尿毒癥中分子毒素與血液灌流課件

尿毒癥中分子毒素與血液灌流2005年7月8日盧方平尿毒癥中分子毒素與血液灌流2005年7月8日盧方2219982003WorldwideNumberofpatients319982003WorldwideNumberofpa全球透析人群的增長趨勢

人口 透析人群

分布 (100%分布)

發(fā)達(dá)國家 20% 90% 其它 80%10%4全球透析人群的增長趨勢 人口 透析人群4我國腎臟替代治療中

存在的問題

長期（三年以上）存活率病人對家庭和社會的貢獻(xiàn)（重返率）5我國腎臟替代治療中

存在的問題長期（三年以上）存活率5

我國透析病人存活率

與國際水平的比較一年存活五年存活HDPDHDPD國際資料

81%85.8%47%40%1-3年1-3年3-5年3-5年我國北京64%78%19%17%1-2年1-2年4-5年4-5年我國廣東60.9%79.6%9.3%10.9%我國遼寧87.9%14.7%未經(jīng)正常生存率糾正6我國透析病人存活率

與我國腎臟替代治療中

存在的問題

長期（三年以上）存活率

病人對家庭和社會的貢獻(xiàn)（重返率）7我國腎臟替代治療中

存在的問題長期（三年以上）存活率782例血透病人社會回歸現(xiàn)狀8.54%7.32%35.37%48.78%882例血透病人社會回歸現(xiàn)狀8.54%7.32%35.37%4內(nèi)容“中分子”假說的提出中分子物質(zhì)的分子量中分子物質(zhì)的成分中分子物質(zhì)的毒性作用血液灌流在尿毒癥患者中的應(yīng)用9內(nèi)容“中分子”假說的提出9尿毒癥毒素標(biāo)準(zhǔn)：1.thechemicalidentityofthecompoundanditsquantityinbiologicfluidsshouldbeknown；2.itsconcentrationintissueorplasmafromuremicsubjectsshouldexceedthatpresentinnonuremicsubjects；3.itsconcentrationshouldcorrelatewithspecificuremicsymptoms，andthesymptomsshoulddisappearwhentheconcentrationisreducedtonormal；4.toxicityofthecompoundintissue，cells，oratestsystemshouldbedemonstratedattheconcentrationfoundintissueorfluidsfromuremicpatients.10尿毒癥毒素標(biāo)準(zhǔn)：1.thechemicalidentitSeminDial.2002Sep-Oct;15(5):311-4.

Theothersideofthecoin:impactoftoxingenerationandnutritionontheuremicsyndrome.

1)notallnutritionalandproteindegradationproductsaretoxic;2)toxinsgeneratedfromincreasedproteinintakeareremovedifproteinintakeislinkedtodialysisdose;3)albuminactsasabufferfortoxicity-hypoalbuminemiafavorsliberationofprotein-boundtoxinsfromtheirbindingsites,enhancingtheirtoxicity;4)solutesgeneratedfromtissuebreakdownaremoretoxicthanthosegeneratedbynutritionalprotein;5)bothhighandlowconcentrationsofsoluteshaveanegativeimpact;6)toxiccompoundsunrelatedtoproteinbreakdownarespecificcausesofmalnutritionandinflammation;7)and/orresidualrenalfunctionplaysakeyroleintheeliminationofcompoundsdiscussedunderpossibility6.11SeminDial.2002Sep-Oct;15(5)按尿毒癥毒素的理化特性及血液凈化方式對它們的清除能力，分為三類：小分子毒素中分子毒素大分子毒素尿毒癥毒素12按尿毒癥毒素的理化特性及血液凈化方式對它們的清除能力，分為三“中分子”假說的提出

