肝切除術(shù)后伴高危因素聯(lián)合索拉非尼治療肝癌(中文圖)課件

肝切除術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素

聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌

肝切除術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素

聯(lián)合索拉非尼治療肝細(xì)胞癌

內(nèi)容肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼的必要性肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼進(jìn)入PAP的條件內(nèi)容肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素聯(lián)合索拉非尼的必要性

肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留腫瘤有高危復(fù)發(fā)因素，術(shù)后可能發(fā)生早期復(fù)發(fā)

肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素切除術(shù)的定義姑息性手術(shù)≠減瘤手術(shù)肉眼觀腫瘤切除干凈，無明確殘留肝癌切除術(shù)伴高危復(fù)發(fā)因素切術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素

腫瘤個(gè)數(shù)（≥3個(gè)）腫瘤大?。ā?cm）分化程度（Ⅲ、Ⅳ級(jí)別）

脈管侵犯（肉眼及鏡下癌栓）

AFP濃度

腫瘤破裂手術(shù)方式（解剖性or非解剖性）切緣距離（＜1cm）

—腫瘤細(xì)胞殘留可能為主要原因術(shù)后早期復(fù)發(fā)的影響因素腫瘤個(gè)數(shù)（≥3個(gè)）—腫瘤細(xì)胞殘留可BCLC分期BCLC分期消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期（0）

1HCC<2cm

原位癌早期(A)1個(gè)HCC或3個(gè)結(jié)節(jié)<3cm，PST0晚期(C)

門脈侵犯，N1,M1,PST1–2終末期(D)肝移植TACE手術(shù)切除對(duì)癥治療根治療法姑息療法相關(guān)疾病有無3個(gè)結(jié)節(jié)≤3cm升高正常1個(gè)HCC門脈壓力/

膽紅素D期

PST>2,Child–PughC級(jí)HCC中期(B)多結(jié)節(jié)，PST0A–C期

PST0–2,Child–PughA–B級(jí)手術(shù)切除在肝癌治療中的實(shí)際應(yīng)用手術(shù)治療？多吉美?消融術(shù)0期

PST0,Child–PughA級(jí)極早期超指南手術(shù)在肝癌臨床治療中普遍應(yīng)用中晚期患者選擇接受手術(shù)的比例A期B期D期我國中晚期肝癌患者多見C期比例（%）BCLC分期62.32%33.61%20.83%中國肝癌特征和治療現(xiàn)狀調(diào)查超指南手術(shù)在肝癌臨床治療中普遍應(yīng)用中晚期患者選擇接受手術(shù)的比

判別證據(jù)的主體不同醫(yī)生的技術(shù)水平不同患者的需求不同

原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分期判別證據(jù)的主體不同原因分析我國國情不能照搬使用BCLC分我院BCLC分期B、C期患者手術(shù)切除結(jié)果

n=551，平均隨訪27.8月1，3，5年OS:69.9%，41.2%，30.5%

1，3，5年DFS:

48.2%，30.3%，24.0%SurgicalresectionforadvancedhepatocellularcarcinomaaccordingtoBarcelonaClinicLiverCancer(BCLC)stagingYangT,etal.JCancerResClinOncol2012;138:1121-9

我院BCLC分期B、C期患者手術(shù)切除結(jié)果n=551，平均隨臺(tái)灣長庚醫(yī)院B、C患者手術(shù)切除結(jié)果

n=478，平均隨訪25.9個(gè)月1，3，5年OS:74.6%，51.8%，40.7%

1，3，5年DFS:46.3%，32.2%，26.0%

ChangWT,etal.Hepaticresectioncanprovidelong-termsurvivalofpatientswithnon–early-stagehepatocellularcarcinoma:ExtendingtheIndicationforresection?Surgery.2012;152:809-20

臺(tái)灣長庚醫(yī)院B、C患者手術(shù)切除結(jié)果

n=478，平均隨訪術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素多為早期復(fù)發(fā)

我院資料StageB+C（n=551)，平均隨訪27.8月373例復(fù)發(fā)（73.0%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間10.5個(gè)月

