抗菌藥物與抗癌藥物課件

抗微生物藥的發(fā)現與醫(yī)學的發(fā)展(古代埃及木乃伊制作技術及消毒防腐/無菌技術)（磺胺與青霉素的發(fā)現）藥物、微生物、機體相互作用基本概念與一些常用術語抗菌藥物作用原理細菌耐藥性抗菌藥物的合理應用抗微生物藥物概論抗微生物藥的發(fā)現與醫(yī)學的發(fā)展抗微生物藥物概論1

概念

抗微生物藥(antimicrobialdrugs)

抑制或殺滅各種細菌和其他病原微生物的藥物的總稱包括抗菌藥、抗真菌藥、抗病毒藥化學治療學(chemotherapy)針對細菌和其他微生物以及癌細胞所致疾病的藥物治療化療藥物

包括抗微生物藥、抗寄生蟲藥、抗腫瘤藥

概念抗微生物藥(antimi2

藥物微生物機體相互作用抗菌藥物

機體

微生物

藥動學不良反應殺滅細菌耐藥性抗病能力致病作用藥物微生物機體相互作用抗菌藥物藥動學不良反應殺滅3

常用術語化療指數衡量化療藥物價值

LD50/ED50抗菌藥抑制和殺滅細菌的藥物包括抗生素和人工合成藥物抗生素(antibiotics)由微生物產生的以及在微生物產生的物質基礎上加以改造用以抑制或殺滅其他微生物的藥物

抗菌譜各種藥物對抗細菌的作用范圍

廣譜磺胺類窄譜青霉素抗菌活性藥物抑制或殺滅微生物的能力

抑菌藥紅霉素殺菌藥青霉素

最小抑菌濃度

最小殺菌濃度

抗菌藥物后效應常用術語化療指數衡量化療藥物4

抗菌藥物作用機制

抑制細菌壁合成

青霉素影響胞漿膜通透性

制霉菌素

抑制DNA合成

喹諾酮

影響葉酸代謝

磺胺類

影響蛋白質合成

慶大

紅霉素

..抗菌藥物作用機制抑制細菌壁合5

細菌耐藥性

微生物的耐藥性自然界微生物普遍存在為求生存而產生的自身防御能力增強、相互制約的抗生現象在藥物反復應用后微生物形成對人為使用藥物的抵抗抗菌藥物的濫用是大量耐藥性產生的重要原因

固有耐藥性微生物對藥物的天然耐藥由染色體介導獲得耐藥性細菌與藥物多次接觸后對藥物敏感性下降多由質粒介導也可由染色體介導獲得性耐藥性產生機制

微生物產生滅活酶

菌體內靶位結構改變

改變胞漿膜通透性

增強細菌體內主動流出系統(tǒng)外排藥物

細菌耐藥性微生物的耐藥性6化學結構中含β－內酰胺環(huán)包括青霉素類及頭孢菌素類、頭霉素類、碳氫霉烯類等青霉素類母核6－氨基青霉烷酸頭孢菌素類母核7－氨基頭孢烷酸化構改造產生了不同抗菌譜的藥物殺菌活性強毒性低適應證廣β－內酰胺類抗生素化學結構中含β－內酰胺環(huán)β－內酰胺類抗生素7