腹膜透析現(xiàn)象：CAPD患者的癥狀與氮質(zhì)貯留程度的不一致提示：較大分子量物質(zhì)的貯留血液透析13“中分子”假說的提出腹膜透析13MMs與食欲的關(guān)系將尿毒癥患者首次透析的血漿超濾液腹腔注射于大鼠后，食欲明顯下降腹腔注射生理鹽水或正常成人的血漿超濾液于大鼠后，食欲無變化中分子假說14MMs與食欲的關(guān)系中分子假說14中分子物質(zhì)的分子量一般認(rèn)為中分子物質(zhì)的分子量在500—5000D之間Brenner編寫的《TheKidney》（第六版）提到的中分子物質(zhì)分子是為500D～3000D鄭法雷教授在《腎衰謁》（王海燕主編，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社，2003年5月）提到的中分子毒素分子量為500D～5000D《腎臟病臨床與進(jìn)展》（鄭法雷、章友康、陳香美、諶貽璞主編，人民軍醫(yī)出版社，2005年1月）提到的中分子毒素分子量為500D～10000D歐洲尿毒癥毒素協(xié)作組提出>500D的分子被歸為中分子物質(zhì)15中分子物質(zhì)的分子量一般認(rèn)為中分子物質(zhì)的分子量在500—500中分子物質(zhì)的成分歐洲尿毒癥毒素協(xié)作組提到的中分子物質(zhì)有22種，均為多肽或細(xì)胞因子。這些物質(zhì)為腎上腺髓質(zhì)素、心鈉素、β2-微球蛋白、β-內(nèi)啡肽、縮膽囊素、細(xì)支氣管細(xì)胞蛋白、補(bǔ)體因子D、CystatinC、脫粒抑制蛋白I，δ－睡眠誘導(dǎo)肽，內(nèi)皮素，透明質(zhì)酸，白介素-1β，白介素-6，κ-輕鏈，λ-輕鏈、瘦素、蛋氨酸腦啡肽、神經(jīng)肽Y、甲狀旁腺激素、視黃醇結(jié)合蛋白、腫瘤壞死因子16中分子物質(zhì)的成分歐洲尿毒癥毒素協(xié)作組提到的中分子物質(zhì)有2中分子物質(zhì)的毒性作用促進(jìn)尿毒癥性心血管病變的發(fā)生發(fā)展抑制免疫營養(yǎng)不良其它17中分子物質(zhì)的毒性作用促進(jìn)尿毒癥性心血管病變的發(fā)生發(fā)展17

TraditionalRiskFactors

RiskFactorsAlteredbyUremiaUremia-RelatedRiskFactorsHypertensionaDyslipidemiaHemodynamicoverloadHyperlipidemiaaHighlipoprotein(a)aAnemiaaDiabetesmellitusaProthromboticfactorsIncreasedoxidantstressTobaccouseaHyperhomocysteinemiaHypoalbuminemiaaPhysicalinactivityInadequatedialysisDivalentionabnormalitiesMetabolicacidosisHypo/hyperkalemia

Cardiacriskfactorsinchronicuremia18TraditionalRiskFactorsRiskCardiomyopathyandischemicheartdiseaseinchronicuremia.19CardiomyopathyandischemicheImpairedcellularhostdefensebyhighmolecularweighturemictoxins

GIPIshowinghomologywithlight-chainproteinsandinhibitingtheuptakeofdeoxyglucose,chemotaxis,oxidativemetabolism,andintracellularbacterialkillingbyPMNLsGIPIIshowinghomologywithbeta2-microglobulinandinhibitingO2-productionandglucoseuptakebyPMNLDIPIinhibitingPMNLdegranulation,identicalwithangiogeninDIPIIinhibitingPMNLdegranulation,identifiedascomplementfactorD.