臺(tái)灣長庚醫(yī)院資料

StageB+C（n=478)，平均隨訪25.9個(gè)月331例復(fù)發(fā)（69.2%），平均復(fù)發(fā)時(shí)間6個(gè)月術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素多為早期復(fù)發(fā)我院資料StudynMediansurvival（month）Resection（n=68)NonResection（n=255)Supportive（n=88)WangJH(2012)41133.48.13.9BCLC分期C期患者不同治療手段結(jié)果StudynMediansurvival（month）Re早期肝癌術(shù)后生存情況（

EHBH,n=2367,φ≤5cm）58.272.390.015753-566.177.193.1792<35y3y1y總體生存率(%)n腫瘤大?。╟m）早期肝癌術(shù)后生存情況（EHBH,n=2367,φ≤5c術(shù)后5年復(fù)發(fā)率≥80%早期復(fù)發(fā)：術(shù)后2年內(nèi)占2/3；腫瘤細(xì)胞殘存晚期復(fù)發(fā)：術(shù)后2年以上肝炎病毒活動(dòng)，腫瘤再發(fā)術(shù)后復(fù)發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題術(shù)后5年復(fù)發(fā)率≥80%術(shù)后復(fù)發(fā)仍是影響肝癌治療效果的最大問題

早期復(fù)發(fā)晚期復(fù)發(fā)分子病理學(xué)研究

早期復(fù)發(fā)癌多為單克隆起源,腫瘤轉(zhuǎn)移;晚期復(fù)發(fā)癌為常為多克隆起源,新生腫瘤可能。早期復(fù)發(fā)哪些原因是造成復(fù)發(fā)率高？非根治性切除術(shù)存在的問題復(fù)發(fā)率病理切緣陽性病灶11年內(nèi)82%術(shù)后DSA造影有殘存陽性病灶21年內(nèi)87.2%合并脈管癌栓和/或合并膽道癌栓34個(gè)月78.3%病理證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移42年100%肝腫瘤破裂，臨近器官侵犯51年61%腫瘤數(shù)目≥3個(gè)66個(gè)月60%術(shù)后2個(gè)月AFP未降至正常范圍74個(gè)月80%肝癌非根治性手術(shù)存在隱憂——術(shù)后復(fù)發(fā)率高5.BuczkowskiAK,etal.JGastrointestSurg.2006;10(3):379-386.6.Bong-WanKim,etal.WorldJGastroenterol.2006;12(1):99-1047.NOBUOKAetal.ONCOLOGYREPORTS.2010;24(2):521-528.1.RonnieTung-PingPoon,etal.ANNALSOFSURGERY.2000;231(4):544-551.2.XinL,etal.ChineseMedicalSciencesJournal.2008;30(4):415-420.3.KangKookChoi,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology.2011;26(11):1646–1651.4.Chao-WeiLee,etal.ASIANJOURNALOFSURGERY.2011;34(2):53-62.哪些原因是造成復(fù)發(fā)率高？非根治性切除術(shù)存在的問題復(fù)發(fā)率病理切

AFP異常腫瘤數(shù)目≥3合并脈管癌栓和/或膽管癌栓肝腫瘤破裂切緣（+）DSA造影殘存病灶淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移生存期短上述一系列問題導(dǎo)致姑息術(shù)后患者復(fù)發(fā)率高，生存期短復(fù)發(fā)率高AFP異常腫瘤數(shù)目合并脈管肝腫瘤切緣DSA造影淋巴結(jié)生

切除術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素抗復(fù)發(fā)治療至關(guān)重要多學(xué)科聯(lián)合有助于提高治療效果

切除術(shù)后伴高危復(fù)發(fā)因素抗復(fù)發(fā)治療至關(guān)重要目前根治性切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的措施術(shù)前TACE術(shù)后TACE系統(tǒng)化療免疫調(diào)節(jié)干擾素效果