青霉素類

歷史

青霉素類歷史8HistoryoftheDiscoveryofPenicillinThehistoryofthebrilliantresearchthatledtothediscoveryanddevelopmentofpenicillinhasbeenrecordedbythechiefparticipants.In1928,whilestudyingStaphylococcusvariantsinthelabatSt.Mary’sHospitalinLondon,AlexanderFlemingobservedthatamoldcontaminatingoneofhisculturescausedthebacteriainitsvicinitytoundergolysis.Brothinwhichthefunguswasgrownwasmarkedlyinhibitoryformanymicroorganisms.BecausethemoldbelongedtothegenusPenicillium,FlemingnamedtheantibacterialsubstancePenicillin.Adecadelater,penicillinwasdevelopedasasystemictherapeuticagentbytheconcertedresearchofagroupofinvestigatorsatOxfordUniversityheadedbyFlorey,Chain,andAbraham.ByMay1940,thecrudematerialthenavailablewasfoundtoproducedramatictherapeuticeffectswhenadministeredparenterally（胃腸外）tomicewithexperimentallyproducedstreptococcalinfections.HistoryoftheDiscoveryofPe9HistoryoftheDiscoveryofPenicillin（cont）Despitegreatobstaclestoitslaboratoryproduction,enoughpenicillinwasaccumulatedby1941toconducttherapeutictrialsinseveralpatientsdesperatelyillwithstaphylococcalandstreptococcalinfectionstoallothertherapy.Atthisstage,thecrude,amorphous(非結晶型)penicillinwasonlyabout10%pure,anditrequirednearly100litersofthebrothinwhichthemoldhadbeengrowntoobtainenoughoftheantibiotictotreatonepatientfor24hours.Herrell(1945)recordedthatbedpansactuallywereusedbytheOxfordgroupforgrowingculturesofPenicilliumnotatum.Case1inthe1941reportfromOxfordwasthatofapolicemanwhowassufferingfromamixedstaphylococcalandstreptococcalinfection.Hewastreatedwithpenicillin,someofwhichhadbeenrecoveredfromtheurineofotherpatientswhohadbeengiventhedrug.HistoryoftheDiscoveryofPe10HistoryoftheDiscoveryofPenicillin(cont.)AvastresearchprogramsoonwasinitiatedintheUnitedStates.During1942,122millionunitsofpenicillinweremadeavailable,andthefirstclinicaltrialswereconductedatYaleUniversityandtheMayoClinic,withdramaticresults.Bythespringof1943,200patientshadbeentreatedwiththedrug.TheresultsweresoimpressivethatthesurgeongeneraloftheUSarmyauthorizedtrialoftheantibioticinamilitaryhospital.Soonthereafter,penicillinwasadoptedthroughoutthemedicalservicesoftheUSArmedForces.Thedeep-fermentationprocedureforthebiosynthesisofpenicillinmarkedacrucialadvanceinthelarge-scaleproductionoftheantibiotic.Fromatotalproductionofafewhundredmillionunitsamonthintheearlydays,thequantitymanufacturedrosetoover200trillionunits(about150tons)by1950.HistoryoftheDiscoveryofPe11

青霉素類

歷史概況

殺菌力強毒性低價格低廉

易引起過敏不耐酸不耐青

霉素酶抗菌譜窄

基本結構

6－氨基青霉烷酸（β－內酰胺環(huán)）

結構改造（母核6－氨基青霉烷酸）半合成青霉素類抗菌譜擴大16青霉素類歷史概況殺菌力強毒性低價格低廉1612

*青霉素penicillinG**抗菌作用與抗菌譜*

以抗革蘭氏陽性菌為主的殺菌藥

抗菌譜窄以抗革蘭氏陽性菌為主

大多數革蘭氏陽性球菌及桿菌（溶血性鏈球菌

肺炎球菌葡萄球菌

白喉桿菌

破傷風桿菌等）

革蘭氏陰性球菌（腦膜炎雙球菌淋球菌）

少數革蘭氏陰性桿菌（流感桿菌百日咳桿菌）

梅毒螺旋體及鉤端螺旋體*青霉素penicillinG**抗菌作用與抗13*抗菌機制*

干擾細菌細胞壁合成通過抑制胞壁轉肽酶活性即青霉素結合蛋白（penicillinbidingproteins,PBPs)活性，

從而阻礙細菌細胞壁粘肽合成，胞壁缺損，菌體膨脹裂解；激發(fā)細菌自溶酶哺乳動物細胞無細胞壁故對宿主毒性小青霉素（β內酰胺類）*抗菌機制*干擾細菌細胞壁合成青霉素（β內酰胺類）14β－內酰胺類抗生素β－內酰胺類抗生素15

*青霉素penicillinG*

體內過程

天然青霉素結晶粉穩(wěn)定易溶于水水溶液不穩(wěn)定

遇酸易分解肌注吸收快完全半衰期為0.5小時廣泛分布于細胞外液不易進入細胞內房水及腦脊液中少幾乎全部以原形由尿中排出

長效青霉素混懸劑普魯卡因青霉素一次肌注60萬單位維持24hr芐星青霉素一次肌注120萬單位維持15天用于預防感染*青霉素penicillinG*體內過程16

*青霉素臨床應用*

溶血性鏈球菌感染所致的蜂窩織炎丹毒猩紅熱咽炎扁桃體炎心內膜炎敏感葡萄球菌所致的皮膚感染癤癰敗血癥肺炎球菌所致的大葉性肺炎

腦膜炎球菌所致的流行性腦膜炎

氣性壞疽梅毒鉤端螺旋體病鼠咬熱破傷風白喉炭疽(需同時合用相應抗毒素血清以對抗細菌產生的外毒素)

