中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理講述

中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥提要鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥抗精神病藥抗驚厥藥和抗癲癇藥鎮(zhèn)痛藥第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜藥(sedatives)使中樞神經(jīng)受到輕微抑制，使患者平靜，安寧。催眠藥〔hypnotics〕使患者思睡。二者無明顯區(qū)別，這類藥物小劑量時鎮(zhèn)靜；中劑量可引起催眠；大劑量可產(chǎn)生麻醉，驚厥作用。主要包括：巴比妥類，苯二氮卓類一、苯二氮類苯并氮雜草類是20世紀(jì)50年代后期開展起來的具有中樞抑制作用的藥物，其中1，4-苯二氮草類作用最強，因這類藥物副作用較巴比妥類小，在臨床應(yīng)用上已成為鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的首選藥物，但久用也有成癮性。地西泮〔安定〕【藥理作用及臨床應(yīng)用】〔1〕抗焦慮作用〔2〕鎮(zhèn)靜催眠用〔3〕抗驚厥、抗癲癇〔4〕中樞性肌肉松弛【不良反響及本卷須知】耐受性和依賴性、戒斷現(xiàn)象，地西泮易通過胎盤和進入乳汁，臨產(chǎn)婦和乳母、青光眼應(yīng)禁用。硝西泮〔硝基安定〕本藥抗癲癇作用強，有顯著的催眠作用，無明顯后遺效應(yīng)。主要用于各種失眠及癲癇。地西泮氟硝西泮〔氟硝安定〕為較強的鎮(zhèn)靜催眠藥，亦有較強的肌肉松弛作用?？捎糜谑撸呙咦饔瞄_始快，可持續(xù)5～7h。也可用作靜脈麻醉藥。艾司唑侖〔舒樂安定〕鎮(zhèn)靜催眠作用比硝西泮強2～4倍，用于焦慮癥、失眠、麻醉前給藥和癲癇。氟西泮〔氟安定〕口服吸收快，其體內(nèi)活性代謝物消除慢。催眠起效快、維持時間長，主要用于失眠。三唑侖口服吸收迅速，達峰時間短。半衰期短，消除快，作用較地西泮強，鎮(zhèn)靜催眠作用尤為顯著，主要用于失眠癥。二、巴比妥類巴比妥類藥物因結(jié)構(gòu)不同，其作用時間的長短，維持時間的久暫也不相同。一般將巴比妥類藥物分為長效、中效、短效和超短效四類〔表3-1〕。藥理作用巴比妥類隨劑量增加對中樞抑制的程度逐漸加深，小劑量鎮(zhèn)靜，增加劑量可催眠，較大劑量可抗驚厥甚至麻醉硫噴妥鈉可做靜脈麻醉、誘導(dǎo)麻醉或根底麻醉。苯巴比妥常用于麻醉前給藥。苯巴比妥有特異的抗癲癇作用。巴比妥類引起的睡眠，是使快波睡眠時相明顯縮短，可減少做夢的時機，但久用停藥可出現(xiàn)明顯延長快波睡眠，出現(xiàn)多夢。不良反響及應(yīng)用注意〔1〕一般不良反響為頭暈、困倦、精神不振等后遺效應(yīng)，長效類最易產(chǎn)生?！?〕長期使用可產(chǎn)生耐受性，長效類苯巴比妥是肝藥酶誘導(dǎo)劑，加速了自身的代謝，使藥效減低?！?〕長期應(yīng)用可產(chǎn)生依賴性，成癮后突然停藥可產(chǎn)生戒斷病癥，包括不安、震顫、精神失常及癲癇發(fā)作。〔4〕急性中毒〔中毒量巴比妥〕可表現(xiàn)為昏迷，反射減弱，嚴(yán)重者呼吸高度抑制，血壓下降，甚至休克，腎功能衰竭。最后病人可死于呼吸麻痹。搶救措施除洗胃，減少繼續(xù)吸收外，主要維持呼吸和循環(huán)功能。應(yīng)用碳酸氫鈉堿化尿液，加強利尿可促進藥物排除，這對長效類巴比妥最有效。第二節(jié)、抗精神病藥抗精神病藥：又稱強安定藥或神經(jīng)阻滯劑，是一類用于治療精神分裂癥及其它精神病性精神障礙的藥物。在通常的治療劑量并不影響患者的智力和意識，卻能有效地控制患者的精神運動興奮、幻覺、妄想、敵對情緒、思維障礙和異常行為等精神病癥。分類：一、按藥理作用的分類

(一)典型抗精神病藥物

又稱傳統(tǒng)抗精神病藥物,或稱多巴胺受體阻滯劑。其主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體,治療中可產(chǎn)生錐體外系副反響和催乳素水平升高。代表藥為氯丙嗪、氟哌啶醇等。

