風(fēng)濕免疫藥物課件

免疫科藥物治療2017年10月20日病房小講課2020/11/41免疫科藥物治療2017年10月20日病房小講課2020/11分類非甾體抗炎藥NSAIDs糖皮質(zhì)激素改善病情抗風(fēng)濕藥物DMARDS生物制劑2020/11/42分類非甾體抗炎藥NSAIDs2020/11/42花生四烯酸COX1組織型要素酶COX2炎癥刺激誘導(dǎo)表達(dá)胃腸保護(hù)作用血小板活性腎保護(hù)作用加重炎癥前列腺素前列腺素炎癥疼痛發(fā)熱組織修復(fù)慢性炎癥的抗炎作用COX2選擇性NSAIDs非選擇性NSAIDs×××不良反應(yīng)：消化道出血腎臟損害血液系統(tǒng)毒性…NSAIDs2020/11/43花生四烯酸COX1COX2胃腸保護(hù)作用前列腺素前列腺素炎癥CNSAIDs分類：COX非特異性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普生；COX-1特異性抑制：小劑量ASA;COX-2選擇性抑制：美洛昔康、依托考昔；

COX-2特異性抑制：塞來昔布不良反應(yīng)：

胃腸道不良事件（COX-2、腸溶性、非口服）

心血管事件—羅非昔布、乏地考昔退市

腎毒性（高血壓、水腫、腎功能不全）

過敏（光過敏、S-JSyn、

哮喘）

其它（肝毒性、神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、軟骨）

妊娠（動脈導(dǎo)管早閉、畸形、出血）

2020/11/44NSAIDs分類：COX非特異性抑制：吲哚美辛、布洛芬、萘普NSAIDs選擇原則NSAIDs各自作用特點盡量減少藥物劑量和療程不聯(lián)合使用，適時換藥根據(jù)病種

（風(fēng)濕熱、川崎病－大劑量ASA；AS－吲哚美辛）評估患者風(fēng)險

（GI－西樂葆；腎?。们闇p量）過敏史

（磺胺過敏－塞來昔布；哮喘－ASA；Reye－ASA）藥物相互作用2020/11/45NSAIDs選擇原則NSAIDs各自作用特點2020/11/常用NSAIDs洛索洛芬（樂松）

胃腸和心血管安全性（前體藥物/COX1和COX2平衡抑制）

起效快（15分鐘），60～180mg/d美洛昔康（莫比可）

COX2選擇性抑制劑，可增加MTX毒性，7.5～15mg/d塞來昔布（西樂葆）

COX2特異性抑制劑，磺胺過敏慎用，200mg~400mg/d依托考昔（安康信）

COX2選擇性抑制劑，抗炎止痛作用強，60mg~120mg/d2020/11/46常用NSAIDs洛索洛芬（樂松）2020/11/46糖皮質(zhì)激素基本作用機理：經(jīng)糖皮質(zhì)激素受體，特異性受體或非特異性膜介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)機制：T細(xì)胞抑制活性和誘導(dǎo)凋亡，細(xì)胞因子調(diào)節(jié)抗炎機制：抑制前列腺素的產(chǎn)生2020/11/47糖皮質(zhì)激素基本作用機理：經(jīng)糖皮質(zhì)激素受體，特異性受體或非特異糖皮質(zhì)激素作用機制2020/11/48糖皮質(zhì)激素作用機制2020/11/48糖皮質(zhì)激素短效