放線菌病

*青霉素臨床應用*溶血性鏈球菌感染所致的蜂窩織炎丹毒17

青霉素不良反應與用藥注意點毒性低

過敏反應

*過敏性休克*藥疹血清病樣反應（降解物如青霉唑蛋白青霉烯酸6－氨基青霉烷酸）

過敏史皮試備急救藥腎上腺素

注射局部腫痛大劑量青霉素鉀鹽

治療螺旋體病時的赫氏反應全身不適發(fā)熱肌痛咽痛心跳加快等癥狀加重大量病原體死后釋放的毒性物質所致青霉素不良反應與用藥注意點毒性低18

青霉素（β內酰胺類）的耐藥性1細菌產生β內酰胺酶使藥物水解或與藥物結合使藥物不能達到靶位發(fā)揮作用2青霉素結合蛋白PBPs結構變化或產生新的PBPs對藥物的親和力降低3菌膜通透性改變藥物無法在細菌體內作用部位達有效濃度(孔道蛋白缺損或主動流出加速)β內酰胺酶β內酰胺酶

青霉素（β內酰胺類）的耐藥性1細菌產生β內酰胺酶使藥物水19

半合成青霉素廣譜半合成青霉素

氨芐西林對革蘭氏陰性菌較強iv

阿莫西林（對羥基氨芐西林）po對肺炎球菌及變形桿菌強抗銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）類廣譜青霉素

羧芐西林哌拉西林半合成青霉素廣譜半合成青霉素20

頭孢菌素類7－氨基頭孢烷酸（7－ACA）71頭孢菌素類7－氨基頭孢烷酸（7－ACA）7121

頭孢菌素類藥物分類一代頭孢氨芐先鋒IV

頭孢唑啉先鋒V

頭孢啦啶先鋒VI二代頭孢孟多

頭孢呋辛三代頭孢哌酮（先鋒必）

頭孢曲松（頭孢三嗪菌必治）長效

頭孢他定抗綠膿桿菌強四代頭孢菌素類藥物分類一代頭孢氨芐先鋒I22

頭孢菌素類抗菌作用及機制

殺菌藥

抗菌譜廣

與青霉素、氨基甙類有協同作用細菌對頭孢與青霉素之間有交叉耐藥性

抗菌機制似青霉素

與細胞膜上PBPs結合妨礙粘肽形成阻止細

胞壁合成

頭孢菌素類抗菌作用及機制殺菌藥抗菌譜廣23

頭孢菌素類特點第一代對革蘭氏陽性菌作用強對青霉素酶穩(wěn)定有一定的腎毒性第二代對革蘭氏陰性菌作用增強對β－內酰胺酶穩(wěn)定腎毒性降低第三代對革蘭氏陰陽性菌綠膿桿菌均有效半衰期長組織穿透力強對β－內酰胺酶穩(wěn)定基本無腎毒性第四代對1類β內酰胺酶(針對頭孢的酶)穩(wěn)定對三代耐藥的革蘭氏陰性菌可能有效頭孢菌素類特點第一代對革蘭氏陽性菌作用強24

頭孢類臨床應用

第一代

頭孢唑啉

主要用于敏感菌所致的呼吸道尿道及軟組織感染以及耐藥金葡菌感染

第二代

頭孢呋辛頭孢孟多

主要用于革蘭氏陰性菌感染

第三代頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定用于革蘭氏陽性及陰性菌所致的各種嚴重的

全身感染(呼吸道泌尿系統(tǒng)膽道中樞神經系統(tǒng)骨髓各種敗血癥)及銅綠假單胞菌感染

第四代用于對三代耐藥的革蘭氏陰性細菌感染頭孢類臨床應用第一代頭孢唑啉25

頭孢類體內過程大多注射給藥易透入各種組織中頭孢氨芐及羥氨芐、頭孢克洛耐酸（口服藥）多數半衰期0.5-2hrs頭孢曲松8hrs不良反應過敏反應常見但較輕皮疹腹瀉靜脈炎青霉素過敏者少數交叉過敏第一代頭孢大劑量有腎毒性第三代大劑量可致二重感染或腸球菌、銅綠假

單胞菌、念珠菌增殖頭孢類體內過程26抗革蘭氏陽性菌為主及抗耐藥金葡菌大環(huán)內酯類(如紅霉素)

林可霉素類

多肽類(如萬古霉素)大環(huán)內酯類等抗生素紅霉素抗革蘭氏陽性菌為主及抗耐藥金葡菌大環(huán)內酯類等抗生素紅霉素27結構中具有14、15、16元大環(huán)內酯環(huán)抑菌藥抗菌作用對革蘭氏陽性菌抑菌作用強（金葡菌表皮葡萄球菌各組鏈球菌肺炎球菌白喉桿菌百日咳桿菌

