內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病例42歲女性，反復(fù)雙手多個(gè)小關(guān)節(jié)腫痛伴晨僵2年，活動(dòng)后氣促3個(gè)月。什么?。吭趺刺幚?？我們今天學(xué)什么病因和病理類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎實(shí)驗(yàn)室等輔助檢查鑒別診斷類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的定義

RheumatoidArthritis，RA臨床表現(xiàn)侵蝕性，對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，慢性，全身性病因和發(fā)病機(jī)制自身免疫性疾病基本病理改變滑膜炎，血管翳形成，并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎流行病學(xué)1%人群受累，可見于任何年齡，80%發(fā)病于35-50歲75%25%女Vs男=3:1關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)滑膜關(guān)節(jié)由關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)面、關(guān)節(jié)腔組成。關(guān)節(jié)囊外層由致密的結(jié)締組織組成，內(nèi)層為滑膜?；ぜ?xì)胞滑膜下層軟骨由少量的軟骨細(xì)胞和大量的基質(zhì)組成RA時(shí)關(guān)節(jié)發(fā)生了什么？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因和發(fā)病機(jī)制免疫紊亂遺傳易感性環(huán)境因素環(huán)境因素

病原體感染遺傳易感性

HLA-DR4免疫紊亂

主要的發(fā)病機(jī)制----綜合作用的結(jié)果類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基本病理改變

滑膜炎（滲出，細(xì)胞浸潤）：關(guān)節(jié)表現(xiàn)的基礎(chǔ)

血管炎（累及中小動(dòng)靜脈，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)）：關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的基礎(chǔ)圖：滑膜細(xì)胞層增生，滑膜下層炎癥細(xì)胞浸潤，微血管增生，滑膜增厚形成絨毛狀突起（血管翳）類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)關(guān)節(jié)外關(guān)節(jié)表現(xiàn)晨僵關(guān)節(jié)痛壓痛關(guān)節(jié)腫脹關(guān)節(jié)畸形關(guān)節(jié)功能障礙多為緩慢起病晨僵Morningstiffness：

超過1小時(shí)者意義

較大。

活動(dòng)后減輕關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛：最常見腕，掌指，近端指間關(guān)節(jié)（類風(fēng)濕三組靶關(guān)節(jié)），足趾，膝，踝，肘，肩等多關(guān)節(jié)。對(duì)稱性，持續(xù)性，時(shí)輕時(shí)重，伴壓痛。關(guān)節(jié)腫脹：關(guān)節(jié)腔內(nèi)積液，周圍軟組織炎癥，滑膜慢性炎癥后的肥厚。部位與關(guān)節(jié)痛相同。非凹陷性關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形：較晚期患者。周圍肌肉萎縮、痙攣，關(guān)節(jié)脫位，纖維性或骨性強(qiáng)直。尺側(cè)偏斜(A)，天鵝頸樣(B)，紐扣花樣(C)ABC關(guān)節(jié)表現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙：影響生活，重癥者不能自理關(guān)節(jié)外表現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)血液肺心臟血管炎胃腸道腎干燥綜合征關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎肢體皮膚鞏膜類風(fēng)濕結(jié)節(jié)—皮下結(jié)節(jié)，特殊類型的血管炎關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)：關(guān)節(jié)隆突部位及受壓部位皮下。也可見于肺內(nèi)。關(guān)節(jié)外表現(xiàn)類風(fēng)濕血管炎紅斑皮膚血管炎壞疽關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺肺間質(zhì)病變：見于30%患者?；顒?dòng)后氣促。（病例）關(guān)節(jié)外表現(xiàn)肺肺內(nèi)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)Caplan綜合征（類風(fēng)濕塵肺?。簤m肺合并RA時(shí)易出現(xiàn)大量肺結(jié)節(jié)胸膜炎：單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液，滲出性，糖含量很低肺動(dòng)脈高壓：肺內(nèi)動(dòng)脈病變／肺間質(zhì)病變相關(guān)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)心臟心包炎最常見胃腸道很少由RA本身引起，多為抗風(fēng)濕藥物尤其NSAIDs類使用后的胃腸道不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)受壓。腕管綜合征（正中神經(jīng)在腕關(guān)節(jié)受壓）。多發(fā)性單神經(jīng)炎則由小血管炎的缺血性病變?cè)斐裳贺氀潭扰c病情活動(dòng)相關(guān)，正細(xì)胞正色素或小細(xì)胞低色素。血小板增多與疾病活動(dòng)度相關(guān)。Felty綜合征：RA伴有脾大、中性粒細(xì)胞減少，甚至貧血和血小板減少。與關(guān)節(jié)炎活動(dòng)期不一定相關(guān)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)腎偶有腎內(nèi)小血管炎，輕微膜性腎病等腎小球腎炎，以及腎臟淀粉樣變干燥綜合征類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者常有口干、眼干，30-40%繼發(fā)干燥綜合征，需結(jié)合自身抗體（抗SSA，抗SSB）、唇腺活檢、眼科檢查（角膜染色）進(jìn)一步明確診斷。全身癥狀全身不適發(fā)熱乏力納差消瘦實(shí)驗(yàn)室檢查和其他輔助檢查血象炎性標(biāo)志物自身抗體免疫復(fù)合物和補(bǔ)體關(guān)節(jié)滑液關(guān)節(jié)影像學(xué)類風(fēng)濕結(jié)節(jié)活檢貧血，血小板升高ESR高，CRP高滑液中白細(xì)胞增多，含糖量低X線，超聲，CT，MRI自身抗體類風(fēng)濕因子rheumatoidfactor,RFIgM（臨床檢測(cè)），IgG，IgA