and

lightchainproteinmonomersanddimersinhibitinginvitroglucoseuptakeandchemotaxisofPMNLCIPwithhomologytoubiquitin(amodifiedformofubiquitinwasisolated,responsibleforitsinhibitoryeffect)ComplementfactorDactsasanup-regulatorofthealternativecomplementpathway.20ImpairedcellularhostdefensePotentialuremictoxinsmoleculeMW(kD)effectadrenomedulin6HypotensionCIP8.5ChemotaxisinhibitionC3a8.9AnaphylatoidreactionsandleukocytestimulationPTH9Osteodystrophy;othereffectsAGEpeptides<10variousAGEproteins>10variousC5a11Anaphylatoidreactionsandleukocytestimulation21PotentialuremictoxinsmoleculPotentialuremictoxinsmoleculeMW(kD)effect2-M11.8AmyloidosisLeptin16MalnutritionMyoglobin17TubulardamageFactorD23ComplementactivationGIP128GranulocyteinhibitionCarbamylatedproteinsvarious?anemia22Potentialuremictoxinsmolecul血液灌流在尿毒癥患者中的應(yīng)用1948年，Muirhead等用樹脂人工腎來吸附尿素。1964年Yatzidis首先將活性炭HP用于治療尿毒癥，證明非包裹的活性炭較當(dāng)時的血液透析更有效地清除肌酐、尿酸、胍類、吲哚、酚與有機(jī)酸。1966年Chang用白蛋白火棉膠包裹活性炭改善了其生物相容性。以后許多單位開展了活性炭HP治療尿毒癥的研究?；钚蕴縃P的短期應(yīng)用，可使患者的心包炎、胃腸道癥狀、嗜睡及心功能明顯改善。長期應(yīng)用可改善神經(jīng)傳導(dǎo)速率、肌電圖、瘙癢、心包炎，并使治療時間縮短?？捎行宄蟹肿游镔|(zhì)，包括β2-微球蛋白、VitB12等

23血液灌流在尿毒癥患者中的應(yīng)用1948年，Muirhead等用血液灌流在尿毒癥患者中的應(yīng)用樹脂吸附劑具有多孔、高比表面積、吸附容量大、吸附速率快、機(jī)械強(qiáng)度高等特點(diǎn)。臨床應(yīng)用能顯著清除尿毒癥患者體內(nèi)的中分子物質(zhì)?；颊叩乃?、食欲、高血壓、皮膚瘙癢有不同程度的改善。我們應(yīng)用樹脂吸附柱治療血液透析患者神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥有明顯效果

24血液灌流在尿毒癥患者中的應(yīng)用樹脂吸附劑具有多孔、高比表面積、UremictoxinsremovedbysorbentsAdrenocorticotrophin?-2microglobulin25,(OH)cholecalciferolEpinephrineFibronectinGastrinGlucagonPTHVitaminB1225UremictoxinsremovedbysorbeMartin:單純透析與HD-HP聯(lián)合治療心包炎的療效恢復(fù)時間治療次數(shù)單純透析16-28天14-35次HD-HP6-20天4-14次Clinicalstudiesofsorbenthemoperfusioninuremia26Martin:單純透析與HD-HP聯(lián)合治療心包炎的療效恢ClinicalstudiesofsorbenthemoperfusioninuremiaStefoni:HD-HP聯(lián)合治療能否減少長期血液透析患者每周的透析時間5例尿量350ml/d，CCr0-1.8ml/min2次/周HD-HP代替3次/周HD，共5-8個月結(jié)果BUN，Cr，UA無明顯改變，患者一般情況良好。27ClinicalstudiesofsorbentStHP、HDF治療

尿毒癥性周圍神經(jīng)病任萬軍、劉子棟報道：每周2次HD+1次HD/HP每周1次HD+2次HDF觀察1個月SCV：HP優(yōu)于HDF（P<0.05）28HP、HDF治療

尿毒癥性周圍神經(jīng)病任萬軍、劉子棟報道：28一次性中分子吸附柱治療尿毒癥的臨床觀察29一次性中分子吸附柱29臨床一般資料維持性血液透析患者31例，男15例，女16例，平均年齡60.8±13.8（32～79）歲。原發(fā)病有糖尿病腎病9例；慢性腎小球腎炎6例；高血壓腎小球動脈硬化5例；慢性腎盂腎炎3例；藥物性腎損害3例；成人多囊腎2例；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎1例；原因不明2例。30臨床一般資料30病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1.