？目前根治性切除術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)的措施術(shù)前TACE效果？肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機(jī)對(duì)照研究表明索拉非尼在一定程度上延長晚期肝癌病人的生存時(shí)間，但對(duì)肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)方面的作用尚待進(jìn)一步證實(shí)肝癌的分子靶向治療索拉非尼既往隨機(jī)對(duì)照研究表明索拉非尼索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7.9月1.0000.750.500.2508081624324048566472700SHARP研究風(fēng)險(xiǎn)比HR:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058生存率0.000.250.500.751.00(天)0100200300400500600Oriental研究索拉非尼中位OS:6.5月安慰劑中位OS:4.2月風(fēng)險(xiǎn)比

HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼治療晚期HCC的III期臨床研究13,14Llovetetal.NEJM2008;359:378-390Ann-LiiCheng,etal.LancetOncol.2009Jan;10(1):25-34.生存率索拉非尼顯著延長HCC患者總生存時(shí)間索拉非尼

中位OS:10.7月(周)安慰劑

中位OS:7索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著Asia-Pacific研究SHARP研究OS的風(fēng)險(xiǎn)比P

值OS延長百分比0.68(0.50,0.93)0.69(0.55,0.87)0.01447％<0.00144％TTP的風(fēng)險(xiǎn)比P

值TTP延長百分比0.57(0.42,0.79)0.58(0.45,0.74)<0.00174％<0.00173％LlovetJM,etal.SorafenibinAdvancedHepatocellularCarcinoma.NEnglJMed2008;359:378–90.ChengA-L,etal.EfficacyandsafetyofsorafenibinpatientsintheAsia-Pacificregionwithadvancedhepatocellularcarcinoma:aphaseIIIrandomised,double-blind,placebo-controlledtrial.LancetOncol.2009,10:25-34.索拉非尼治療HCC臨床獲益顯著Asia-Pacific研究S晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療——索拉非尼多個(gè)國際性權(quán)威指南推薦索拉非尼為晚期HCC標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼可作為晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)用藥

推薦索拉非尼為不能手術(shù)和晚期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療首選

推薦索拉非尼為BCLCC期HCC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療索拉非尼是第一個(gè)被證實(shí)可改善晚期HCC患者生存的藥物亞太地區(qū)肝臟學(xué)會(huì)晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療——索拉非尼多個(gè)國際性權(quán)威指南推薦索拉非手術(shù)切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌的重要治療策略3211.服藥前2.服藥2個(gè)月后3.服藥5個(gè)月后術(shù)后復(fù)發(fā)行TACE+Sorafenib治療病例一手術(shù)切除、TACE、分子靶向藥物等多手段聯(lián)合已成為中晚期肝癌病例2治療經(jīng)過2010年7月6日，行TACE治療2010年7月10日開始口服Sorafenib此后一直未行其它治療，肝內(nèi)病灶穩(wěn)定14月后復(fù)查肝內(nèi)病灶仍穩(wěn)定，但右肺出現(xiàn)一直徑1cm轉(zhuǎn)移灶總生存2年病例2治療經(jīng)過2010年7月6日，行TACE治治療前CT表現(xiàn)病例2治療前CT表現(xiàn)病例2治療10個(gè)月后CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼治療10個(gè)月后CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼治療15個(gè)月后的CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼治療15個(gè)月后的CT表現(xiàn)TACE+索拉非尼病例3術(shù)后3月雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)無明顯病灶服Sorafenib1月后，肺內(nèi)病灶縮小、減少目前仍在隨訪中一月后病例3術(shù)后3月雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移，肝內(nèi)無明顯病灶一月后病例3XieB,etal.DigDisSci.2012;57(5):1122-9.

一月后病例3XieB,etal.DigDisSci.抗復(fù)發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點(diǎn)

PAP計(jì)劃探索姑息手術(shù)后早期應(yīng)用索拉非尼

能否延緩腫瘤復(fù)發(fā)、提高生存率抗復(fù)發(fā)治療仍是目前肝癌治療中的研究熱點(diǎn)理論依據(jù)：

HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制理論依據(jù)：HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就像是種子播種于土壤種子即殘余腫瘤細(xì)胞，而腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的器官/組織為土壤IsaiahJ.Fidler,etal.NatureReviewsCancer.2003;3:453-8.姑息術(shù)僅能處理部分局部問題，卻無法針對(duì)殘余的“種子”和“土壤”發(fā)揮作用土壤種子殘余腫瘤細(xì)胞微小病灶循環(huán)腫瘤細(xì)胞血管生成＋VEGFPDGF索拉非尼可彌補(bǔ)姑息性切除術(shù)的不足腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移就像是種子播種于土壤IsaiahJ.Fi索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.2006;66:11851-58.抑制血管生成

