藥物性肝損害機制診斷和防治課件

藥物性肝損害——機制、診斷和防治1藥物性肝損害1

一片思諾斯導致升高超過干擾素誘發(fā)重度慢性肝炎一起由“烏發(fā)丸”引發(fā)的醫(yī)療糾紛“龍膽泄肝丸”中毒事件引發(fā)的思考2一片思諾斯導致升高超過2定義：藥物性肝病損害（,），或稱藥物性肝損害，是指由于藥物或／及其代謝產物引起的肝臟損害。可以發(fā)生在以往沒有肝病史的健康者或原來就有嚴重疾病的病人，在使用某種藥物后發(fā)生程度不同的肝臟損害。目前引起損的藥物余千種，其表現與人類各種肝病的表現相同，可以表現為肝細胞壞死、膽汁瘀積、細胞內微脂滴沉積或慢性肝炎、肝硬化等。本病發(fā)病率逐漸增高，占所有黃疸住院病人的％，占暴發(fā)性肝功能衰竭中的％～％。3定義：3.中、草藥沒有毒性作用；.有毒的藥物才會損害肝臟；.藥物的毒性作用與藥物使用劑量和時間呈正比；.藥物都是在肝臟里代謝解毒的；.藥物可以損害肝臟，但并不嚴重；.藥物的毒性作用是可以預測的；.藥物性肝損害一定出現在用藥后不久；.藥物引起的毒副作用（）是醫(yī)療事故。對藥物性肝損害認識上存在的誤區(qū)4.中、草藥沒有毒性作用；4內容一、藥物性肝損害的流行病學二、肝臟如何處理化學物質三、藥物性肝損害的發(fā)生機制四、藥物性肝炎的診斷五、藥物性肝炎的預防六、藥物性肝炎的處理七、甘草酸制劑的護肝作用5內容5一、藥物性肝損害的流行病學6一、藥物性肝損害的流行病學6

據報道多種藥物和化學毒素以及越來越多的中草藥可引起藥物性肝病藥物和毒素所致的暴發(fā)性肝衰竭占全球所有藥物不良反應中，藥物性肝病的總發(fā)生率達到....藥物性肝病的發(fā)生率7據報道多種藥物和化學毒素以及越來越...

每年位居民發(fā)生其中需要住院，死亡發(fā)病率是每年上報的倍但仍然可能低于實際數量

.法國等調查例居民8每年位居民發(fā)生法國等調查例居民8幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲林雌激素酮康唑雙氯芬酸、舒林酸、苯妥英鈉、氯氟西林阿莫西林克拉維酸、呋喃妥因、特比萘酚、雙氯西林米諾環(huán)素姚光弼,主編.臨床肝臟病學.上海科學技術出版社,,藥物9幾種藥物引起肝病的發(fā)生率發(fā)生率（例病人)異煙肼、氯丙嗪、丹曲藥源性肝損

國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物反應病例的～，僅次于皮膚粘膜損害和藥物熱10藥源性肝損國外報導藥源性肝損害的發(fā)生率占所有藥物其它肝炎％其它肝炎％

一般人群中％的肝炎為藥物性肝損害老年人群中％的肝炎為藥物性肝損害11其它肝炎％其它肝炎％一般人群中％的肝炎為藥物性肝損害11

死亡藥物性％

美國－％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不良反應引起，病死率高達％12死亡藥物性％美國－％的暴發(fā)性肝功能衰竭由藥物不12因素影響舉例年齡>歲易患，病情重兒童多見異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格列酮、丙戊酸、水楊酸類性別女性多見男性多見氟烷、雙氯芬酸、呋喃妥因、右丙氧芬阿莫西林克拉維酸、對乙酰氨基酚、硫唑嘌呤劑量血濃度與劑量有關部分與劑量有關增加肝臟纖維化某些草藥抗癌藥、哌克昔林、他克林、氧青霉素、丹曲林甲氨喋呤、維生素遺傳家族史與明顯有關線粒體缺陷、家族史氟烷、苯妥英鈉、磺胺類阿莫西林克拉維酸丙戊酸其他反應交叉過敏反應異氟烷、氟烷、恩氟烷、紅霉素、布洛芬藥物性肝病的易患因素()

