損傷相關(guān)模式分子

損傷相關(guān)模式分子（DAMPs）——從基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用1編輯ppt從1950年代開始主導(dǎo)免疫學(xué)的是自己異己模型(Self-Nonselfmodel,SNS)，免疫系統(tǒng)通過識(shí)別“自己”與“非己”而決定是否啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答在1980年代末，Mф和DC（APC）借助模式識(shí)別受體“泛特異性”識(shí)別病原相關(guān)的分子模式（pathogenassociatedmoleculepattern,PAMP)，從而被激活，并啟動(dòng)針對(duì)病原微生物等有害物質(zhì)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答。

免疫系統(tǒng)在非感染性炎癥（移植/腫瘤/自身免疫）中作用特點(diǎn)？固有免疫的識(shí)別機(jī)制2編輯ppt

PollyMatzinger

抗原對(duì)機(jī)體是否為危險(xiǎn)因素，以及APC的功能狀態(tài)，乃啟動(dòng)特異性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵3編輯ppt危險(xiǎn)模式理論

她認(rèn)為，T細(xì)胞和免疫應(yīng)答如此協(xié)調(diào)并非因?yàn)镾NS模型中所謂胚胎期對(duì)“自己”的定義，也不是簡(jiǎn)威古老的“病原”定義，而是由于對(duì)細(xì)胞損傷的“危險(xiǎn)”定義?？乖岢始?xì)胞對(duì)危險(xiǎn)信號(hào)（主要是細(xì)胞應(yīng)激、損傷、壞死)發(fā)生應(yīng)答。這些細(xì)胞釋放的DAMPs讓免疫系統(tǒng)知道哪里有問題，需要免疫應(yīng)答。4編輯ppt免疫應(yīng)答啟動(dòng)機(jī)制5編輯ppt損傷相關(guān)模式分子定義：DAMPs是指細(xì)胞損傷或激活后釋放的多種具有免疫調(diào)節(jié)活性的細(xì)胞內(nèi)分子。又稱為報(bào)警因子。器官損傷標(biāo)志物：ALTTnIVS.DAMPs：ATPST2126編輯ppt

只要有1%的肝細(xì)胞被破壞，就可使血清酶增高一倍(一)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞不斷損傷，使病情惡化。

(二)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導(dǎo)致肝臟代謝能力下降。

(三)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶偏高導(dǎo)致肝臟解毒功能下降。

ALT：ATP：

研究發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞受損、應(yīng)激、缺氧等情況下會(huì)釋放大量ATP，引起炎癥復(fù)合體活化，從而觸發(fā)細(xì)胞因子的合成和釋放，啟動(dòng)并進(jìn)一步放大炎癥反應(yīng)、激活免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致組織進(jìn)一步損傷。調(diào)節(jié)獲得性免疫的極化方向，對(duì)組織愈合、修復(fù)與異常重構(gòu)進(jìn)行調(diào)控。7編輯pptTnI：涉及心肌壞死ST2：涉及心肌重構(gòu)和間質(zhì)纖維化DAMPs在非感染性炎癥疾病的診斷、治療具有重要應(yīng)用前景！8編輯ppt損傷相關(guān)模式分子分類：（三）細(xì)胞外基質(zhì)降解產(chǎn)物：透明質(zhì)酸和硫酸肝素等（四）一組以Leaderless方式分泌的細(xì)胞因子：IL-1、IL-33及其受體物質(zhì)ST2等（一）細(xì)胞內(nèi)蛋白分子：HMGB-1、HSP、S100（二）非蛋白類嘌呤分子及其降解產(chǎn)物：ATP、ADP、腺苷、尿酸9編輯pptDAMPs調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)機(jī)制：（一）直接促進(jìn)炎性介質(zhì)釋放，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和組織損傷。（二）調(diào)節(jié)固有和獲得性免疫發(fā)展方向，影響炎癥反應(yīng)發(fā)展轉(zhuǎn)歸（三）誘導(dǎo)免疫細(xì)胞向炎癥部位遷移。（四）增加炎性細(xì)胞粘附浸潤能力。10編輯ppt11編輯ppt一.高遷移率族蛋白B1(HMGB-1)

高遷移率族蛋白1（highmobilitygroupbox1，HMGB-1）是一種分子量為30kDa的核蛋白，是普遍存在于真核細(xì)胞核內(nèi)的染色體結(jié)合蛋白，具有類似細(xì)胞因子的作用，在無菌性損傷和外源性感染時(shí)釋放12編輯pptHMGB1在感染和缺血時(shí)的釋放