VEGFPDGF抑制腫瘤細(xì)胞增殖（抑制種子生長）處理殘余腫瘤細(xì)胞微小病灶循環(huán)腫瘤細(xì)胞抑制腫瘤血管生成（使土壤貧瘠）索拉非尼的雙重抗腫瘤作用索拉非尼LiLiu,etal.CancerRes.HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制

–腫瘤細(xì)胞增殖研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除后，再生肝臟中肝細(xì)胞生長因子

HGF、轉(zhuǎn)化生長因子TGF-α等表達(dá)顯著升高1HGF、TGF-α可激活殘存肝癌細(xì)胞內(nèi)Raf-MEK-ERK信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞增殖這是腫瘤細(xì)胞增殖的關(guān)鍵通路1.FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制–腫瘤細(xì)胞增殖研究發(fā)現(xiàn)肝癌部分切除HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制

–腫瘤血管生成血管內(nèi)皮生長因子VEGF、PDGF等可促進(jìn)腫瘤血管生成高VEGF水平與HCC疾病進(jìn)展及不良預(yù)后相關(guān)高基線血清VEGF水平與較短的復(fù)發(fā)時(shí)間DFS,及OS呈相關(guān)性1這是腫瘤血管生成的關(guān)鍵通路1.WorldJGastroenterol.2005;11(11):1705-8.HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機(jī)制–腫瘤血管生成血管內(nèi)皮生長因子VEHGF血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞WilhelmSM,etal.CancerRes2004;64:7099–109

索拉非尼：同時(shí)靶向抑制腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成HGF血管內(nèi)皮細(xì)胞腫瘤細(xì)胞WilhelmSM,etal索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移索拉非尼減少術(shù)后復(fù)發(fā)率：索拉非尼組復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，復(fù)發(fā)時(shí)間長于對(duì)照組FengYX,etal.Hepatology.2011;53(2):483-92.索拉非尼顯著抑制術(shù)后轉(zhuǎn)移：對(duì)照組術(shù)后轉(zhuǎn)移率大于治療組腹部轉(zhuǎn)移率復(fù)發(fā)率索拉非尼抑制小鼠肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移索拉非尼減少術(shù)后復(fù)發(fā)率隨訪2年n=30一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究：索拉非尼對(duì)肝癌切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的作用試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)：分化不良單個(gè)腫瘤微血管侵潤衛(wèi)星灶對(duì)照組

（n=16）對(duì)照組：75%患者合并乙肝，31%患者合并丙肝，25%患者組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，44%患者存在微血管侵潤，75%患者存在衛(wèi)星灶索拉非尼組：71%患者合并乙肝，21%患者合并丙肝，21%患者組織學(xué)分級(jí)3級(jí)，79%患者存在微血管侵潤，79%患者存在衛(wèi)星灶終點(diǎn)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期；入組患者每2月評(píng)估一次療效TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery索拉非尼組（n=14）手術(shù)后30天內(nèi)索拉非尼

400mgQD終點(diǎn)指標(biāo)：無復(fù)發(fā)生存期隨訪2年n=30一項(xiàng)雙臂開放對(duì)照Ⅱ期研究：試驗(yàn)設(shè)計(jì)入組標(biāo)準(zhǔn)：索拉非尼降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率TheimpactofsorafenibonearlyrecurrenceofHCCafterhepaticsurgery復(fù)發(fā)時(shí)間（月）P<0.008索拉非尼組對(duì)照組兩組無復(fù)發(fā)生存時(shí)間對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)顯示：索拉非尼組無復(fù)發(fā)累積生存率顯著高于對(duì)照組累積生存率索拉非尼降低肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率Theimpactofs索拉非尼提高肝癌患者術(shù)后生存期Theimpactofsorafenibonea