滴度一般與RA活動(dòng)度和嚴(yán)重程度相關(guān)

并非特異性抗體。感染、其他自身免疫性

疾病、5%正常人可有低滴度陽性

陰性不能排除RA抗角蛋白抗體譜

抗環(huán)瓜氨酸肽(CCP)抗體（敏感性和特異性高），抗核周因子APF，AKA，抗聚角蛋白微絲蛋白AFA關(guān)節(jié)X線Ⅰ期關(guān)節(jié)端骨質(zhì)疏松Ⅱ期關(guān)節(jié)間隙變窄Ⅲ期關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲蝕樣破壞性改變Ⅳ期晚期出現(xiàn)關(guān)節(jié)半脫位和纖維性和骨性強(qiáng)直

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年修訂的RA分類標(biāo)準(zhǔn)1關(guān)節(jié)內(nèi)或周圍晨僵持續(xù)至少1小時(shí)（≥6周）214個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)中至少同時(shí)3個(gè)區(qū)軟組織腫或積液（≥6周）。14個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)：左/右近端指間關(guān)節(jié)、掌指、腕、肘、膝、踝、跖趾關(guān)節(jié)。3手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指、近端指間關(guān)節(jié)區(qū)中，至少1個(gè)關(guān)節(jié)區(qū)腫（≥6周）4對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎（≥6周）5皮下類風(fēng)濕結(jié)節(jié)6血清RF陽性（所用方法正常人群不超過5%陽性）7X線改變（至少有骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)間隙狹窄）符合7項(xiàng)中4項(xiàng)可診斷RA類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)ACR1987年RA標(biāo)準(zhǔn)的制定針對(duì)病程長和癥狀典型的患者，難以診斷不典型以及早期RA。RA進(jìn)展快，致殘率高，治療延遲情況普遍。早期滑膜炎發(fā)展為典型RA累積率隨著時(shí)間明顯上升。怎么辦？類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎分類標(biāo)準(zhǔn)關(guān)注RA早期診斷新標(biāo)準(zhǔn)！識(shí)別那些具有慢性或侵蝕性的早期滑膜炎病人早期開始DMARDs治療，減緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)展早！2010年ACR/EULAR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)