(二)非典型抗精神病藥物

又稱非傳統(tǒng)抗精神病藥物。其主要藥理作用為5-HT2A和D2受體阻斷作用。治療劑量較少或不產(chǎn)生錐體外系病癥和催乳素水平升高。代表藥物氯氮平、利培酮、奧氮平、奎硫平等。

二、按化學(xué)結(jié)構(gòu)的分類(一)吩噻嗪類

常用的有氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜(二)硫雜蒽類常用藥物有氯普噻噸〔泰爾登(三)丁酰苯類

常用藥物有氟哌啶醇、五氟利多(四)苯酰胺類

用于臨床者僅有舒必利(五)二苯氧氮平類

這類藥物有氯氮平、奧氮(六)苯丙異嗯唑類衍生物利培酮(Risperidone)

氯丙嗪〔冬眠靈〕【藥理作用】〔1〕抗精神病作用〔2〕鎮(zhèn)吐作用〔3〕對體溫調(diào)節(jié)的影響〔4〕對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響〔5〕對植物神經(jīng)系統(tǒng)的影響【臨床應(yīng)用】〔1〕精神病主要用于治療精神分裂癥?！?〕止吐用于治療多種疾病〔妊娠中毒、尿毒癥、癌癥、放射病等〕和一些藥物〔嗎啡、洋地黃、四環(huán)素等〕所致嘔吐。但對暈動病所致的嘔吐無效。也可用于頑固性呃逆?！?〕麻醉前用藥氯丙嗪能加強其他中樞抑制藥的作用。〔4〕人工冬眠與哌替啶、異丙嗪等藥配伍組成冬眠合劑。用于“人工冬眠〞療法。可用于嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染、高熱驚厥、中暑、破傷風(fēng)、甲狀腺危象等的輔助治療。【不良反響】〔1〕錐體外系反響主要表現(xiàn)有：①震顫麻痹綜合征；②急性肌張力障礙；③不能靜坐，表現(xiàn)為坐立不安，反復(fù)徘徊；以上三類病癥都可用抗膽堿藥苯海索等緩解。④遲發(fā)性運動障礙，抗膽堿藥反可使之加重?！?〕精神方面服用氯丙嗪開始的幾周內(nèi)，約有80％病人出現(xiàn)過度的鎮(zhèn)靜?！?〕植物神經(jīng)與內(nèi)分泌方面可致口干、便秘等；擴張血管，易引起體位性低血壓，多發(fā)生于藥物劑量較大或注射給藥的病人。長期應(yīng)用可致乳房增大、停經(jīng)、泌乳及不育癥等。〔4〕過敏反響常見有皮疹、接觸性皮炎及光敏性皮炎。有粒細胞缺乏癥等?！?〕局部刺激性應(yīng)深部肌注?！窘勺C】禁用于癲癇病史者。昏迷及嚴(yán)重肝、腎功能不全者禁用。有心血管疾病的老年人慎用。第三節(jié)、抗驚厥藥和抗癲癇藥抗驚厥藥驚厥是由疾病或藥物等多種原因引起的中樞神經(jīng)過度興奮的一種病癥，表現(xiàn)為全身骨骼肌不自主地強烈收縮。常見于小兒高熱、破傷風(fēng)、癲癇大發(fā)作、子癇和中樞興奮藥中毒等。常用抗驚厥藥有巴比妥類、水合氯醛、地西泮、硫酸鎂等。硫酸鎂【藥理作用和臨床應(yīng)用】〔1〕導(dǎo)瀉〔2〕利膽〔3〕抗驚厥〔4〕降壓〔5〕消腫【不良反響】中樞抑制，血壓下降、呼吸停止以致死亡，可靜脈注射氯化鈣或葡萄糖酸鈣對抗?？拱d癇藥癲癇〔epilepsy〕：是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病。分類：根據(jù)發(fā)作情況主要可分為大發(fā)作、小發(fā)作、局限性發(fā)作和復(fù)雜局部性發(fā)作。