醫(yī)學(xué)教學(xué)課件：細(xì)胞分化

細(xì)胞分化

胚胎發(fā)育的過程，就是一個精密調(diào)控的細(xì)胞分裂、遷移、分化和凋亡的過程，而分化是發(fā)育的核心。雖然細(xì)胞分化不是胚胎發(fā)育所特有的，單細(xì)胞生物也會產(chǎn)生細(xì)胞分化，但是最重要、最吸引人的細(xì)胞分化無疑存在于后生動物的胚胎發(fā)育過程中。

在很大的程度上，我們可以說：

受精卵發(fā)育為成熟的生命體，是細(xì)胞分化最為輝煌、最為偉大的成就！細(xì)胞分化的基本概念細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)影響細(xì)胞分化的因素細(xì)胞增殖和分化的時序性與機(jī)體形態(tài)細(xì)胞分化和癌細(xì)胞第一節(jié)

細(xì)胞分化的基本概念

1.細(xì)胞分化(celldifferentiation)：指受精卵發(fā)育成個體的過程中，細(xì)胞之間逐漸產(chǎn)生穩(wěn)定差異并獲得其特性及功能的過程一、細(xì)胞分化細(xì)胞分化的時空變化：時：不同種類細(xì)胞在特定時間內(nèi)開始分化空：處于不同部位的細(xì)胞有不同的分化方向

2.細(xì)胞分化的標(biāo)志(1)合成特異性蛋白質(zhì)如：紅細(xì)胞→血紅蛋白;上皮細(xì)胞→角蛋白(2)

細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)新組裝的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)如：肌細(xì)胞→肌節(jié)和肌漿網(wǎng);上皮細(xì)胞→細(xì)胞骨架；神經(jīng)細(xì)胞→離子通道(3)

細(xì)胞形態(tài)結(jié)構(gòu)變化

如：神經(jīng)細(xì)胞→突觸;紅細(xì)胞→核丟失

各特征的出現(xiàn)是相統(tǒng)一的。3．分化的不可逆性(1)細(xì)胞分化是細(xì)胞原有的全能性分化潛能逐漸減少和消失的過程。一般自然情況下，細(xì)胞一旦分化不可能再逆轉(zhuǎn)到未分化狀態(tài)。(2)特殊情況下的逆轉(zhuǎn)：①人為因素：體外培養(yǎng)外周血細(xì)胞淋巴細(xì)胞淋巴母細(xì)胞樣細(xì)胞→恢復(fù)分裂能力。②腫瘤細(xì)胞：已關(guān)閉的胚胎期基因重新開啟，表達(dá)胚胎期蛋白，如肝癌細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞表達(dá)甲胎蛋白。PHA逆轉(zhuǎn)去分化：分化細(xì)胞失去分化特性，可逆地變?yōu)榫哂形捶只?xì)胞特性的過程。轉(zhuǎn)分化(再分化)：細(xì)胞從一種分化狀態(tài)經(jīng)去分化變?yōu)榱硪环N分化狀態(tài)。植物營養(yǎng)器官→去分化→再分化→完整植株。蠑螈的斷肢：已分化的肌細(xì)胞丟失肌原纖維重新進(jìn)入分裂→形成完整新肢。腫瘤細(xì)胞→轉(zhuǎn)化→不再進(jìn)行終末分化→惡性增殖細(xì)胞。去分化再分化從單個合子核發(fā)育為不同類型細(xì)胞，基因活性譜發(fā)生了改變，這種改變是否涉及遺傳物質(zhì)的改變？細(xì)胞核移植實(shí)驗證明：A：分化中遺傳物質(zhì)沒有發(fā)生不可逆改變；B：細(xì)胞質(zhì)中含有決定核內(nèi)基因活性譜的控制因子。二、細(xì)胞的全能性和細(xì)胞決定(一)細(xì)胞的全能性及全能性細(xì)胞1.細(xì)胞全能性(totipotency)：單個細(xì)胞在一定條件下可分化發(fā)育為完整個體的分化潛能稱為全能性。2.全能性細(xì)胞：全能性細(xì)胞可表達(dá)基因組中任何基因，分化為個體的任一種細(xì)胞。如受精卵。3．細(xì)胞的多能性(pluripotency)：在發(fā)育過程中，細(xì)胞分化潛能出現(xiàn)局限，失去了發(fā)育成完整個體的能力，只具有分化成多種組織細(xì)胞的潛能，稱細(xì)胞的多能性。如中胚層細(xì)胞只分化為本胚層的組織。4．細(xì)胞的專能性(monopotency)