破傷風桿菌）對某些陰性菌亦有較強作用（腦膜炎球菌淋球菌流感桿菌）對肺炎支原體衣原體立克次體有效

大環(huán)內酯類共性結構中具有14、15、16元大環(huán)內酯環(huán)大環(huán)內酯類共性28

大環(huán)內酯類共性

速效抑菌藥與靜止期殺菌藥合用

抗菌機制

與細菌核蛋白體50S亞基結合阻斷t-RNA結合

至供位（P位）上同時也阻斷多肽鏈自受位（A位）的位移從而抑制細菌蛋白質合成

大環(huán)內酯類共性速效抑菌藥與靜止期殺菌藥合用29結構中具有14、15、16元大環(huán)內酯環(huán)抑菌藥本類各藥間通常有交叉耐藥胃酸破壞腸衣片血藥濃度低但組織及痰膽汁中濃度高主要經膽汁排泄

大環(huán)內酯類共性結構中具有14、15、16元大環(huán)內酯環(huán)大環(huán)內酯類共性30

大環(huán)內酯類共性臨床應用主要用于由金葡菌、表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌及支原體等引起的輕癥呼吸

道感染或作為對青霉素類過敏者的替代藥物（作用較青霉素弱易產生耐藥性但停藥數月

后可恢復敏感性）可做為白喉帶菌者、支原體肺炎、沙眼衣原體性嬰兒肺炎等的首選藥

不良反應毒性低胃腸道反應肝損害耳毒性二重感染大環(huán)內酯類共性臨床應用31

紅霉素體內過程口服劑經胃腸道吸收廣泛分布于全身各組織

及體液中肝及膽汁中濃度最高主要經肝臟代謝從膽汁中排泄進行腸肝循環(huán)臨床應用軍團菌病、百日咳，空腸彎曲菌腸炎、支原體肺炎首選不良反應胃腸道反應常見可致肝臟腫大、轉氨酶升高、膽汁淤積性黃疸停藥后可恢復偶可出現偽膜性腸炎紅霉素體內過程32

阿奇霉素克拉霉素抗菌活性增強后者對革蘭氏陰性菌亦有效

其他大環(huán)內酯類藥物其他大環(huán)內酯類藥物33

林可霉素及克林霉素

抗菌作用

對金葡菌（包括耐藥金葡菌）、溶血性鏈球菌、肺炎球菌及大多數厭氧菌有效對革蘭氏陰性菌大多無效

抗菌作用機制與細菌核蛋白體50S亞基結合抑制肽酰基轉移酶使肽鏈延伸受阻從而抑制蛋白質合成（與紅霉素競爭結合位點）

林可霉素及克林霉素抗菌作用34

林可霉素類應用

用于敏感菌引起的呼吸道感染、

急慢性骨及關節(jié)感染等不良反應胃腸道反應多見難辨梭狀芽孢桿菌引起的偽膜性腸炎變態(tài)反應肝毒性偶見神經肌肉阻斷作用

林可霉素類應用35

萬古霉素及去甲萬古霉素為糖肽類化合物僅對革蘭氏陽性菌有強大殺菌作用抗菌機制為阻礙細胞壁合成細菌對本品不產生耐藥性主要用于耐藥金葡菌引起的嚴重感染

耐藥腸球菌、鏈球菌心內膜炎及其他抗生素引起的偽膜性腸炎

毒性大（變態(tài)反應、耳毒性、腎毒性、胃腸道等）萬古霉素及去甲萬古霉素為糖肽類化合物36殺菌性細菌蛋白質合成抑制劑對革蘭氏陰性菌高效歷史鏈霉素1944土壤鏈絲菌抗革蘭氏陰性菌抗結核桿菌新霉素1949毒性大慶大霉素1963抗革蘭氏陰性菌抗菌譜廣阿米卡星（丁胺卡那霉素）半合成抗菌譜廣耐革蘭氏陰性菌的鈍化酶*氨基甙類抗生素*殺菌性細菌蛋白質合成抑制劑*氨基甙類抗生素*37殺菌劑對靜止期細菌作用較強吸附于細菌體表面造成胞膜缺損細菌體內離子、核苷酸、酶等外漏阻礙細菌蛋白質合成的多個環(huán)節(jié)起始階段抑制70S始動復合物形成與30S結合使mRNA上的密碼錯譯合成異常蛋白質阻礙已合成的肽鏈釋放阻止70S核蛋白體解離耗竭核蛋白體氨基甙類抗菌機制殺菌劑對靜止期細菌作用較強氨基甙類抗菌機制38*體內過程*