HMGB1是一種在感染的晚期和無菌性損傷的早期出現(xiàn)的介質(zhì)。感染激活固有免疫細(xì)胞產(chǎn)生HMGB1，其發(fā)生有一個(gè)嚴(yán)重滯后，成為早期TNF響應(yīng)的下游反應(yīng)。當(dāng)組織缺血和其他原因?qū)е聼o菌性細(xì)胞損傷時(shí)，HMGB1作為早期調(diào)節(jié)介質(zhì)釋放反過來激活后續(xù)的TNF和細(xì)胞因子的釋放13編輯pptS100蛋白一組小分子量（10-20kDa）的酸性蛋白質(zhì)，于1965年從牛腦中分離的一個(gè)亞細(xì)胞片段，高濃度存在于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的雪旺細(xì)胞以及垂體前葉細(xì)胞中，被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白。是腦內(nèi)主要和最具活性的成分。被認(rèn)為是中樞神經(jīng)特異性蛋白。二.神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞特異性蛋白（S100蛋白）

應(yīng)用：近年來將測(cè)定生物體液中S100蛋白濃度作為腦損傷的一種標(biāo)志物。在腫瘤（黑色素瘤）中表達(dá)升高。14編輯ppt蛋白胞外生物學(xué)功能具有診斷價(jià)值的疾病研究S100A8/S100A9激活巨噬細(xì)胞抗微生物活性誘導(dǎo)CD11b的表達(dá)提高轉(zhuǎn)膜率白細(xì)胞遷移誘導(dǎo)凋亡感染類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎銀屑病關(guān)節(jié)炎反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病克羅恩病潰瘍性結(jié)腸炎糞便檢測(cè)腸道炎癥腎炎結(jié)締組織疾病青少年型皮肌炎S100A12上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子激活炎性細(xì)胞抗微生物活性感染類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病關(guān)節(jié)炎青少年原發(fā)性關(guān)節(jié)炎囊性纖維化病炎性腸病川崎病S100蛋白在其他疾病中的應(yīng)用15編輯ppt三.HSP

病理狀態(tài)，參與炎癥及其調(diào)節(jié)過程，HSPs可直接刺激人單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞合成和釋放TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-12等各種促炎因子，誘導(dǎo)炎性反應(yīng)的發(fā)生，釋放的炎性因子可作為第三信號(hào)調(diào)節(jié)T細(xì)胞或B細(xì)胞活化，從而激活/抑制獲得性免疫；HSPs也可直接作為T細(xì)胞表面TLRs，參與免疫調(diào)節(jié)。

非應(yīng)激狀態(tài)，HSPs調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、發(fā)育、分化和基因轉(zhuǎn)錄等過程，作為分子伴侶參與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)折疊、轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝。16編輯pptHSP90a與腫瘤HSP90a的分泌促進(jìn)了腫瘤的侵襲。阻斷HSP90a分泌能夠有效抑制腫瘤惡化。血漿HSP90a濃度與腫瘤惡化程度呈正相關(guān)。17編輯pptHSP90a與腫瘤18編輯pptHsp90α定量檢測(cè)試劑盒2010獲醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證；2011年，檢測(cè)試劑進(jìn)入以中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院為組長單位的國內(nèi)8家三甲醫(yī)院，進(jìn)行肺癌治療檢測(cè)的臨床驗(yàn)證。2347例樣本中包括癌癥患者、肺部普通疾病患者、健康人群等）。HSP90α抑制劑，特別是Geldanamycine格爾德霉素及其衍生物，表現(xiàn)出非常強(qiáng)的抗腫瘤作用。已進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)，而且具有可耐受的毒性HSP90a成果的應(yīng)用19編輯ppt尿酸鹽結(jié)晶（MSU）在關(guān)節(jié)及周圍組織沉淀聚集時(shí)便形成了痛風(fēng)

正常生理體液中尿酸溶解度為70ug/ml，哺乳動(dòng)物體液中尿酸溶解度為60ug/ml,細(xì)胞漿中尿酸的濃度則高達(dá)4mg/ml。四.尿酸（Uricacid）