：有的細(xì)胞只能分化為一種特定的細(xì)胞，如造血干細(xì)胞中的紅系干細(xì)胞只能分化為紅細(xì)胞。5．核的全能性：分化成熟的體細(xì)胞核仍具有發(fā)育成一個完整個體能力，稱核的全能性。如多利羊的產(chǎn)生，是由分化成熟的乳腺細(xì)胞核與去核卵融合發(fā)育來的，含有乳腺細(xì)胞的遺傳物質(zhì)。（二）細(xì)胞決定1．細(xì)胞決定(celldetermination)：細(xì)胞決定是在細(xì)胞出現(xiàn)可識別的形態(tài)和功能差異之前，細(xì)胞已經(jīng)具備向特定方向分化，最終形成具有一定表型特征細(xì)胞的能力。決定先于分化，是細(xì)胞分化的前奏或基礎(chǔ)，并制約分化方向；分化是決定穩(wěn)定發(fā)展的結(jié)果。2．細(xì)胞決定發(fā)生的時期：胚胎發(fā)育：受精卵→卵裂期→囊胚期(桑椹胚)→原腸胚(三胚層形成)→器官形成→成體細(xì)胞決定發(fā)生在三胚層形成期。以兩棲類做實(shí)驗，正常情況下：顯微手術(shù)：異位交換移植。預(yù)定腹部表皮的細(xì)胞另一胚胎預(yù)定腦的部位；將預(yù)定腦的細(xì)胞另一胚胎預(yù)定腹部表皮的部位。若早原腸胚期移植，被移植細(xì)胞按當(dāng)?shù)丶?xì)胞分化。發(fā)育發(fā)育原腸胚腹部外胚層(預(yù)定表皮)腹部皮膚表皮前頂端外胚層(預(yù)定腦)腦移植移植若晚原腸胚期移植，則發(fā)生錯位分化，即：腹部外胚層(預(yù)定表皮)原腸胚前頂端腹部表皮前頂端外胚層(預(yù)定腦)原腸胚腹部腦移植移植發(fā)育發(fā)育

表明原腸胚晚期細(xì)胞分化方向已決定，即使外界環(huán)境條件改變，分化方向不變。第二節(jié)

細(xì)胞分化的分子基礎(chǔ)一、細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)二、細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)節(jié)一、細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)1.細(xì)胞分化的實(shí)質(zhì)是基因選擇性表達(dá)，即奢侈基因的表達(dá)使細(xì)胞合成特異蛋白質(zhì)。2.基因組基因分為兩類:

管家基因(houskeepinggene)

奢侈基因(luxurygene)奢侈基因占基因總數(shù)的5~10%。(1)管家基因：指導(dǎo)合成細(xì)胞維持生存所必須的基礎(chǔ)蛋白質(zhì)的基因。如合成組蛋白、膜蛋白、核糖體蛋白、細(xì)胞周期蛋白等的基因。(2)奢侈基因：指導(dǎo)合成細(xì)胞分化的各種特異蛋白質(zhì)的基因。如合成肌動蛋白和肌球蛋白，角蛋白，血紅蛋白等的基因。分子雜交技術(shù)檢測基因及其表達(dá)

細(xì)胞總DNA

細(xì)胞總RNA

輸卵管細(xì)胞

成紅細(xì)胞胰島細(xì)胞

輸卵管細(xì)胞

成紅細(xì)胞

胰島細(xì)胞卵清蛋白基因++++--β-珠蛋白基因+++-+-胰島素基因+++--+實(shí)驗方法Southern雜交Northern雜交二、細(xì)胞分化基因表達(dá)的調(diào)節(jié)細(xì)胞對分化基因表達(dá)從三個水平調(diào)節(jié)：第三節(jié)影響細(xì)胞分化的因素一、核-質(zhì)的相互作用

對細(xì)胞分化的影響1．核的影響

核提供遺傳信息，提供特異mRNA的模板，調(diào)控胞質(zhì)中各種成分的種類和數(shù)量，影響整個細(xì)胞的代謝活動，產(chǎn)生不同性狀。去核或核被破壞的細(xì)胞，分化不會發(fā)生，細(xì)胞也會很快死亡。2．細(xì)胞質(zhì)的影響(1)細(xì)胞質(zhì)的影響：①細(xì)胞質(zhì)在細(xì)胞中的分布不均勻；②細(xì)胞分裂時胞質(zhì)不均等分配，子細(xì)胞所得胞質(zhì)成分不完全相同。這些胞質(zhì)成分可調(diào)控基因的選擇性表達(dá)，影響細(xì)胞的分化方向。(2)卵細(xì)胞質(zhì)的影響：卵細(xì)胞質(zhì)的某些成分可激活或抑制核基因活動。如：爪蟾腎細(xì)胞核蠑螈去核卵中，觀察核基因的表達(dá)。蛋白質(zhì)電泳分析表明：正常腎應(yīng)該表達(dá)的基因關(guān)閉；非腎蛋白質(zhì)表達(dá)(基因打開)。移植二、誘導(dǎo)和抑制對分化的影響1．分化誘導(dǎo)(differentiationinduction)