口服難吸收注射吸收迅速主要分布于細胞外液

不易透過血腦屏障耳腎濃度高大部以原形從尿排出臨床應用革蘭氏陰性菌所致全身感染聯合用藥治療革蘭氏陽性菌結核氨基甙類*體內過程*氨基甙類39*不良反應*耳毒性

前庭損害：眩暈惡心嘔吐

耳蝸神經損害：聽力下降耳聾不可逆腎毒性

蛋白尿血尿氮質血癥

腎功能衰竭多為可逆神經肌肉阻斷

抑制Ach釋放絡合Ca2+離子

表現為肌無力呼吸肌麻痹

對抗劑：鈣劑新斯的明其他

過敏周圍神經炎氨基甙類*不良反應*氨基甙類40藥物相互作用與下列藥物合用可能增加毒性有耳毒性的藥物：速尿有腎毒性的藥物：第一代頭孢菌素類有肌松作用的藥物：肌松劑安定林可霉素類堿性藥物：碳酸氫鈉氨茶堿氨基甙類藥物相互作用氨基甙類41鏈霉素對多數革蘭氏陰性菌有殺菌作用抗結核桿菌目前耐藥菌日益增多主要用于抗結核治療不良反應過敏耳腎毒性

神經肌肉阻斷氨基甙類各藥特點鏈霉素氨基甙類各藥特點42*慶大霉素*抗革蘭氏陰性菌作用強大（包括銅綠假單胞菌）對金葡菌及腸球菌亦有效耐藥性形成慢敏感性恢復快毒性相對較小價廉氨基甙類各藥特點*慶大霉素*氨基甙類各藥特點43慶大霉素主要用于革蘭氏陰性菌導致的感染（泌尿道呼吸道腹部等）銅綠假單胞菌感染口服可用于腸道準備及感染妥布霉素與慶大霉素相似可作二線藥氨基甙類各藥特點慶大霉素氨基甙類各藥特點44阿米卡星（丁胺卡那霉素）作用與慶大霉素相似對細菌鈍化酶穩(wěn)定用于對其他氨基甙類耐藥菌的感染（目前耐藥菌亦日益增多）對結核桿菌有效

氨基甙類各藥特點阿米卡星（丁胺卡那霉素）氨基甙類各藥特點45多粘菌素B多粘菌素E對革蘭氏陰性菌有強大抗菌活性作用于細菌細胞膜使細菌體內重要物質外漏死亡口服不吸收注射給藥主要用于對其他藥物耐藥的革蘭氏陰性菌如銅綠假單胞菌及其他革蘭氏陰性菌的感染毒性大(腎神經血液肝臟等毒性變態(tài)反應)多粘菌素類多粘菌素B多粘菌素E多粘菌素類46

四環(huán)素類（自習）抗菌作用特點

廣譜抑菌藥對革蘭氏陽性及陰性菌均有抑菌效果耐藥多見對立克次體支原體衣原體有較強抑制作用抗菌活性米諾環(huán)素>多西環(huán)素>四環(huán)素作用機制進入細菌胞漿與核糖體30S亞基結合阻止肽鏈延長及蛋白質合成臨床應用細菌感染已較少應用四環(huán)素類立克次體感染(斑疹傷寒Q熱恙蟲病等)首選支原體肺炎或支原體致泌尿系感染衣原體感染(鸚鵡熱沙眼性病性淋巴肉芽腫)四環(huán)素類（自習）抗菌作用特點47

四環(huán)素類不良反應多且較嚴重胃腸道惡心嘔吐

二重感染皮膚粘膜正常菌群被抗菌藥抑制后原來不敏感菌群大量繁殖變?yōu)閮?yōu)勢菌群造成新的感染如真菌感染性鵝口瘡腸炎及難辨梭狀芽孢菌感染致偽膜性腸炎影響骨骼及牙齒發(fā)育與骨牙中的鈣結合常用外用藥

四環(huán)素及金霉素眼膏用于治療結膜炎及沙眼等

四環(huán)素類不良反應多且較嚴重48

氯霉素(自習)廣譜抑菌藥嚴重不良反應為骨髓抑制目前已很少用主要用于其他藥耐藥菌感染的備選藥價格低廉也用于傷寒立克次體嚴重等感染眼科局部用藥(氯霉素眼藥水)氯霉素(自習)廣譜抑菌藥49結核病

tuberculosis

結核分枝桿菌感染肺結核皮膚結核骨結核脊椎結核腎結核淋巴結核全身播散性粟粒樣結核腦膜結核

抗結核病藥結核病tuberculosis抗結核病藥50結核分枝桿菌生長緩慢結核病多為慢性增生性病灶結核病藥物治療的特殊性患者對藥物的耐受性藥物毒性藥物穿透力細菌的耐藥性