(1)大發(fā)作：又稱全身性發(fā)作，有全身肌肉強直，有陣攣性抽搐，口吐白沫(2)小發(fā)作：可短暫(5~10秒)意識障礙或喪失，而無全身痙攣現(xiàn)象?！?)精神運動性發(fā)作〔又稱復(fù)雜局部性發(fā)作〕：可表現(xiàn)為發(fā)作突然，意識模糊，有不規(guī)那么及不協(xié)調(diào)動作(4)局限性發(fā)作：一般見于大腦皮層有器質(zhì)性損害的病人表現(xiàn)為一側(cè)口角、手指或足趾的發(fā)作性抽動或感覺異常，可擴散至身體一側(cè)。苯巴比妥、苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉是目前廣泛應(yīng)用的一線抗癲癇藥。新的抗癲癇藥如：加巴噴丁、拉莫三嗪、氨已烯酸、托吡酯、左乙拉西坦片、非氨酯?？拱d癇藥藥物的選擇：〔1〕局部性癲癇發(fā)作：卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、氯硝西泮、拉莫三嗪、左乙拉西坦片〔2〕強直陣攣性大發(fā)作：卡馬西平，丙戊酸鈉、苯妥英鈉、拉莫三嗪、托吡酯〔3〕失神性發(fā)作：乙琥胺、氯硝西泮、丙戊酸鈉、拉莫三嗪、氨己烯酸〔4〕癲癇持續(xù)狀態(tài)：地西泮〔i.v〕、苯妥英鈉〔5〕局限性癲癇發(fā)作和繼發(fā)的全面性發(fā)作：非氨酯抗癲癇藥苯妥英鈉【藥理作用和臨床應(yīng)用】苯妥英鈉抑制了Na+內(nèi)流，從而使細胞靜息電位負(fù)值增大，加大與閾電位的距離，提高了腦細胞的興奮閾，穩(wěn)定膜電位，從而阻止了病灶放電的擴散。還能使腦中抑制性遞質(zhì)γ-氨基丁酸的含量升高，這也與其抗癲癇作用有一定關(guān)系?！?〕抗癲癇大發(fā)作本品對小發(fā)作無效，甚至增加發(fā)作次數(shù)，故應(yīng)禁用。〔2〕抗外周神經(jīng)痛〔3〕抗心律失?！静涣挤错憽块L期用藥產(chǎn)生的不良反響有：〔1〕胃腸道反響〔2〕神經(jīng)系統(tǒng)反響〔3〕造血系統(tǒng)〔4〕過敏反響〔5〕其他第四節(jié)、鎮(zhèn)痛藥阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥嗎啡【藥理作用】〔1〕中樞神經(jīng)系統(tǒng)；①鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜；②抑制呼吸；③鎮(zhèn)咳；④其他〔2〕興奮平滑肌興奮作用胃腸道、膽道、子宮〔3〕心血管系統(tǒng)直立性低血壓【臨床應(yīng)用】〔1〕鎮(zhèn)痛；〔2〕心源性哮喘；〔3〕止瀉【不良反響】〔1〕一般反響〔2〕成癮〔3〕急性中毒【禁忌癥】嗎啡可通過乳汁排泄而抑制胎兒或新生兒呼吸，同時能對抗催產(chǎn)素對子宮的興奮作用而延長產(chǎn)程，故禁用于分娩止痛及哺乳婦女止痛。支氣管哮喘、肺心病患者、顱腦損傷所致顱內(nèi)壓增高、肝功能嚴(yán)重減退患者禁用。可待因可待因的鎮(zhèn)痛作用僅為嗎啡的1/12，鎮(zhèn)咳作用為1/4。抑制呼吸、鎮(zhèn)靜和欣快作用及成癮性均弱于嗎啡?？纱蛞彩堑湫偷闹袠行枣?zhèn)咳藥。主要用于劇烈無痰的干咳，對胸膜炎干咳伴胸痛者尤為適宜。阿片生物堿類鎮(zhèn)痛藥