主編‘第九版13因素影響舉例年齡>歲易患，病情重異煙肼、呋喃妥因、氟烷、曲格因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預后差對乙酰氨基酚、異煙肼、甲氨喋呤肥胖增加發(fā)生率氟烷、曲格列酮、他莫昔芬、甲氨喋呤饑餓增加發(fā)生率對乙酰氨基酚肝臟病增加肝損傷海恩酮、培美林、抗結核藥、布洛芬糖尿病增加肝纖維化甲氨喋呤艾滋病過敏反應增加磺胺藥腎功能減退增加肝毒性、纖維化四環(huán)素、甲氨喋呤合并用藥異煙肼、磺胺對乙酰氨基酚肝移植增加血管毒性硫唑嘌呤、硫鳥嘌呤、白消安藥物性肝病的易患因素()

主編‘第九版14因素影響舉例酗酒肝毒性閾值降低，發(fā)生率增加，預后差對乙酰氨基二、肝臟如何處理化學物質15二、肝臟如何處理化學物質15肝臟通過兩相酶系對藥物或化學物質進行“處理”為什么不是“滅活”或“解毒”，而是“處理”？16肝臟通過兩相酶系對藥物或化學物質進行“處理”16相反應藥物被轉化為極性（親水性）代謝產物，通過結合或暴露下列基團：、、、代謝產物通常無活性可能極化完全，利于從膽汁、尿液排出體外相反應進一步結合內源性化合物，形成具有更強水溶性的代謝物結合物有葡萄糖醛酸、硫酸、醋酸、氨基酸藥物的代謝轉化17相反應藥物的代謝轉化17

超家族的命名：家族、亞家族、同功酶家族——例：亞家族——例：同功酶——例：廣泛存在于動物、植物、真菌和細菌人體內肝細胞中含量最高，其他組織細胞亦有分布，如：皮膚、肺、腎、腸道等相藥酶—細胞色素()18超家族的命名：家族、亞家族、同功酶相藥酶—細胞色素()1

分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線粒體氧化酶”，“線粒體氧化酶”僅代謝內源性化學物質參與藥物代謝的重要的有：、、對而言，藥物是一種底物，催化代謝過程中除產生代謝產物外，尚有氧自由基、親電子物質、自身抗體等催化的主要反應有：烷基的羥基化，烷基的環(huán)氧化，羥基的氧化，氨、氧、硫部位上的脫烷基化，氧化性脫氨、脫氫和脫鹵素相藥酶—細胞色素()19分為可溶性和膜性，后者包括“微粒體氧化酶”和“線相藥酶—細2020

對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可能被轉化為具細胞毒性、致突變性或致癌作用更強的物質本身的活性可以被誘導或抑制。誘導或抑制酶活性的物質包括藥物和食物，或藥物的代謝產物影響活性的因素：食物、營養(yǎng)和環(huán)境年齡、性別、內分泌肝病，其他疾病遺傳因素具有遺傳多態(tài)性相藥酶—細胞色素()21對藥物的代謝包括活化和滅活雙相過程，外來物質可相藥酶—細胞

相藥酶的主要作用為結合反應參與相反應的酶主要有：谷胱甘肽轉移酶、葡萄糖醛酸轉移酶、環(huán)氧化物水解酶等相反應與相藥物代謝是一個連續(xù)的過程相結合的過程為相代謝產物提供葡萄糖醛酸、甲基、乙?；?、硫酸、谷胱甘肽和谷氨酰胺等基團化學結合分高能力和低能力兩組：高能力：葡萄糖醛酸結合、乙酰化、甲基化，等低能力：甘氨酸、谷氨酰胺、硫酸，等相藥酶—結合反應酶22相藥酶的主要作用為結合反應相藥酶—結合反應酶22三、藥物性肝損害的發(fā)生機制23三、藥物性肝損害的發(fā)生機制23直接毒性作用

不再使用了的“毒藥”，如：銻劑還必須使用的“毒藥”，如：各種腫瘤化療藥物被挖掘的新的“毒藥”，如：三氧化二砷（砒霜）、斑蝥無論是還是，都慎重地批準“毒藥”上市24直接毒性作用不再使用了的“毒藥”，如：銻劑24釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結構和功能Ca++自穩(wěn)機制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡誘導脂質過氧化25釋出酶類藥物大分子蛋白或脂肪、核酸等共價結合肝細胞P450損