抗結核病藥結核分枝桿菌生長緩慢抗結核病藥51一線藥作用強毒性尚能接受異煙肼利福平鏈霉素乙胺丁醇吡嗪酰胺二線藥用于耐藥菌氧氟沙星環(huán)丙沙星對氨基水楊酸卡那霉素丁胺卡那霉素乙硫異煙胺抗結核病藥一線藥作用強毒性尚能接受抗結核病藥52異煙肼（isoniazid雷米封）抗結核菌作用強抑制分枝菌酸合成使結核菌喪失耐酸性、

疏水性及增殖力而死亡穿透力強全身分布各型結核的首選藥

不良反應

肝損害神經炎過敏抗結核病藥異煙肼（isoniazid雷米封）抗結核病藥53利福平（rifampicin）廣譜抗菌藥抑制依賴于DNA的RNA多聚酶阻礙mRNA合成對結核菌、麻風菌、革蘭氏陽性菌作用強對革蘭氏陰性菌、衣原體有抑制作用穿透力強用于各型結核病麻風金葡菌感染

不良反應胃腸道肝損過敏白細胞減少抗結核病藥利福平（rifampicin）抗結核病藥54

鏈霉素

第一個有效的抗結核病藥

作用次于異煙肼及利福平穿透力弱各型結核早期聯合用藥之一抗結核病藥鏈霉素抗結核病藥55乙胺丁醇

對繁殖期結核菌抑制作用強不良反應視神經炎胃腸道肝損過敏各型結核聯合用藥之一吡嗪酰胺酸性環(huán)境中抗結核菌作用強結核菌對其易產生耐藥性無交叉耐藥抗結核早期聯合用藥之一不良反應

肝毒性關節(jié)痛抗結核病藥乙胺丁醇抗結核病藥56

早期聯合足療程

早期用藥聯合用藥至少2藥聯合堅持療程及規(guī)律性用藥6月療程：異＋利＋吡2月9月療程：異＋利聯合方案4藥聯合：異＋利＋吡＋乙或鏈5、6藥聯合：用于HIV感染者耐藥菌感染抗結核病用藥原則早期聯合足療程抗結核病用藥原則57磺胺類及磺胺增效劑硝基呋喃類硝基咪唑類喹諾酮類人工合成類抗菌藥物磺胺類及磺胺增效劑人工合成類抗菌藥物58概況30年代發(fā)現的第一類能有效治療全身感染的化學治療藥物使用方便價廉性質穩(wěn)定抑菌藥與磺胺增效劑合用療效增強抗菌譜增大

磺胺類及磺胺增效劑概況磺胺類及磺胺增效劑59

HistoryofsulfonamidesInvestigationsattheIGFarbenindustrieresulted,in1932,inaGermanpatenttoKlarerandMietzsch,coveringPRONTOSILandseveralotherazo(偶氮)dyescontainingasulfonamidegroup.Domagk,aresearchdirectoroftheIGworkingwithKlarerandMietzsch,wasawareofthefactthatsyntheticazodyeshadbeenstudiedfortheiractionagainststreptococci,whichpromptedhimtotestthenewcompounds.HequicklyobservedthatmicewithstreptococcalandotherinfectionscouldbeprotectedbyPRONTOSIL(Domagk,1935).ThecreditforthediscoveryofthechemotherapeuticvalueofPRONTOSILbelongstoDomagk,whowasawardedtheNobelPrizeinMedicinefor1938.

Historyofsulfonamides60

Historyofsulfonamides

In1933,thefirstclinicalcasestudywasreportedbyFoerster,whogavePRONTOSILtoa10-month-oldinfantwithstaphylococcalsepticemia(葡萄球菌敗血癥)andobtainedadramaticcure.However,nogreatattentionwaspaidelsewheretotheseepochmarking(apogee,最高點，最遠點，極點)advancesinchemotherapyuntiltheinterestofEnglishinvestigatorswasaroused.ColebrookandKennyaswellasButtleandcoworkers(1936)reportedtheirfavorableclinicalresultswithPRONTOSILanditsactivemetabolite,sulfanilamide,inpu’erperal(產婦)sepsisandmeningococcalinfection(腦膜炎球菌).Thesetworeportsawakenedthemedicalprofessiontothenewfieldofantibacterialchemotherapy,andexperimentalandclinicalarticlessoonappearedingreatprofusion.Historyofsulfonamides61

抗菌作用機制(細菌不能利用外源性葉酸,須自身合成)對氨基苯甲酸(PABA)

磺胺(結構與PABA相似)

