藥理學教學課件：第二十八章 胰島素與口服降血糖藥

第二十八章胰島素與口服降血糖藥

Insulinandoralhypoglycemicdrugs糖尿病分型I型：胰島素依賴性糖尿?。ㄓ勺陨砻庖邫C制引起?細胞破壞，胰島素缺乏）II型:非胰島素依賴性糖尿病（?細胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗，臨床上以II型多見。其他特殊類型的糖尿病：繼發(fā)性糖尿病等

糖尿病

Ⅰ型糖尿?、蛐吞悄虿∫葝uβ細胞發(fā)生細胞介導的自身免疫性損傷而引起——胰島素絕對缺乏與遺傳因素有關，胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷——胰島素相對缺乏胰島素依賴型非胰島素依賴型胰島素控制飲食、運動口服降血糖藥糖尿病的治療綜合治療措施：注意飲食體育鍛煉藥物治療藥物分類：胰島素(insulin)

口服降血糖藥胰島素增敏劑第一節(jié)胰島素(Insulin,Ins)

胰島B細胞分泌酸性蛋白質

【化學結構】：由A,B二條鏈經(jīng)二硫鍵相連藥用胰島素來源

動物胰腺提取

人工合成：用DNA重組技術，以細菌母體而合成【胰島素制劑分類】：短效：正規(guī)胰島素（regularinsolin)

半慢胰島素鋅混懸液semilanteinsolin中效：低精蛋白鋅胰島素Lanteinsolin,

慢胰島素鋅混懸液rotaminezincinsolin,長效：精蛋白鋅胰島素Protaminezincinsolin,

特慢胰島素鋅混懸液ultralanteinsolin用法：最常用：皮下注射新的胰島素連續(xù)給藥系統(tǒng)：關閉環(huán)系統(tǒng)（closedloopsystem)開放環(huán)系統(tǒng)（Openloopsystem)【藥理作用】：

一.代謝作用

1糖；加速葡萄糖的氧化與酵解

2脂肪：促進脂肪合成并抑制其分解

3蛋白質：增加氨基酸的轉運，核酸，蛋白質合成，抑制蛋白質分解

4離子轉運：K+

二.促生長作用脂肪酸葡萄糖氨基酸甘油三酯脂肪組織糖原肝臟蛋白質肌肉胰島素對代謝的影響【作用機制】胰島素通過與其受體（Ins-R)結合而發(fā)揮作用Ins-R由二個a亞單位及二個?亞單位組成的蛋白復合物，a亞單位在胞外，?亞單位為跨膜蛋白，其胞內部分含酪氨酸蛋白激酶。a亞單位為胰島素結合部位，胰島素與其結合后迅速引起?亞單位的磷酸化，進一步激活其酪氨酸蛋白激酶，使其他蛋白磷酸化，最終產(chǎn)生生物效應。-S-S--S-S-胰島素胰島素受體αβαβ

ATP蛋白質ADP磷酸化蛋白質轉運葡萄糖載體葡萄糖胰島素作用模式生物效應【體內過程】注射用普通胰島素制劑易被消化酶破壞，口服無效皮下注射吸收快，t1/29—10min，作用可維持數(shù)小時。主要在肝，腎滅活，經(jīng)谷光甘肽轉氨酶還原二硫鍵，再由水解蛋白水解成短肽或氨基酸，也可被腎胰島素酶直接水解?！九R床應用】1.是I型糖尿病治療的主要藥物2.II型糖尿病經(jīng)飲食控制或服用口服降血糖藥沒能控制者3.糖尿病并發(fā)癥4.合并重度感染5.細胞內缺鉀[不良反應]：1過敏反應2低血糖3胰島素抵抗：

急性型：每日用量大于200單位時即為急性耐受，可由創(chuàng)傷，感染，手術，情緒激動所引起，可能與血中具有抗胰島素作用的腎上腺皮質激素增加有關。

慢性型：可能與體內產(chǎn)生抗胰島素受體抗體或靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目減少有關。4脂肪萎縮第二節(jié)口服降血糖藥磺酰脲類：甲苯磺丁脲（甲糖寧，D860)