可預測性劑量依賴性首次應用肝毒性物質和發(fā)生肝損傷之間的間隔常是固定和短暫的暴露人群中肝損傷發(fā)病率高在實驗動物模型上可復制代表藥物：對乙酰氨基酚(撲熱息痛)、四氯化碳、氯仿,硝基丙烷、三氯乙烷直接毒性作用特點26可預測性直接毒性作用特點26“間接”毒性作用

藥物經過相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫南嗝赶忍旎蚝筇烊狈ο嗝副徽T導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,

或者相反相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積27“間接”毒性作用藥物經過相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?7“增毒”誘導劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性減弱28“增毒”誘導劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性更強藥物毒性減弱28“減毒”誘導劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強29“減毒”誘導劑（藥）抑制劑（藥）藥物毒性減弱藥物毒性更強29“間接”毒性作用

藥物經過相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾泳哂薪舛咀饔玫南嗝赶忍旎蚝筇烊狈ο嗝副徽T導或抑制，低毒或無毒的藥物變得有毒,

或者相反相酶減少或缺乏，毒性代謝產物堆積30“間接”毒性作用藥物經過相藥酶催化后變?yōu)橛卸净蚨拘栽黾?0免疫“毒性”作用（）特點：

.不可預測性；

.僅發(fā)生在某些人或人群（特異體質），或有家族集聚現象；

.與用藥劑量和療程無關；

.在實驗動物模型上常無法復制；

.具有免疫異常的指征；

.可有肝外組織器官損害的表現。31免疫“毒性”作用（）特點：31免疫“毒性”作用（）依據：

.使用過某種藥物后，出現發(fā)熱、關節(jié)痛、皮疹等“肝外表現”；

.血液學檢查發(fā)現嗜酸性細胞增多、循環(huán)免疫復合物陽性、非器官特異性的自身抗體陽性，可能有藥物相關的自身抗體，或致敏淋巴細胞；

.肝組織學檢查表現為嗜酸性細胞浸潤、肉芽腫形成等。32免疫“毒性”作用（）依據：32免疫“毒性”作用（）典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：

.可為輕度肝損，也可為暴發(fā)性肝炎；

.肝損出現在多次用藥之后，首次接觸極少發(fā)生肝炎。一般在用藥后的天內出現肝損，

.女性和過度肥胖者易發(fā)；

.患者體內器官非特異性抗體陽性、外周血嗜酸性細胞增高、肝臟嗜酸性細胞浸潤、循環(huán)免疫復合物陽性、抗體可與多種肝臟蛋白抗原結合，包括細胞色素、等

.在動物模型，發(fā)現了氟烷肝炎家兔的血清中存在一種特異性抗體，與氟烷修飾的肝細胞決定基結合，而對照組家兔沒有這種抗體。33免疫“毒性”作用（）典型藥物性肝炎—氟烷肝炎：33四、藥物性肝損害的診斷34四、藥物性肝損害的診斷34

急性肝細胞損傷膽汁淤積型慢性肝炎肝血管病變脂肪肝肝磷脂病肉芽腫性肝炎肝臟腫瘤特發(fā)性門脈高壓藥物性肝損傷的臨床類型35急性肝細胞損傷藥物性肝損傷的臨床類型35病史：用藥史。重要的是使用了何種藥物，而不完全是使用藥物的時間、劑量、給藥途徑等。用藥史的定位時間不得小于個月過去史，尤其是藥物過敏史其他變態(tài)反應性疾病史（過敏體質者）36病史：36臨床表現：肝損害常有的癥狀：乏力、厭食、惡心、黃疸，等可有發(fā)熱可有皮疹：典型和非典型的藥物疹重型肝炎的表現其他器官免疫損害的表現或藥物毒性反應37臨床表現：37輔助檢查：肝功能損害的實驗室指標：、膽紅素、、，其他外周血嗜酸性粒細胞計數可升高血清中非特異性抗體陽性肝活組織檢查：肝活體組織的檢查，可見門脈區(qū)炎癥，并有大量嗜酸粒細胞浸潤及淤膽時，有利于藥物性肝炎的診斷。關于藥物激發(fā)試驗38輔助檢查：38基本條件有藥物暴露史及與之相一致的潛伏期，免疫特異質者多為周，代謝特異質性者短則數周、數月，長則年以上排除其他原因或疾病所致的肝損害或肝功能異常一旦擬診為藥物性肝病，停藥后，血清應于周后開始逐步下降，并于天內不再上升，其他血清肝功能指標亦應有所改善39基本條件39參考條件“肝外系統(tǒng)”表現，如發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛或淋巴結腫大等，有系統(tǒng)脈管炎者，更有助診斷血象顯示嗜酸性粒細胞增多(大于)

