。20培美曲塞一線治療NSCLC1.卡鉑＋紫杉醇2.順鉑＋紫杉醇3.順鉑＋長(zhǎng)春瑞濱4.順鉑＋吉西他濱5.順鉑＋多西他賽III期臨床研究表明含鉑的兩聯(lián)方案具有相似的客觀緩解率和生存率，只是在在毒性方面，使用方便性和費(fèi)用上略有差異。2008年NCCN的觀點(diǎn)21培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC－Methods試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)對(duì)照，非劣效性臨床研究試驗(yàn)地區(qū)：26個(gè)國(guó)家，177個(gè)醫(yī)療單位入組時(shí)間：2004.07～2005.12受試?yán)龜?shù)：1725例（試驗(yàn)組862例，對(duì)照組863例）受試者：初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC；ECOGPS:0～1用藥方案：試驗(yàn)組（培美曲塞＋順鉑，PC方案）：培美曲塞：500mg/m2，d1；順鉑75mg/m2，d1

對(duì)照組（吉西他濱＋順鉑，GC方案）：吉西他濱：1250mg/m2，d1、d8；順鉑：75mg/m2，d1

給藥周期：每3周為一周期，共六周期。兩組均合并使用葉酸、維生素B12和地塞米松。主要終點(diǎn)：總體生存期（OS）JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s30622培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC－Results比較項(xiàng)目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）結(jié)果比較總生存期10.3月10.3月非劣效兩組無(wú)差別無(wú)進(jìn)展生存期4.8月5.1月12個(gè)月生存率43.5％41.9％24個(gè)月生存率18.9％14.0％有效率31％28％腺癌生存期12.6月10.9月P＜0.05大細(xì)胞癌生存期10.4月6.7月P＜0.05鱗癌生存期9.4月10.8月P＞0.05JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s30623241.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC－Results培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究比較項(xiàng)目PC方案（n＝862）GC方案（n＝863）結(jié)果比較3/4度藥物相關(guān)血液學(xué)毒性－－PC組顯著低于GC組P≤0.001粒細(xì)胞減少15％27％貧血6％10％血小板減少4％13％3/4度發(fā)熱性粒細(xì)胞減少癥1％4％P＝0.002脫發(fā)12％21％P<0.0013/4度惡心7％4％PC組顯著高于GC組納差2％1％25培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究1.PhaseIIIstudyofpemetrexed/cisplatinvsgemcitabine/cisplatininchemonaivepatientswithlocallyadvancedormetastaticNSCLC－Conclusions培美曲塞/順鉑方案一線治療晚期非小細(xì)胞肺癌，整體療效與吉西他濱/順鉑方案相似，但治療非鱗型非小細(xì)胞肺癌療效優(yōu)于吉西他濱，這是第一項(xiàng)報(bào)告，不同含鉑雙藥方案治療相同組織學(xué)類型NSCLC，并導(dǎo)致生存期差異的臨床研究，其結(jié)果勢(shì)必影響未來(lái)的治療策略（世界肺癌大會(huì)）。血液學(xué)毒性優(yōu)于吉西他濱26培美曲塞一線治療NSCLC的III期臨床研究2.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC－Methods

試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)試驗(yàn)地區(qū)：挪威入組時(shí)間：2005.04～2006.07受試?yán)龜?shù)：446例受試者：初治的ⅢB/Ⅳ期NSCLC；WHOPS:0～2用藥方法：試驗(yàn)組（培美曲塞＋卡鉑，PC方案）：培美曲塞：500mg/m2，d1；卡鉑：(GFR+25)×5，d1

對(duì)照組（吉西他濱＋卡鉑，GC方案）：吉西他濱：1000mg/m2，d1、d8；卡鉑：(GFR+25)×5，d1

給藥周期：每3周為一周期，共四周期。兩組均合并使用葉酸、維生素B12。研究終點(diǎn)：主要終點(diǎn)：整體健康狀況；惡心/嘔吐；呼吸困難；疲勞次要終點(diǎn)：總體生存期（OS）；毒性反應(yīng)JournalofThoracicOncology.2007,2(8):s317272.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC－Results