細(xì)胞受損后可釋放出大量尿酸，使受損組織周圍環(huán)境中尿酸處于超飽和，尿酸結(jié)晶可作為內(nèi)源性DAMPs參與免疫調(diào)節(jié)，可以刺激DC成熟，提高CD8細(xì)胞免疫應(yīng)答能力，還可刺激DC產(chǎn)生IL-5，使T細(xì)胞向Th2分化，促使體液免疫。20編輯ppt

激活Nod樣蛋白，活化巨噬細(xì)胞中的炎性小體，誘導(dǎo)caspase-1對(duì)IL-1β前體進(jìn)行切割，促進(jìn)IL-1β成熟和分泌。IL-1β又可以自分泌方式作用于巨噬細(xì)胞表面IL-1R受體，經(jīng)由NF-KB信號(hào)通路上調(diào)Il-1βmRNA表達(dá)，形成正反饋。持續(xù)活化巨噬細(xì)胞，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶、氧自由基、趨化因子、細(xì)胞因子的產(chǎn)生，使關(guān)節(jié)處于高炎癥狀態(tài)。MSU刺激關(guān)節(jié)腔產(chǎn)生大量炎性因子機(jī)制21編輯ppt

五.IL-33/ST2

IL-33是IL-1家族的新成員，可刺激不同細(xì)胞因子的產(chǎn)生，誘導(dǎo)Th2免疫應(yīng)答，參與抗感染免疫及炎癥反應(yīng)。近年來，發(fā)現(xiàn)IL-33是報(bào)警因子家族中的一個(gè)新成員，當(dāng)創(chuàng)傷引起內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞損傷時(shí)，壞死細(xì)胞釋放的IL-33可作為報(bào)警因子，向機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)出警報(bào)。ST2蛋白是IL-33的受體物質(zhì)，主要由心臟組織表達(dá)，ST2蛋白和受到損傷后的纖維化反應(yīng)有直接關(guān)聯(lián)性。22編輯pptIL-33與相關(guān)疾病研究23編輯pptIL-33緩解了心肌細(xì)胞的腫大和纖維化

IL-33reduceshypertrophyandfibrosisfollowingaorticbandingexceptin thosewithinterruptedST2signalingSanadaetal.J.Clin.Invest.200724編輯pptST2LCaspase-1MyD88ERKNFkBIL-33

Pro-IL-33Fibroblast

MyocyteIRAKCARDIOPROTECTIONsST2

ST2L/sST2:誘騙受體關(guān)系25編輯pptST2（生長刺激表達(dá)因子）26編輯pptST2（生長刺激表達(dá)因子）27編輯ppt六.細(xì)胞外基質(zhì)成分（透明質(zhì)酸）

微生物感染、缺血、缺氧或炎癥所致組織損失過程中，壞死組織釋放大量蛋白酶，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)迅速降解，積聚于組織間隙。這些降解的細(xì)胞外基質(zhì)可作為DAMP分子被抗原呈遞細(xì)胞識(shí)別，刺激炎癥反應(yīng)，參與組織損傷和修復(fù)。透明質(zhì)酸可通過TLRs、CD44或整合素分子，刺激DCs成熟，促進(jìn)炎性因子和趨化因子表達(dá)和釋放。高分子量透明質(zhì)酸降解后產(chǎn)生的小分子透明質(zhì)烷，可通過TLR2和/或TLR4信號(hào)通路參與肺部炎癥、急性肺損失和組織修復(fù)過程。28編輯ppt透明質(zhì)酸酶與肝纖維化在急肝、慢遷肝時(shí)輕度升高；慢活肝時(shí)顯著升高；肝硬化病人血清HA水平極高。血清HA水平是反映肝損害嚴(yán)重程度、判斷有無活動(dòng)性肝纖維化的定量指標(biāo)對(duì)慢遷肝與慢活肝的鑒別診斷，慢遷肝HA濃度與正常人無差別，而慢活肝的升高明顯。為基質(zhì)成分，可較準(zhǔn)確靈敏地反映肝內(nèi)已生成的纖維量及肝細(xì)胞受損狀況，有認(rèn)為本指標(biāo)較之肝活檢更能完整反映出肝全貌，是肝纖維化和肝硬變的敏感指標(biāo)。29編輯pptHAcontributestolunginjuryresponsesinpatientswithALI/ARDS.ALI/ARDS.Anapproximatelysix-foldincreaseinBALFHAlevelshasbeennotedinARDSpatientsascomparedtocontrolsubjects.

SerumlevelsofHAwere

30-foldhigherinARDSpatientsthani