免疫學檢查，應用相關藥物致敏的巨噬細胞移動抑制試驗及(或)淋巴細胞轉化試驗陽性藥物性肝病的組織學改變，可呈現肝小葉或腺泡的區(qū)帶壞死、微泡脂肪肝、嗜酸性粒細胞浸潤、單純性淤膽、破壞性膽管病變、肝血管損害病變以及肉芽腫性肝炎等偶爾因再次給藥，迅速激發(fā)病變復發(fā)40參考條件40起藥物性肝病起因藥分類抗生素(）解熱鎮(zhèn)痛劑()消化病藥物()化療藥()心血管用藥()精神科用藥()一般市售藥()中藥()激素制劑()抗過敏劑()其它()抗凝藥()抗癌劑()糖尿病用藥()神經科用藥()維生素制劑()抗真菌劑()保健藥()痛風用藥()降血脂藥()非治療藥()呼吸病用藥()免疫抑制劑()泌尿生殖系用藥()骨代謝改善藥()引起肝損傷的化學藥物41起藥物性肝病起因藥分類抗生素(）雷公藤昆明山海棠千里光蒼耳子艾葉蓖麻子一葉秋油桐子黑面葉相思子望江南子野百合魚藤合歡皮豬屎豆苦楝子苦楝皮貫眾鉤吻及己黃藥子藤黃大風子常山薄荷棉花子喜樹馬桑葉冬青葉地榆

小柴胡湯麻黃大白屈菜石蠶屬植物金不換闊葉灌叢葉鼠李糖番瀉葉芫花土荊芥萱草根丁香天花粉年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部分）42雷公藤苦楝子小柴胡湯年版中國藥典常見損害肝臟的中草藥（部

診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物起止日期、劑量等。然后進行全面分析，綜合判斷，符合上述基本條件者可以作出初步診斷，如再加上參考條件中任何項者可以確診。43診斷藥物性肝病時，應詳細詢問藥物暴露史，包括服用藥物幾個需要重視的臨床問題.關于藥物性肝炎“潛伏期”的問題；.藥物性肝炎在“不明原因肝損害”中的比例；.藥物引起的重型肝炎；.“藥物熱”與藥物性肝炎的發(fā)熱表現；.肝臟基礎病變：病毒性肝炎、脂肪肝等；.濫用藥物的現狀與后果；.藥物配置過程中的外泄與藥物的危害；.特殊工種的流行病學意義。44幾個需要重視的臨床問題.關于藥物性肝炎“潛伏期”的問題；4五、藥物性肝損害的預防45五、藥物性肝損害的預防45藥物性肝炎能夠預防嗎？為什么要預防？如何預防？預防策略：

.仔細詢問藥物過敏史；

.選擇性用藥；

.藥物配伍藝術；

.減少同時使用的藥物的種類。46藥物性肝炎能夠預防嗎？為什么要預防？46不容忽略的幾個問題

藥物大多數是在肝臟代謝藥物間的相互作用的不可預測藥物的直接損害作用藥品制劑的純度47不容忽略的幾個問題藥物大多數是在肝臟代謝47預防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況：

.抗腫瘤化療，尤其是大劑量使用化療藥物；

.抗結核化療，尤其是多個品種聯(lián)合使用；

.器官移植后使用抗排異藥物；

.長期使用降糖藥；

.長期使用治療甲亢的藥物。抗菌藥？鎮(zhèn)靜安眠藥？48預防性使用“保肝”藥的幾個特殊情況：48六、藥物性肝損害的處理49六、藥物性肝損害的處理49處理原則：