＋二氫喋啶二氫喋酸合成酶

二氫喋酸谷氨酸＋

二氫葉酸二氫葉酸還原酶甲氧芐啶

四氫葉酸參與核酸代謝磺胺類及磺胺增效劑抗菌作用機制磺胺類及磺胺增效劑62*抗菌譜廣*對金葡菌、鏈球菌、志賀菌屬(如痢疾桿菌)、大腸及變形桿菌等有良好抗菌作用對少數真菌、衣原體、原蟲有效細菌對各種磺胺間有交叉耐藥口服及局部用藥制劑均有磺胺嘧啶等在腦脊液中濃度高磺胺類特點*抗菌譜廣*磺胺類特點63*不良反應*

較多

胃腸道惡心嘔吐

過敏發(fā)熱溶血皮疹剝脫性皮炎

腎損害在尿中形成結晶造成血尿及

腎功能損害

肝損害

粒細胞減少磺胺類特點*不良反應*較多磺胺類特點64*復方新諾明*：磺胺甲口惡唑＋甲氧芐啶

聯合應用抗菌譜增加療效增加耐藥產生減慢

用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、消化道

感染；中耳炎；傷寒；瘧疾；淋病等*外用磺胺*

磺胺嘧啶銀鹽燒傷創(chuàng)面

磺胺米隆燒傷創(chuàng)面滲透性強

磺胺醋酰鈉眼科感染因較多的不良反應(尤其是長效磺胺)及耐藥問題，其他多數曾經廣泛使用的磺胺類藥物目前多已不用磺胺類藥理學特點*復方新諾明*：磺胺甲口惡唑＋甲氧芐啶磺胺類藥理學特點65呋喃妥因（呋喃坦啶）抗菌譜廣殺菌作用尿中濃度高

主要用于尿路感染不良反應為胃腸道反應神經炎等長期使用可導致神經退行性病變肺纖維化等呋喃唑酮對沙門菌屬、大腸桿菌等作用較好主要用于消化道感染硝基呋喃類呋喃妥因（呋喃坦啶）硝基呋喃類66甲硝唑（滅滴靈）分子中的硝基在無氧環(huán)境中還原成氨基抑制DNA合成而發(fā)揮抗厭氧菌作用主要用于治療厭氧菌感染所致的口腔腹腔盆腔下呼吸道骨關節(jié)等部位的感染硝基咪唑類甲硝唑（滅滴靈）硝基咪唑類67簡史萘啶酸1962年口服吸收差抗菌譜窄吡哌酸

20世紀70年代

口服吸收少抗菌活性強于萘啶酸多用于尿路及腸道感染*氟喹諾酮類*20世紀70年代末期開始諾氟沙星1979年

含氟抗菌譜及抗菌活性明顯提高4－喹諾酮母核結構改造與構效20世紀90年代后研制的第3、4代喹諾酮類喹諾酮類簡史喹諾酮類68與細菌DNA雙鏈中非配對堿基結合抑制DNA螺旋酶的A亞單位使DNA超螺旋結構不能封口導致DNA降解及細菌死亡氟喹諾酮類對哺乳類動物細胞中與細菌DNA螺旋酶生物活性相似的拓樸異構酶II影響較小*喹諾酮類作用機制*與細菌DNA雙鏈中非配對堿基結合*喹諾酮類作用機制*69喹諾酮類作用機制喹諾酮類作用機制70殺菌作用抗菌譜廣對革蘭氏陰性菌有強大殺菌作用對多數革蘭氏陽性菌及金葡菌亦有良好抗

菌作用其他有效菌：結核桿菌

厭氧菌支原體

衣原體*氟喹諾酮類共同特點*殺菌作用*氟喹諾酮類共同特點*71

耐藥性耐藥性產生慢細菌對本類藥與其他抗菌藥之間通常無交叉耐藥性體內過程口服吸收良好體內分布廣血漿半衰期相對較長多數從尿中排泄尿中濃度高

氟喹諾酮類共同特點耐藥性氟喹諾酮類共同特點72

*適用范圍*廣用于敏感菌所致感染呼吸道、尿路感染

前列腺炎、淋病革蘭氏陰性菌所致的皮膚、骨關節(jié)、盆

腔及軟組織感染

氟喹諾酮類共同特點*適用范圍*廣氟喹諾酮類共同特點73

*不良反應*相對較少可引起幼年動物軟骨組織損害兒童及妊娠、哺乳期婦女不宜用

中樞系統(tǒng)不良反應

精神癥狀頭暈抽搐

胃腸道不良反應惡心嘔吐食欲減退

藥物相互作用

可抑制口服抗凝藥在肝臟的代謝不宜與抗酸藥合用以免形成絡合物氟喹諾酮類共同特點*不良反應*相對較少氟喹諾酮類共同特點74

諾氟沙星（氟哌酸）抗菌譜廣抗菌作用強對革蘭氏陰性菌作用強對陽性菌亦有效對銅綠假單胞菌(綠膿桿菌)有效口服吸收易受食物影響體內分布廣半衰期3～4小時主要用于尿路及腸道感染氟喹諾酮類藥各藥特點諾氟沙星（氟哌酸）氟喹諾酮類藥各藥特點75