病情穩(wěn)定，能進(jìn)行常規(guī)血液透析的患者；2.

維持透析3個月以上或中分子中毒癥狀明顯的患者；3.

無嚴(yán)重透析禁忌癥；4.尿量＜800ml/d。31病例選擇標(biāo)準(zhǔn)1.

病情穩(wěn)定，能進(jìn)行常規(guī)血液透析的患者；3自身對照方法：試驗(yàn)組【血液灌流（HP）＋血液透析（HD）】對照組【血液透析（HD）】

臨床試驗(yàn)方法32自身對照方法：臨床試驗(yàn)方法32觀察指標(biāo)使用前，觀察產(chǎn)品的包裝及文字等內(nèi)容，檢查血嘴是否緊密及產(chǎn)品沖洗時有無微粒脫落。試驗(yàn)前后分別取血樣，檢測中分子物質(zhì)（MMS）、尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、電解質(zhì)、肝功能、血常規(guī)。治療過程中觀察生命體征的變化及不良反應(yīng)情況

33觀察指標(biāo)使用前，觀察產(chǎn)品的包裝及文字等內(nèi)容，檢查血嘴是否緊34343535臨床試驗(yàn)結(jié)果36臨床試驗(yàn)結(jié)果363737

本實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)HP/HD治療后血細(xì)胞減少和血清蛋白降低現(xiàn)象。一次性使用中分子吸附柱治療與血液透析治療均能升高血細(xì)胞及血清蛋白，見表2，兩者間無明顯差異。其原因可能為經(jīng)透析器脫水后血液濃縮所致。HP/HD治療組與單純HD組對肝功（ALT）無明顯影響，對電解質(zhì)的影響見表2，兩者間無明顯差異

臨床試驗(yàn)結(jié)果38本實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)HP/HD治療后血細(xì)胞減少和血清蛋白降低現(xiàn)象

HP/HDHD前后前后Hb（g/L）90.8±20.7100.5±23.4**89.9±18.997.2±19.1**RBC2.87±0.683.14±0.79**2.90±0.553.18±0.56**WBC5.46±1.805.90±2.04**6.00±2.036.58±1.75*PLT154.5±83.6164.3±81.5**164.0±56.4175.6±54.5**TP（g/L）70.8±5.279.0±9.8**71.3±5.479.0±8.1**ALB（g/L）38.8±3.143.4±4.9**36.6±4.840.9±5.8**ALT（g/L）43.81±56.2154.39±71.3051.93±46.8064.90±89.83K5.58±0.783.82±0.39**5.54±0.723.76±0.37**Na138.7±3.4136.5±3.6137.4±3.1135.4±3.5Cl102.6±3.599.6±2.8**103.0±3.6100.3±2.9**Ca2.23±0.132.68±0.16**2.25±0.122.70±0.18**P2.17±0.510.95±0.26**2.14±0.500.96±0.24**表2.一次性中分子吸附柱治療對血液透析患者血常規(guī)、血清蛋白、肝功及電解質(zhì)的影響39

HP/HDHD前后前后Hb（g/L）90.8±20.710臨床試驗(yàn)結(jié)果一次性使用中分子吸附柱治療后10例患者睡眠改善12例患者食欲改善，其中1例明顯改善2例患者皮膚瘙癢減輕。40臨床試驗(yàn)結(jié)果一次性使用中分子吸附柱治療后40臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件和副作用及其處理情況41臨床試驗(yàn)中發(fā)生的不良事件和41臨床試驗(yàn)結(jié)論作為MMS的清除治療措施，一次性使用中分子吸附柱臨床使用安全、療效