培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究比較項(xiàng)目培美曲塞＋卡鉑吉西他濱＋卡鉑結(jié)果比較療效生活質(zhì)量－－兩組無(wú)區(qū)別安全性3/4度貧血13％12％無(wú)顯著差異白細(xì)胞減少22％46％P<0.001粒細(xì)胞減少39％51％P＝0.0027血小板減少24％57％P<0.001血小板輸注3％9％P＝0.007282.PhaseIIIstudyofPemetrexed/carboplatinvsgemcitabine/carboplatinasfirstlinechemotherapyinstageIIIB/IVNSCLC－Conclusions

培美曲塞聯(lián)合卡鉑與吉西他濱聯(lián)合卡鉑一線治療非小細(xì)胞肺癌比較，患者在生活質(zhì)量指標(biāo)方面沒(méi)有差別，但不良反應(yīng)明顯較輕，尤其是在血液學(xué)毒性如白細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少、血小板減少等方面。培美曲塞一線治療NSCLCIII期臨床研究29維持治療維持治療指在個(gè)體患者完成初始化療既定的化療周期數(shù),并達(dá)到最大的腫瘤緩解療效后,繼續(xù)采用化療手段的一種延續(xù)治療.在無(wú)顯著毒副作用的情況下,維持治療直至某個(gè)設(shè)定的時(shí)間點(diǎn)或是直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展.維持治療通常采用誘導(dǎo)化療方案中的一種藥物,或是與誘導(dǎo)化療藥物無(wú)交叉耐藥的另一種藥,并所用的維持劑量相對(duì)較小.30JMEN研究設(shè)計(jì)Power:85%toshowHR<1.00assuming462eventsandHR=0.75;所有病人均接受VB12、葉酸和地塞米松研究目的：比較培美曲塞和安慰劑對(duì)既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進(jìn)展的IIIB/IV期NSCLC維持治療的療效和安全性入組：IIIB/IV期NSCLC；既往4周期化療；分期、ECOGPS評(píng)分、性別、對(duì)誘導(dǎo)化療療效、誘導(dǎo)化療非鉑方案以及腦轉(zhuǎn)移等情況均衡隨機(jī)2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2

，第1天+BSC每3周安慰劑+BSC每3周直到PDPFSCiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.31JMEN研究基線條件培美曲塞組(n=441)安慰劑組(n=222)中位年齡(歲)60.660.4男性(%)7372.5PS0/1(%)39.9/59.638.3/61.3組織學(xué)類型腺/鱗/大細(xì)胞/其他(%)50.6/26.1/2.5/20.947.7/29.7/4.1/18.5誘導(dǎo)化療療效CR/PR/SD(%)1.4/45.8/51.90.5/52.3/47.3CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.32JMEN研究結(jié)果：主要終點(diǎn)-PFS24%censoredHR=0.502(95%CI:0.42–0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobabilityPemetrexed:4.3mosPlacebo:2.6mos1.065%中位PFS顯著提高50%進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.33JMEN研究結(jié)果：次要終點(diǎn)-OS培美曲塞:13.0mosPlacebo:10.2mosTime(months)SurvivalprobabilityHR=0.798(95%CI:0.63–1.01)p=0.06055%censored中位OS延長(zhǎng)2.83個(gè)月，未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.34JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多中位PFS(月)培美曲賽安慰劑P非鱗癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大細(xì)胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.80.0002鱗癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.35JMEN研究結(jié)果：維持治療非鱗癌獲益更多CR+PR+SD*,%培美曲塞安慰劑p非鱗癌(n=482)57.732.7<0.001腺癌(n=329)61.033.0<0.001大細(xì)胞癌(n=20)45.533.30.670其他(n=133)51.131.70.004鱗癌(n=181)34.834.81.000所有病人51.733.3<0.001*Clinicalresponse(CR+PR+SD)wassignificantlyimprovedwithpemetrexedvsplacebointheintent-to-treatpopulation(49%vs29%,p<0.001).CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.36JMEN研究結(jié)果：不良反應(yīng)兩組