：也稱胚胎誘導(dǎo)，胚胎發(fā)育過程中胚層之間相互促進(jìn)分化的正向作用。胚胎發(fā)育過程中一般中胚層先分化，并對相鄰的內(nèi)、外胚層分化誘導(dǎo)。(1)

脊索中胚層相鄰?fù)馀邔由窠?jīng)板→神經(jīng)管→腦。若預(yù)先去掉脊索，神經(jīng)板分化受阻。(2)

中胚層誘導(dǎo)外胚層形成皮膚及其附屬器，如表皮、鱗、指(趾)

甲等。誘導(dǎo)分化(3)

中胚層誘導(dǎo)內(nèi)胚層形成胰腺等。(4)

胚層之間相互誘導(dǎo)：外胚層神經(jīng)細(xì)胞與其支配區(qū)域的肢芽相互誘導(dǎo)。切除頸、腰區(qū)神經(jīng)細(xì)胞，肢體發(fā)育受阻。切除肢芽，神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目大大減少。神經(jīng)管發(fā)育缺陷2．分級誘導(dǎo)：細(xì)胞間的相互誘導(dǎo)作用是分級進(jìn)行的。誘導(dǎo)產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)可作為誘導(dǎo)物誘導(dǎo)下一結(jié)構(gòu)產(chǎn)生。如眼球發(fā)育過程中的三級誘導(dǎo)。視泡晶狀體角膜3．分化抑制：抑素：已分化的細(xì)胞可產(chǎn)生抑素，抑制附近的細(xì)胞進(jìn)行同樣的分化。這是發(fā)育過程中的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。如將蛙胚置于含成體蛙心臟的培養(yǎng)液中，則蛙胚分化進(jìn)程受阻致分化不能完成。誘導(dǎo)和抑制的相互作用，維持細(xì)胞正常分化和胚胎的發(fā)育。三、激素對分化的作用1．激素對靶細(xì)胞促分化作用如：給未成熟小雞注射雌激素

輸卵管上皮細(xì)胞腺體細(xì)胞(分泌卵清蛋白)

分化出杯狀細(xì)胞和纖毛細(xì)胞(運(yùn)動排卵)。

4天分化10天四、細(xì)胞外基質(zhì)對分化的影響

五、環(huán)境因素對分化的影響第五節(jié)細(xì)胞增殖和分化的時序性與機(jī)體形態(tài)在分化過程中，化學(xué)分化先于形態(tài)分化，形態(tài)分化先于功能分化化學(xué)分化是細(xì)胞分化的關(guān)鍵基因印跡genomicimprinting合子的基因激活甲基化基因印跡genomicimprinting

在配子或合子發(fā)生期間，來自親本的等位基因或染色體在發(fā)育過程中產(chǎn)生專一性的加工修飾，導(dǎo)致后代體細(xì)胞中兩個親本來源的等位基因有不同的表達(dá)方式母系印跡：母源基因失活，父源基因表達(dá)父系印跡：父源基因失活，母源基因表達(dá)

（表觀遺傳）指二倍體細(xì)胞的一對基因（父本和母本）只有一個可以表達(dá)，另一個因甲基化而沉默。受精卵擁有正?；パa(bǔ)的雄性和雌性基因組，胚胎才能正常發(fā)育印跡基因的特點(diǎn)印跡基因存在于一個配子內(nèi)，該基因在有絲分裂過程中穩(wěn)定遺傳給每個細(xì)胞印跡基因僅存在于二倍體細(xì)胞的單親染色體上在性別決定以后，基因印跡在生殖系內(nèi)被刪除Igf2+/-fathersIgf2+/-maleXwild-typefemale+/++/-normalsizedwarf(M&F)DominantdwarfphenotypeIgf2+/-motherswild-typemaleXIgf2+/-female(dwarf)+/++/-Normalphenotypenormalsizenormalsize(M&F)甲基化DNA甲基化是一個動態(tài)過程，又是相對穩(wěn)定的狀態(tài)；受精卵和早期胚胎細(xì)胞中甲基化程度低，隨分化進(jìn)程逐漸建立。第四節(jié)細(xì)胞分化和癌細(xì)胞細(xì)胞分化失控或分化異常使細(xì)胞惡性變，成為癌細(xì)胞。細(xì)胞癌變是去分化的結(jié)果，即恢復(fù)到未分化狀態(tài)，與胚胎細(xì)胞有許多相似的生物學(xué)特性。如失去接觸抑制，低血清條件下生長，低分化高增殖。癌癥產(chǎn)生是基因突變積累和自然選擇的結(jié)果