氫化可的松中效

強的松、甲強龍、曲安西龍長效

地塞米松、倍他米松混合制劑：得寶松-復(fù)方倍他米松

二丙酸倍他米松+倍他米松磷酸鈉

↓↓

難溶長效

可溶短效2020/11/49糖皮質(zhì)激素短效氫化可的松2020/11/49GC等效劑量等效劑量（mg）相對糖皮質(zhì)激素活性相對鹽皮質(zhì)激素活性(水鈉潴留、排鉀)蛋白結(jié)合力血漿半衰期（h）生物半衰期（h）短效可的松250.80.8－0.58~12氫化可的松2011＋＋＋＋1.5~28~12中效甲潑尼龍450.5－>3.518~36潑尼松龍540.6＋＋2.1~3.518~36潑尼松540.6＋＋＋3.4~3.818~36曲安西龍450＋＋2~>518~36長效地塞米松0.7520~300＋＋3~4.536~54倍他米松0.620~300＋＋3~536~542020/11/410GC等效劑量等效劑量（mg）相對糖皮質(zhì)激素活性相對鹽皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用給藥劑量：給藥方式：每日/隔日、頓服/分次、靜脈/口服/關(guān)節(jié)內(nèi)/肌注預(yù)防骨質(zhì)疏松，預(yù)防GIB，BG&BP監(jiān)測低劑量<7.5mg/d潑尼松或等效劑量中等劑量0.5mg/kg/d(7.5~30mg/d)潑尼松或等效劑量大劑量1mg/kg/d(30-100mg/d)潑尼松或等效劑量極大劑量>100mg/d潑尼松或等效劑量沖擊量>250mg/d潑尼松或等效劑量，維持一天或數(shù)天2020/11/411糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用給藥劑量：低劑量<7.5mg/d潑尼松或糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用如何減量：>30mg/d，5mg/1～2w；20～30mg/d，2.5mg/2w≤20mg/d，2.5mg/2~4w≤10mg/d，1mg/m或2.5mg/7~8w靈活掌握，小劑量時慢減，摸索個體最低維持劑量圍手術(shù)期、應(yīng)激—保護(hù)；感染性發(fā)熱－小劑量GC調(diào)整肝?。簼娔崴蓈s潑尼松龍，可的松vs氫化可的松妊娠和哺乳：轉(zhuǎn)運蛋白親和力&胎盤11β-羥甾類脫氫酶

胎兒：生長遲緩/唇裂（尤其孕早期）

哺乳：用藥4小時內(nèi)避免哺乳2020/11/412糖皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用如何減量：>30mg/d，5mg/1～2糖皮質(zhì)激素的副作用

骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死肌肉：類固醇肌病胃腸道：消化性潰瘍、出血、胰腺炎、脂肪肝免疫：感染（包括TB）心血管：高血壓、早發(fā)動脈硬化、心律失常代謝內(nèi)分泌：糖、脂代謝紊亂、水鈉儲留、電解質(zhì)紊亂、HPA軸抑制、性腺抑制、食欲和體重增加眼：白內(nèi)障、青光眼皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變脆、瘀斑、多毛、傷口不愈合精神行為：失眠、情緒不穩(wěn)、認(rèn)知障礙青光眼、白內(nèi)障動脈硬化消化道出血骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死TB肌病2020/11/413糖皮質(zhì)激素的副作用骨骼：骨質(zhì)疏松、骨壞死青光眼、白內(nèi)障動脈硬激素與其他藥物相互作用2020/11/414激素與其他藥物相互作用2020/11/414激素與感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)激素<10mg/日，感染幾率不增加或者僅僅輕度增加（onlyslightly）20-40mg/日：感染幾率增加，RR值1.3-3.6風(fēng)險增加幅度與劑量和療程呈正相關(guān)感染幾率因疾病而各異2020/11/415激素與感染流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)2020/11/415激素沖擊治療MPPulsetherapy嚴(yán)格把握適應(yīng)癥:病情明顯活動且存在“危象”organ/life-threatening密切篩查禁忌癥：妊娠、泌乳，感染，當(dāng)前消化性潰瘍，青光眼、難以控制的高血壓、糖尿病是否增加感染風(fēng)險？尚無循證醫(yī)學(xué)證據(jù)疾病活動本身亦可增加感染風(fēng)險低白蛋白血癥增加死亡風(fēng)險2020/11/416激素沖擊治療MPPulsetherapy嚴(yán)格把握適應(yīng)癥:激素沖擊治療MPpulsetherapy標(biāo)準(zhǔn)做法：甲強龍1000mg/d×3-5天作用機制更多的是免疫調(diào)劑作用，而不是免疫抑制作用降低循環(huán)中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞計數(shù)抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制炎癥因子TNF-a,IFN-a,IL-1,IL-2,IL-37產(chǎn)生對于HPA軸抑制小過長期口服激素2020/11/417激素沖擊治療MPpulsetherapy標(biāo)準(zhǔn)做法：甲強龍ISD/DMARDs