（6分以上可診斷RA）關(guān)節(jié)受累（腫脹疼痛）（0-5分）1個(gè)中大關(guān)節(jié)0分2-10個(gè)中大關(guān)節(jié)1分1-3個(gè)小關(guān)節(jié)2分4-10個(gè)小關(guān)節(jié)3分超過10個(gè)小關(guān)節(jié)5分血清學(xué)（0-3分）RF和抗CCP抗體均陰性0分RF或抗CCP抗體低滴度陽性2分RF或抗CCP抗體高滴度陽性（大于3倍正常值）3分急性期反應(yīng)物（0-1分）CRP和ESR均正常0分CRP或ESR異常1分癥狀持續(xù)時(shí)間（0-1分）小于6周0分不小于6周1分小關(guān)節(jié)：近端指間、掌指、腕、第2-5跖趾關(guān)節(jié)，不包括第一腕掌、第一跖趾、遠(yuǎn)端指間。大關(guān)節(jié)：肩、肘、髖、膝、踝關(guān)節(jié)。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的分類標(biāo)準(zhǔn)2010ACR/EULAR和1987ACR標(biāo)準(zhǔn)有哪些改變？排除其它疾病所致的關(guān)節(jié)炎為前提強(qiáng)調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度和緩解標(biāo)準(zhǔn)關(guān)節(jié)腫脹/壓痛數(shù)，晨僵時(shí)間疲勞感ESR，CRP，等活動(dòng)度評(píng)分：DAS28，ACR20/50/70，SDAI，CDAI，健康調(diào)查問卷（HAQ），影像學(xué)SHARP評(píng)分等鑒別診斷骨關(guān)節(jié)炎強(qiáng)直性脊柱炎銀屑病關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡其他病因的關(guān)節(jié)炎鑒別診斷-骨關(guān)節(jié)炎鑒別診斷-強(qiáng)直性脊柱炎鑒別診斷-銀屑病關(guān)節(jié)炎SUMS鑒別診斷-系統(tǒng)性紅斑狼瘡SUMS鑒別診斷-系統(tǒng)性硬化鑒別診斷-痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療原則和策略TreatToTarget（T2T）達(dá)標(biāo)治療：以降低RA疾病活動(dòng)度、達(dá)到臨床緩解為目標(biāo)的更加個(gè)體化的治療策略。TightControl嚴(yán)格控制每1-3月評(píng)估活動(dòng)度據(jù)此調(diào)整治療活動(dòng)性RA每3-6月評(píng)估活動(dòng)度據(jù)此調(diào)整治療緩解/低疾病活動(dòng)度持續(xù)緩解/持續(xù)低疾病活動(dòng)度類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的藥物治療非甾體抗炎藥NSAID鎮(zhèn)痛抗炎，改善癥狀傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥csDMARD改善病情延緩進(jìn)展部分作用較慢生物制劑bDMARD生物類改善病情抗風(fēng)濕藥糖皮質(zhì)激素強(qiáng)大抗炎，改善癥狀傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥羥氯喹金制劑甲氨蝶呤MTX硫唑嘌呤青霉胺來氟米特環(huán)孢素柳氮磺吡啶植物制劑環(huán)磷酰胺傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥甲氨蝶呤MTX-------AnchorDrug錨定藥首選一線藥，RA一經(jīng)確診都應(yīng)早期使用（除外有禁忌或不耐受）抑制細(xì)胞內(nèi)二氫葉酸還原酶，抑制嘌呤合成，同時(shí)有抗炎作用7.5-20mgqwp.o/iH注意肝損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、口炎、消化道粘膜糜爛等，補(bǔ)充葉酸可減少部分不良反應(yīng)傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥來氟米特：抑制合成嘧啶的二氫乳清酸脫氫酶，使活化淋巴細(xì)胞生長受抑。10-20mgqdp.o。不良反應(yīng)有肝損害、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、脫發(fā)等。柳氮磺吡啶：抑制前列腺素合成及其他炎癥介質(zhì)白三烯的合成，免疫抑制，抗菌作用。每日2-3g分2-3次服用。對(duì)磺胺過敏者禁用。羥氯喹：0.1-0.2bidp.o。每6-12月檢查眼底。植物制劑：雷公藤，青藤堿，白芍總苷。注意雷公藤的性腺抑制、肝損害、骨髓抑制。非甾體類抗炎藥NSAID花生四烯酸COX-1(結(jié)構(gòu)酶)COX-2(炎癥刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生)GI保護(hù)作用血小板活性疼痛炎癥發(fā)熱非選擇性NSAIDs前列腺素前列腺素選擇性COX-2抑制劑作用機(jī)制不良反應(yīng)：胃腸道損害