嗎啡鎮(zhèn)痛作用雖強，嚴(yán)重缺點是易成癮。為了尋找更好的代用品，合成了多種嗎啡代用品，如哌替啶、安那度、芬太尼、美沙酮、噴他佐辛等，成癮性均弱于嗎啡。哌替啶〔杜冷丁〕【藥理作用】〔1〕中樞作用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜〔2〕平滑肌作用作用比嗎啡弱〔3〕心血管系統(tǒng)治療量可致體位性低血壓?！九R床應(yīng)用】〔1〕鎮(zhèn)痛〔2〕麻醉前給藥及人工冬眠與氯丙嗪、異丙嗪合用組成冬眠合劑用于人工冬眠療法?！静涣挤错憽恐委熈窟咛驵づc嗎啡相似，可致眩暈、口干、惡心、嘔吐、出汗、心動過速，有時也可以引起體位性低血壓。久用也可成癮。過量中毒可出現(xiàn)昏迷、呼吸過度抑制，還可引起類似阿托品的中毒病癥，如瞳孔散大、心跳加速、興奮、譫妄甚至驚厥，中毒解救時可配合抗驚厥藥。禁忌證與嗎啡相同。人工合成鎮(zhèn)痛藥美沙酮為阿片-受體的沖動劑，其鎮(zhèn)痛作用強度與持續(xù)時間與嗎啡相當(dāng)?？诜c注射同樣有效。但耐受性與成癮性出現(xiàn)較慢，程度較嗎啡戒斷者輕，且易于治療。本品適用于創(chuàng)傷、手術(shù)及晚期癌癥等引起的劇痛，還可用于海洛因成癮者脫毒治療。噴他佐辛〔鎮(zhèn)痛新〕噴他佐辛主要沖動阿片-受體，但又可拮抗阿片-受體，為嗎啡受體的局部沖動劑?！舅幚碜饔煤团R床應(yīng)用】本品為強效鎮(zhèn)痛劑，按等效劑量計算，鎮(zhèn)痛效力是嗎啡的1/3，但比哌替啶強，作用可持續(xù)3～4h。其鎮(zhèn)咳作用比嗎啡弱，呼吸抑制作用是嗎啡的1/2。本藥能減弱嗎啡的鎮(zhèn)痛作用，對嗎啡已產(chǎn)生耐受性的患者，可加速戒斷病癥的產(chǎn)生。但本藥成癮性很小，在藥政管理上已列入非麻醉品。臨床主要用于各種慢性劇痛。【不良反響】常見嗜睡、眩暈、惡心、嘔吐和出汗。劑量增大能引起呼吸抑制、血壓升高、心率增快。合理應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥！解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛，而且大多數(shù)還有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。它們在化學(xué)結(jié)構(gòu)上雖屬不同類別，但都可抑制體內(nèi)前列腺素〔PG〕的生物合成。由于其特殊的抗炎作用，故本類藥物又稱為非甾體抗炎藥〔NSAID〕。乙酰水楊酸是這類藥物的代表，因此有人將這類藥物稱為乙酰水楊酸類藥物。它們有以下三項根本作用：【根本藥理作用和作用機制】〔1〕解熱作用〔2〕鎮(zhèn)痛作用?！?〕抗炎和抗風(fēng)濕作用一、水楊酸類乙酰水楊酸〔阿司匹林〕【藥理作用及臨床應(yīng)用】本類藥物的作用機制為通過不可逆地阻斷環(huán)氧酶從而抑制PG和TXA2的合成，發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎以及抑制血小板聚集的作用?！?〕解熱鎮(zhèn)痛及抗炎〔2〕影響血栓形成【不良反響】短期服用副作用少；長期大量用于抗風(fēng)濕治療那么有不良反響?！?〕胃腸道反響〔2〕凝血障礙久用可抑制血小板聚集，延長出血時間?！?〕水楊酸反響?！?〕過敏反響“阿司匹林哮喘〞，腎上腺素治療“阿司匹林哮喘〞無效?！?〕瑞夷綜合征。解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥二、苯胺類對乙酰氨基酚〔撲熱息痛、醋氨酚〕對乙酰氨基酚的解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，作用強度類似阿司匹林，但幾乎無抗炎作用。臨床常用于感冒發(fā)熱、神經(jīng)痛、肌肉痛及對阿司匹林不能耐受或過敏的患者。三、吡唑酮類保泰松〔布他酮〕及羥基保泰松保泰松抗炎、抗風(fēng)濕作用強而解熱鎮(zhèn)痛作用較弱。四、其他類吲哚美辛〔消炎痛〕【藥理作用及臨床應(yīng)用】吲哚美辛為人工合成的吲哚衍生物，是最強的PG合成酶抑制藥之一，有顯著抗炎及解熱作用，對炎性疼痛有明顯鎮(zhèn)痛效果?！静涣挤错憽枯^多見。服用治療量本品后約有30％～50％患者發(fā)生不良反響，約20％患者因不能耐受而被迫停藥。布洛芬〔異丁苯丙酸〕本藥是有效的環(huán)氧酶抑制藥，具有抗炎、解熱及鎮(zhèn)痛作用，主要用于治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，也可用于一般解熱鎮(zhèn)痛，療效并不優(yōu)于乙酰水楊酸，主要特點是胃腸反響較輕，患者易耐受。對胃粘膜的直接損傷作用。大多數(shù)NSAID是弱有機酸NSAIDs在胃酸低pH情況下呈非離子型狀態(tài)，自由透過胃上皮細胞膜彌散入胞漿內(nèi)。當(dāng)進入中性環(huán)境的胃粘膜細胞而解離成離子型，離子型不易跨膜，因此在細胞內(nèi)聚成高濃度而使細胞受損。高濃度的水楊酸離子在細胞中積聚產(chǎn)生刺激就是其中之一。對前列腺素合成的影響；炎癥反響；對細胞增生和凋亡的影響NSAIDs胃腸道作用不同NSAID對胃粘膜的損傷布洛芬、雙氯芬酸、萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利對胃粘膜的損傷較輕；阿斯匹林、吡羅昔康、酮洛芬對胃粘膜的損傷較強；而萘普生、吲哚美辛、舒林酸那么介于兩者之間。選擇性的COX-2抑制劑如塞布西來、羅非昔布可以只抑制C