（immunosuppressive

drugs/

diseasemodifyinganti-rheumaticdrugs）

通用名縮寫商品名通用名縮寫商品名環(huán)磷酰胺CTX/CYC酶酚酸酯MMF驍悉，賽可平，扶異環(huán)孢素CsA田可他克莫司FK506普樂可復(fù)，異力抗甲氨蝶蛉MTX來氟米特LEF愛若華，妥抒硫唑嘌呤AZA依木蘭雷公藤多苷TII羥氯喹HCQ紛樂、賽能柳氮磺胺吡啶SASP/SSZ維柳芬沙利度胺Thalidomide反應(yīng)停白芍總苷TGP帕夫林2020/11/418ISD/DMARDs

（immunosuppressive環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)CTX/CYC【特殊不良反應(yīng)】

骨髓抑制

出血性膀胱炎

性腺毒性

繼發(fā)腫瘤

卵巢早衰

精子減少致畸，尤其孕早期，孕前停1-3個月

☆SLE重要臟器損害（LN、NPSLE）

☆系統(tǒng)性血管炎；☆RA血管炎、RA肺間質(zhì)病變；☆炎癥性眼病細(xì)胞毒免疫抑制抗炎腎損害、腎功能不全患者烷化劑【用法與用量】

口服：100mgqod

靜脈：200mgQod400~600mg/w800mg～1g/2w～1m2020/11/419環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)CTX/CY環(huán)孢素A

(Cyclosporin)CsA【特殊的不良反應(yīng)】

腎毒性

高血壓

齒齦增生

多毛、震顫

可逆性后部白質(zhì)腦?。≒RES）

高鉀、低鎂、高尿酸

增加皮癌、淋巴瘤風(fēng)險

藥物相互作用多【用法與用量】

口服：3～5mg/kg．d

鈣調(diào)磷酸酶☆難治RA☆SLE-LN、AIH、PLt↓☆PM/DM縱隔氣腫☆BD眼病HPS與親環(huán)蛋白形成復(fù)合物IL-2基因轉(zhuǎn)錄T細(xì)胞激活監(jiān)測血壓、肝腎功能、電解質(zhì)血藥濃度200pg/ml血Cr升高30%應(yīng)減量；Cr仍持續(xù)升高需停藥；血壓顯著增高需停藥優(yōu)勢：沒有骨髓抑制起效較快2w～4w孕期小劑量使用相對安全哺乳期禁用2020/11/420環(huán)孢素A(Cyclosporin)CsA【特殊的不良反應(yīng)可逆性后部白質(zhì)腦病2020/11/421可逆性后部白質(zhì)腦病2020/11/421他克莫司（tacrolimus）FK506

與CsA相似抑制T細(xì)胞比CsA作用強100倍☆難治性RA；☆SLE-LN、頑固皮疹☆其他自身免疫性疾病【特殊的不良反應(yīng)】

高血壓、Af

高鉀、高糖

腎損害

凝血異常

藥物相互作用（伊曲／威凡）【用法與用量】

口服：0.15-0.3mg/Kg.d

有效血藥濃度：3-10ng/ml2020/11/422他克莫司（tacrolimus）FK506與CsA相似☆難治霉酚酸酯(MycophenolateMofetil)MMF【不良反應(yīng)】

感染

骨髓抑制【注意事項】

費用昂貴

起效慢，至少3月方能判斷療效因感染停藥后免疫系統(tǒng)恢復(fù)慢【用法與用量】

口服：1~3g/d抑制活化淋巴細(xì)胞增殖抑制B細(xì)胞合成抗體抑制腎小球系膜細(xì)胞增殖抑制血管平滑肌增殖阻斷嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑☆SLE-LN☆血管炎優(yōu)勢：不良反應(yīng)少，肝腎毒性小，缺點；起效慢，警惕重癥感染不推薦和AZA聯(lián)用WBC<3.0×10^9/L，減半WBC<2.0×10^9/L，停藥淋巴細(xì)胞缺乏補救合成途徑2020/11/423霉酚酸酯(MycophenolateMofetil)MM甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX

【用法與用量】6~8周起效，6月后達(dá)峰；7.5mg/周起始→10~20mg/周，每周用藥一次?。?/p>

鞘注10mg/次；

副作用的處理：葉酸、亞葉酸24小時后服用。【特殊不良反應(yīng)】

肺損害:①急性間質(zhì)性肺炎②肺間質(zhì)纖維化③非心源性肺水腫④胸膜炎⑤肺結(jié)節(jié)口腔潰瘍、脫發(fā)、皮疹

肝損害

骨髓抑制葉酸類似物→抑制DHFR→嘌呤和嘧啶合成↓☆RA☆JIA☆血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病☆A(yù)OSD；☆多肌炎及皮肌炎；☆SLE中樞受累的鞘內(nèi)注射；生育方面：女性影響小，男性可逆性不育致畸作用孕前3個月停藥，并積極補充葉酸哺乳期禁用與TMPco聯(lián)用需小心！炎細(xì)胞增殖↓凋亡↑單核和淋巴細(xì)胞因子↓2020/11/424甲氨蝶呤(Methotrexate)MTX來氟米特(Leflunomide)

LEF【特殊不良反應(yīng)】

腹瀉

皮疹

肝損

白細(xì)胞下降

脫發(fā)

【用法與用量】

口服：10~20mgqd抑制二氫乳酸脫氫酶抑制嘧啶從頭合成抑制活化淋巴細(xì)胞☆RA☆A(yù)S、銀屑病☆SLE、SS、SSc、PM☆WG、BD半衰期長（2W，腸肝再循環(huán)，90%洗脫需28d）生育方面：致畸作用孕前洗脫：洗脫用消膽胺（考來烯胺）8gtid×11天洗脫后再等3個月

血漿濃度要小于0.02mg/L妊娠期及哺乳期禁用2020/11/425來氟米特(Leflunomide)LEF【特殊不良反應(yīng)】硫唑嘌呤(Azathioprine)

AZA【不良反應(yīng)】

骨髓抑制（初始4-10周）GI反應(yīng)

【用法與用量】

口服1.5－2.5mg/kgd，50mg/d，最大劑量150mg/d。

妊娠期可用☆聯(lián)合或維持用藥☆系統(tǒng)性血管炎☆SLE/DM/銀屑病皮損/Weber-Christian【注意事項】WBC＜3.0×10^9/L停藥;合用別嘌醇者（XO抑制劑），劑量減少至1/4~1/3；腎功能不全者應(yīng)根據(jù)Ccr減量；合用ACEI血液系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率增高AZA→6-MP→S期

→抑制嘌呤合成及代謝6-MP的代謝：TPMT：巰基嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶HGPRT：次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶XO：黃嘌呤氧化酶遺傳1/3002020/11/426硫唑嘌呤(Azathioprine)AZA【不良反應(yīng)】☆雷公藤(TripterygiumWilfordiiHook)T2【常見不良反應(yīng)】

生殖系統(tǒng)毒性

肝損害

皮膚變黑【用法與用量】

口服：10～20mgtid【注意事項】兒童、未婚女性和準(zhǔn)備生育的患者慎用；性腺抑制與劑量、療程、患者年齡相關(guān)：育齡婦女服藥2~3個月后可出現(xiàn)月經(jīng)紊亂；服藥半年后約50%出現(xiàn)閉經(jīng)，停藥后約70%患者可恢復(fù)；40歲以上者、服藥3年以上者較易出現(xiàn)永久性閉經(jīng)；抗炎免疫抑制性細(xì)胞抑制☆RA☆SLE2020/11/427雷公藤(TripterygiumWilfordiiHo羥氯喹(hydroxychloroquine)HCQ/紛樂【特殊不良反應(yīng)】