.確定是否需要停止使用導致肝損害的藥物；

.在合并用的情況下，盡可能明確肝損害藥物；

.合并其他慢性肝病者出現藥物性肝炎時立即停藥；

.重型藥物性肝炎要盡早實施人工肝治療和適時進行肝移植；

.慎重選擇合適的“保肝、退黃”藥物。50處理原則：50治療措施：

.急性中毒時的透析治療；

.肝細胞保護藥物：肝細胞膜穩(wěn)定藥

.利膽、退黃藥物；

.保護和維持肝臟功能；

.合理使用糖皮質激素。附：甘草酸制劑的作用；

.積極有效地治療藥物性重型肝炎;.特殊藥物中毒的特殊治療：如異煙肼引起的肝炎可用較大劑量的維生素靜點。51治療措施：51必須使用某類可能由肝損害的藥物怎么辦？

.抗結核治療過程中出現的尷尬；

.腫瘤化療過程中不可避免的肝損害；

.器官移植患者免疫抑制劑的肝毒性；

.長期服用鎮(zhèn)靜安眠藥：肝藥酶的誘導作用；

.原有肝損害患者的用藥問題。52必須使用某類可能由肝損害的藥物怎么辦？52七、甘草酸制劑的護肝作用53七、甘草酸制劑的護肝作用53甘草的秘密——天然甘草酸為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”？為什么“甘草”會倍受醫(yī)生關注？明確的抗炎保肝作用廣泛應用于各類肝損傷治療54甘草的秘密——天然甘草酸為什么中醫(yī)的每張?zhí)幏蕉茧x不開“甘草”認識甘草

甘草為豆科，多年生草本。主根長而粗壯外皮紅褐色，味甜。莖稍帶木質，小枝有棱，羽狀復葉?；ü诘危霞t色。莢果鐮刀狀或環(huán)狀?；ㄆ凇?，果期～月。生于向陽干燥的鈣質草原及河岸沙質土壤；喜干燥，耐寒。產中國西北、東北和華北。55認識甘草甘草為豆科，多年生草本。主根長而粗壯外皮紅褐認識甘草

《神農本草經》記載，甘草根是常用的中藥，可減低或緩解其他藥物的偏性、毒性，具輔助、協(xié)調、矯味作用。甘草根性平、味甘，具補脾、潤肺、解毒、調和諸藥的功能。主治脾虛食少，胃、十二指腸潰瘍、咳嗽、支氣管炎等。56認識甘草《神農本草經》記載，甘草根是常用的中藥，可減低或575758585959甘草酸制劑概述

甘草酸是甘草的主要藥理成份由一分子甘草苦質酸和二分子葡萄糖醛酸組成以α和β兩種異構體形式存在甘草酸制劑具有多種藥理作用60甘草酸制劑概述甘草酸是甘草的主要藥理成份60α－甘草酸和β－甘草酸存在多個手性碳，但只有－位手性碳原子構型不同，由此產生立體差異性α－甘草酸（異甘草酸）β－甘草酸－反式構型順式構型甘草酸同分異構體61α－甘草酸和β－甘草酸存在多個手性碳，但只有－位手性碳原子構甘草酸制劑有效防治藥物性肝損傷