格列本脲(優(yōu)降糖）格列吡嗪雙胍類：甲福明（二甲雙胍）苯乙雙胍（苯乙福明一、促胰島素分泌劑（一）磺酰脲類【藥理作用與機制】：1降血糖可降正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效，而對I型及嚴重糖尿病人則無作用。2抗利尿作用氯磺丙脲促血管加壓素分泌3對凝血功能的影響減弱血小板黏附力，刺激纖溶酶原的合成，恢復纖溶酶原活性作用機制：胰島?細胞含有磺酰脲受體及與之相偶聯(lián)的ATP敏感的鉀通道和電壓依賴性鈣通道，本類藥物與其受體結合后，可阻滯ATP敏感的鉀通道，鉀外流減少，細胞膜去極化，增加電壓依賴性鈣通道開放，外鈣內流增加，胞內游離鈣增加，觸發(fā)胞吐作用，胰島素釋放增加。抑制胰高血糖素的分泌增加靶細胞膜上胰島素受體數(shù)目和親和力β細胞膜氨基酸葡萄糖磺酰脲類+-ATP-—ADPcAMPCa2+PCa2+磷酸化+K+K+膜電位↓胰島素【臨床應用】糖尿?。阂葝u功能尚未完全喪失且經(jīng)飲食控制無效的II型糖尿病人尿崩癥；只能選用氯磺丙脲[不良反應]：胃腸不適，皮膚過敏，嗜睡，眩暈，神經(jīng)痛黃疸和肝損害少數(shù)病人可出現(xiàn)白細胞、血小板減少及溶血性貧血。持久性低血糖（用藥過量所致）老年病人、肝、腎功能不良者易發(fā)生。（二）氯茴苯酸類瑞格列奈作用：促進胰島素釋放特點：促進胰島素患者胰島素生理分泌曲線恢復，“餐時血糖調節(jié)劑”，不易產(chǎn)生低血糖。——2型糖尿病、老年糖尿病、糖尿病腎病、磺酰脲類過敏者

二、雙胍類作用機制促進攝取、減少吸收、減少糖異生增加insulin與受體結合能力臨床應用輕中度Ⅱ型糖尿病中重度（合用胰島素或磺酰脲類）三、胰島素增敏劑：噻唑烷二酮類能顯著改善胰島素抵抗及相關代謝紊亂，對II型糖尿病及心血管并發(fā)癥均有明顯療效。吡格列酮(pioglitazone)【藥理作用】：1降低血糖并改善胰島素抵抗，主要通過增加肌肉及脂肪組織對胰島素的敏感性而發(fā)揮降血糖作用，同時可降低血漿高胰島素及三酰甘油水平。2糾正脂質代謝紊亂，能顯著降低血漿中非酯化脂肪酸，三酰甘油水平，增加高密度脂蛋白，增強低密度脂蛋白對氧化修飾的抵抗力。3改善高血壓4防治II型糖尿病血管并發(fā)癥【作用機制】：竟爭性激活過氧化物酶-增埴體受體Y（PPARγ),調節(jié)胰島素反應性基因的轉錄。通過以下途徑改善胰島素抵抗1.活化PPARγ與幾種核蛋白體形成雜化二聚體復合物，使脂肪細胞分化產(chǎn)生大量小脂肪細胞，增加脂肪細胞總數(shù)，提高和改善胰島素敏感性。2增加胰島素信號傳遞

增加胰島素受體數(shù)量阻止或逆轉高血糖對酪氨酸蛋白激酶的毒性作用，促進胰島素受體底物-1的磷酸化。3降低脂肪細胞瘦素(leptin)和腫瘤壞死因子的表達。4改善胰島素B細胞功能5增加外周組織葡萄糖轉運體轉錄和蛋白質合成，而增加基礎葡萄糖的攝取和轉運?！九R床應用】其他降血糖藥療效不佳的Ⅱ型糖尿?。ㄓ绕涫怯幸葝u素抵抗者)【不良反應】嗜睡，水腫，血液稀釋，肌肉和骨骼痛，頭痛，惡心、嘔吐、腹瀉，上呼吸道感染?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)曲格列酮有明顯的肝毒性，其中間代謝產(chǎn)物可影響肝微粒體P450等的氧化作用。

四、α葡萄糖苷酶抑制藥作用機制抑制小腸葡萄糖苷酶，延緩淀粉分解為葡萄糖臨床應用輕、中度Ⅱ型糖尿病應用磺酰脲類或胰島素療效不佳五、醛糖還原酶抑制劑依帕司他醛糖還原酶為聚醇代謝通路的關鍵酶，聚醇代謝通路異?？蓪е露喾N糖尿病在并發(fā)癥。