眼部病變：

視網(wǎng)膜黃斑水腫、異常色素沉著、視野縮窄－“牛眼”征；

視網(wǎng)膜病變停藥后仍會進(jìn)展?！咀⒁馐马棥?/p>

（1）非光敏性牛皮癬及卟啉癥慎用；

（2）定期眼科檢查；

【用法與用量】200mgBid光保護(hù)作用抗血栓調(diào)節(jié)脂代謝降糖

☆光過敏、SLE皮損、DLE☆關(guān)節(jié)炎

：RA、SLE、SS☆A(yù)PS☆妊娠期使用較安全歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟2009年指南：低危人群5年內(nèi)不需要眼科檢查，5年后每年檢查1次；而高危人群應(yīng)每年檢查一次

抑制淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化抑制漿細(xì)胞活性抗炎作用2020/11/428羥氯喹(hydroxychloroquine)HCQ/紛柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)SASP【特殊不良反應(yīng)】

過敏反應(yīng)；

血液系統(tǒng)毒性，

男性生殖系統(tǒng)影響

通過胎盤，分泌入乳汁;

尿色變黃、出汗、流淚【用法用量】0.5gbid→1~1.5gbid4~8周起效，最大療效、副作用2~3月后☆RA、JIA☆SpA－外周關(guān)節(jié)炎☆I(lǐng)BD抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)

免疫調(diào)節(jié)5-ASA+SP磺胺和水楊酸過敏者血小板、粒細(xì)胞減少尿路梗阻G-6-PD缺乏（蠶豆?。M生育的男性生育方面：男性精子減少，停藥二三月可恢復(fù)女性生育和胎兒影響小哺乳期慎用——小兒出血性腹瀉case2020/11/429柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)SASP【特殊沙利度胺(Thalidomide)【不良反應(yīng)】

嗜睡

便秘

致畸

血栓

周圍神經(jīng)炎【用法與用量】

口服：25mg睡前服用，逐漸加量300mg/d?？寡酌庖哒{(diào)節(jié)抑制血管新生減少TNF-α表達(dá)

☆結(jié)節(jié)紅斑☆皮膚黏膜損害☆BD、AS、RA【注意事項】服藥前4周~停藥后4周內(nèi)嚴(yán)格避孕;同時服用βblocker，警惕心衰和血栓；中性粒細(xì)胞少于750/ul者不要服用

2020/11/430沙利度胺(Thalidomide)【不良反應(yīng)】抗炎☆結(jié)節(jié)白芍總甙(TotalGlucosidesofPaeony)TGP抗炎免疫調(diào)節(jié)肝臟保護(hù)改善睡眠☆輔助用藥，安全【不良反應(yīng)】腹瀉【注意事項】有肝保護(hù)作用，適于肝功能異常、便秘患者的輔助用藥可能拮抗CTX、CsA作用；【用法與用量】

口服：600mgtid優(yōu)勢：無骨髓抑制無生殖系統(tǒng)毒性無肝腎損害

缺點：

效果弱2020/11/431白芍總甙(TotalGlucosidesofPaeo聯(lián)合用藥RA/JIA：小劑量激素+MTX/MTX+生物制劑SLE（血管炎）：激素+CTXPM/DM(無ILD)：激素+MTXPM/DM(有ILD)：激素+CTXSLE伴PLT下降：激素+FK－506／CsASLE僅有皮損、發(fā)熱、關(guān)節(jié)炎：中等劑量激素+HCQ近絕經(jīng)期婦女：可聯(lián)合使用T2；孕婦：HCQ、AZA、FK506/CsA2020/11/432聯(lián)合用藥RA/JIA：小劑量激素+MTX/MTX+生物制生物制劑單克隆抗體受體－Fc融合蛋白受體抗體細(xì)胞因子拮抗劑TNF－a、IL-1、IL-6、BAFF共刺激信號阻斷劑CTLA-4細(xì)胞清除CD202020/11/433生物制劑單克隆抗體細(xì)胞因子拮抗劑2020/11/433T、B細(xì)胞是自身免疫病的靶細(xì)胞CTLA4-Ig2020/11/434T、B細(xì)胞是自身免疫病的靶細(xì)胞CTLA4-Ig2020/11商品名英文名成分用法適應(yīng)癥益賽普