氧氟沙星（氟嗪酸）抗菌譜廣抗菌作用強對革蘭氏陽性及陰性菌均有效對綠膿桿菌及甲氧西林耐藥金葡菌有效對結核桿菌、厭氧菌、肺炎支原體有效口服吸收快而完全體內分布廣痰、膽汁、尿中濃度高血藥濃度高半衰期長5～7小時廣泛用于各類敏感菌所致的感染氟喹諾酮類藥各藥特點氧氟沙星（氟嗪酸）氟喹諾酮類藥各藥特點76

環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）抗菌譜廣抗菌作用強對革蘭氏陽性及陰性菌均有效對耐藥綠膿桿菌及甲氧西林耐藥金葡菌、耐藥淋球菌及流感桿菌有效對氨基甙類及三代頭孢等耐藥菌仍有效口服吸收生物利用度30％～60％體內分布廣泛用于各類敏感菌所致的感染氟喹諾酮類藥各藥特點環(huán)丙沙星（環(huán)丙氟哌酸）氟喹諾酮類藥各藥特點77惡性腫瘤與治療方法手術放射線化學療法免疫療法等抗惡性腫瘤藥的主要適應證某些全身性腫瘤如白血病、絨癌首選多數常見腫瘤如肺癌、胃癌作為手術等療法等輔助及鞏固治療方法一些晚期腫瘤姑息性治療

抗惡性腫瘤藥惡性腫瘤與治療方法抗惡性腫瘤藥78

按結構及來源分烷化劑如氮芥

抗代謝藥如嘧啶類似物

抗生素類如絲裂霉素

激素類如皮質激素

植物類如長春新堿其他鉑類配合物按作用類型分直接殺傷腫瘤細胞藥

促分化藥

免疫調節(jié)劑抗惡性腫瘤藥物分類按結構及來源分抗惡性腫瘤藥物分類79按對細胞增殖動力學影響分細胞周期特異性如烷化劑細胞周期非特異性抗癌藥如抗代謝藥按對生物大分子作用分影響核酸生物合成的藥物直接破壞DNA并阻止其復制的藥物干擾轉錄過程阻止RNA合成的藥物影響蛋白質合成的藥物影響激素平衡的藥物抗惡性腫瘤藥物分類按對細胞增殖動力學影響分抗惡性腫瘤藥物分類80*共性*

骨髓抑制：WBC、Pl、RBC減少

消化道反應：惡心嘔吐食欲下降

口腔粘膜反應：口炎潰瘍

脫發(fā)其他肝腎損害神經炎出血性膀胱炎心肌損害免疫抑制抗惡性腫瘤藥的不良反應*共性*抗惡性腫瘤藥的不良反應81抗惡性腫瘤藥的耐藥問題天然耐藥性腫瘤細胞對化療藥物一開始就耐藥如處于非增殖G0期的瘤細胞對多數抗癌藥不敏感獲得性耐藥性原來敏感的腫瘤細胞在多次接觸抗癌藥后產生的不敏感性多藥耐藥性腫瘤細胞在接觸一種抗惡性腫瘤細胞后產生了對多種結構不同且作用機制各異的抗癌藥的耐藥根據藥物的不同作用及腫瘤類型設計聯合化療方案，可提高療效延緩耐藥性的產生抗惡性腫瘤藥的耐藥問題天然耐藥性腫瘤細胞對化療藥物一開始821、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）5－氟尿嘧啶（5－FU）阻止脫氧尿苷酸脫氧胸苷酸對多數腫瘤有效，尤其是消化道癌及乳癌口服吸收不規(guī)則靜脈給藥全身分布不良反應共性＋共濟失調、肝腎損害常用抗腫瘤藥1、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝831、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）6－巰基嘌呤阻止肌苷酸腺苷酸＋鳥苷酸對兒童急淋及絨癌效果好口服吸收良好全身分布不良反應共性＋肝損害、高尿酸血癥常用抗腫瘤藥1、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝841、影響核酸生物合成主要作用于S期的周期特異性藥物（抗代謝藥）阿糖胞苷抑制DNA多聚酶對成人急粒、急單有效不良反應共性＋肝損害常用抗腫瘤藥1、影響