心血管意外

腎損害療效：鎮(zhèn)痛

抗炎

退熱非甾體類抗炎藥NSAID鎮(zhèn)痛抗炎作用，改善關(guān)節(jié)癥狀但不能控制RA病情，應(yīng)與DMARDs聯(lián)用避免2種或以上NSAIDs同時(shí)服用胃腸道不良反應(yīng)，腎損害，心血管事件非選擇性NSAIDs：布洛芬，雙氯芬酸，美洛昔康選擇性COX-2抑制劑：塞來昔布，依托考昔糖皮質(zhì)激素GC抗炎作用強(qiáng)大，迅速緩解關(guān)節(jié)腫痛癥狀和全身癥狀難以改善RA病情，必須同時(shí)用DMARDs低-中劑量（強(qiáng)的松10mg/d以下，10-30mg/d以下），短療程關(guān)節(jié)腔注射補(bǔ)鈣和維生素D，注意胃腸道反應(yīng)、感染、血糖、血壓等潑尼松（強(qiáng)的松），潑尼松龍，甲潑尼龍生物制劑bDMARDTNF-??抑制劑依那西普etanercept，阿達(dá)木單抗adalimumab，英夫利昔單抗infliximab，戈利木單抗golimumab，賽妥珠單抗certolizumabpegolIL-6受體單抗托珠單抗tocilizumab選擇性T細(xì)胞共刺激調(diào)節(jié)劑CTLA-4Ig阿巴西普abataceptCD20單抗利妥昔單抗rituximabSUMSTNF-??抑制劑靶向合成小分子口服藥（tsDMARD）JAK抑制劑：

托法替尼Tofacitinib

BaricitinibRA藥物治療建議一旦RA診斷成立應(yīng)盡快開始DMARD治療（單藥或聯(lián)用）一線治療策略中應(yīng)包含MTXMTX有禁忌或不耐受應(yīng)考慮來氟米特和柳氮磺吡啶作為一線治療策略的一部分起始治療或中高度疾病活動(dòng)時(shí)可考慮GC，但應(yīng)根據(jù)臨床情況盡快減量首選的csDMARDs治療未能達(dá)標(biāo)時(shí)可考慮其他DMARDs；若未能達(dá)標(biāo)且存在預(yù)后不良因素應(yīng)考慮bDMARD或tsDMARDbDMARD或tsDMARD多建議與csDMARD聯(lián)用減停策略：先減停GC，再減停bDMARD，最后再考慮是否減停MTX或其他csDMARD。（評(píng)估病情持續(xù)緩解）近年RA診治指南2010rheumatoidarthritisclassificationcriteria:anAmericanCollegeofRheumatology/EuropeanLeagueAgainstRheumatismcollaborativeinitiative.2015AmericanCollegeofRheumatologyGuidelinefortheTreatmentofRheumatoidArthritisAPLARrheumatoidarthritistreatmentrecommendations(2015)2016updateoftheEULARrecommendationsforthemanagementofrheumatoidarthritis外科手術(shù)治療包括關(guān)節(jié)置換和滑膜切除術(shù)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后與起病年齡，性別，腫脹壓痛關(guān)節(jié)數(shù)，起病時(shí)ESR、CRP水平，CCP、RF滴度，早期影像學(xué)發(fā)現(xiàn)侵蝕灶，以及是否早期規(guī)范治療相關(guān)經(jīng)過正確治療，多數(shù)RA患者可達(dá)到病情緩解或低疾病活動(dòng)度，只有少數(shù)最終致