甘利欣防治放化療期間肝損傷的臨床觀察《河南診斷與治療雜志》；；甘草酸二銨注射治療抗結核藥物性肝損傷療效觀察《中國醫(yī)院藥學雜志》；；62甘草酸制劑有效防治藥物性肝損傷甘利欣防治放化療期間肝損傷的甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復方制劑天然甘草酸二銨鹽天然甘草酸單銨鹽強力寧美能甘利欣天然甘草酸手性異構體鎂鹽第一代第二代第三代第四代甘草酸制劑的研發(fā)歷程63甘草酸粗提混合物以天然甘草酸單銨鹽為主的混合復方制劑天然甘草甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：異甘草酸鎂注射液商品名：天晴甘美天然甘草酸的手性差向異構體鎂鹽，兩種保肝成分的全新組合肝臟靶向性更高，作用更快多重保肝機制更有效地防治各類肝損傷64甘草酸家族最新一代——天晴甘美通用名：異甘草酸鎂注射液64研究天晴甘美與復方甘草甜素在小鼠體內分布的研究胡琴等南京醫(yī)科大學藥理系《中國藥房》睪丸0406080肺腦心肝胰脾胃小腸腎肌肉皮膚脂肪%天晴甘美美能天晴甘美肝臟靶向性高，更有效防治肝損傷65研究天晴甘美與復方甘草甜素在小鼠體內分布的研究胡琴等抗炎抗生物氧化調節(jié)免疫穩(wěn)定細胞膜抗肝纖維化解毒，抗肝臟毒物抑制內流，防止細胞凋亡對內源性類固醇的影響吳錫銘反式甘草酸的研究醫(yī)院傳染病學雜志（）－天晴甘美具有多種肝細胞保護機制66抗炎抗肝纖維化吳錫銘反式甘草酸的研究醫(yī)院傳染病學雜志（

天晴甘美抑制肝臟非特異性炎癥因子，防治藥物性肝損傷

差向異構體對慢性肝損傷小鼠花生四烯酸代謝的影響。茹仁萍，吳錫銘，方紅英甘草酸藥物研究，，（）： *<67天晴甘美抑制肝臟非特異性炎癥因子，差向異構體對慢性肝損天晴甘美抑制肝臟酶系部分亞型酶活性，防治藥物性肝損傷α甘草酸對大鼠肝臟細胞色素和相酶的影響藥學學報，()：68天晴甘美抑制肝臟酶系部分亞型酶活性，防治藥物性肝損傷α甘草酸天晴甘美可誘生內源性的，防治藥物性肝損傷***<姚明輝天晴甘美對內毒素大鼠的作用研究《中國臨床藥學雜志》69天晴甘美可誘生內源性的，***<姚明輝天晴甘美對內毒素天晴甘美可增強谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉換的第二時相，防治藥物性肝損傷異甘草酸鎂對引起的急性肝損傷大鼠模型的保護作用研究于鋒等《中國藥房》＝＃與模型組比較＜＃70天晴甘美可增強谷胱甘肽還原酶的活性，提高藥物轉換的第二時相，天晴甘美可升高引起急性肝損傷小鼠肝組織中的含量

，**<與病理模型組比較天晴甘美抗脂質過氧化，防治藥物性肝損傷異甘草酸鎂對引起的急性肝損傷大鼠模型的保護作用研究于鋒等《中國藥房》**71天晴甘美可升高引起急性肝損傷小鼠肝組織中的含量，**<天晴甘美可降低引起急性肝損傷小鼠的含量

，*<與病理模型組比較*<

天晴甘美抗脂質過氧化，防治藥物性肝損傷異甘草酸鎂對引起的急性肝損傷大鼠模型的保護作用研究于鋒等《中國藥房》72天晴甘美可降低引起急性肝損傷小鼠的含量，*<與病理天晴甘美高水溶性代謝物第一相反應（氧化）第二相反應（結合）脂溶性藥物水溶性代謝產物細胞色素氧化酶葡萄糖醛酶谷胱甘肽（）抑制家族部分酶活性增強谷胱甘肽還原酶活性誘導內源性73天晴甘美高水溶性代謝物第一相反應（氧化）第二相反應（結合）脂天晴甘美藥物釋出酶類大分子蛋白共價結合肝細胞P450親電子基團自由基氧自由基（O2）

膜破壞

釋出溶酶體酶損害肝細胞結構和功能Ca++自穩(wěn)抗制膜泵系統(tǒng)線粒體細胞骨架破壞細胞死亡

藥物直接肝毒性穩(wěn)定細胞膜改善細胞炎性病變穩(wěn)定細胞器膜恢復細胞功能改善細胞代謝促進解毒功能74天晴甘美藥物釋出酶類大分子蛋白共價結合肝細胞P450損害肝細天晴甘美

特異體質性肝毒素結合肝細胞表面大分子物質抗體→新抗原→損傷肝細胞增強細胞膜穩(wěn)定性降低抗原作用阻斷肝臟炎癥促進肝細胞再生75天晴甘美特異體質性肝毒