阿片受體及其藥物課件

阿片受體及其藥物.阿片受體及其藥物.1一、阿片受體及功能特點(diǎn)

阿片受體因其分布廣泛、功能多樣、而且不同阿片受體間在功能上相互作用有關(guān)，藥理學(xué)作用非常復(fù)雜阿片受體主要有κ、μ、

三型藥理學(xué)跡象表明每種阿片受體存在亞型,1、2、

3？

1、

2？

1、2.一、阿片受體及功能特點(diǎn)

阿片受體因其分布廣泛、功能多樣、而且2效應(yīng)受體μδκ脊髓以上水平鎮(zhèn)痛+*++呼吸抑制+-±縮瞳+++止咳+--

鎮(zhèn)靜(欣快)+++（焦慮，煩燥不安）

胃腸活動(dòng)(抑制)+-±免疫抑制+--脊髓水平鎮(zhèn)痛++*+*外周+±±阿片受體激動(dòng)與效應(yīng)關(guān)系注：+有作用，-無作用；±可疑；*主要部位.效應(yīng)受3受體亞型分布位置功能代表藥物mu(μ)

μ1

μ2腦:導(dǎo)水管周圍灰質(zhì),內(nèi)側(cè)丘腦,杏仁核脊髓:脊髓膠質(zhì)區(qū)周圍：μ1:

脊髓上鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜μ2:

呼吸抑制,較少胃腸蠕動(dòng),惡心嘔吐,心率減慢，藥物依賴性嗎啡，哌替啶，芬太尼類，羥考酮kappa(κ)

κ1,κ2,κ3腦脊髓周圍：脊髓鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜輕度呼吸抑制致幻作用利尿噴他佐辛，布托啡諾，地佐辛delta(δ)

δ1,δ2腦脊髓鎮(zhèn)痛呼吸抑制縮瞳

？（內(nèi)源性腦啡肽）阿片受體亞型與效應(yīng).受體亞型分布位置功能代表藥物mu(μ)

μ1μ2腦:導(dǎo)水4二、阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機(jī)制傷害性感受神經(jīng)元、傳遞神經(jīng)纖維/突觸前膜、感受器表面阿片受體(1)阿片類物質(zhì)激活相應(yīng)的受體,通過藕聯(lián)的G蛋白信息傳遞，抑制腺苷酸環(huán)化酶和鈣通道的活性，激活鉀通道，產(chǎn)生：降低神經(jīng)元的反應(yīng)性,從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)抑制傷害性信號(hào)的傳遞減少神經(jīng)遞質(zhì)及化學(xué)性傷害性因子的生成.二、阿片受體激活的鎮(zhèn)痛機(jī)制傷害性感受神經(jīng)元、傳遞神經(jīng)纖維/突5（2）腦啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽等通過與阿片受體結(jié)合抑制腺甘酸環(huán)化酶，使突觸后神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)cAMP（環(huán)磷酸腺苷）生成減少，使神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，從而產(chǎn)生突觸后抑制作用。.（2）腦啡肽、強(qiáng)啡肽、內(nèi)啡肽等通過與阿片受體結(jié)合抑制腺甘酸環(huán)6三、阿片受體藥物分類阿片受體激動(dòng)藥激動(dòng)受體嗎啡、哌替啶、芬太尼族阿片受體激動(dòng)－拮抗藥激動(dòng)

受體，也可激動(dòng)

受體，對(duì)受體有不同程度的拮抗噴他佐辛、布托菲諾、地佐辛阿片受體拮抗藥拮抗受體，對(duì)

、也有拮抗作用納洛酮.三、阿片受體藥物分類阿片受體激動(dòng)藥.7時(shí)量相關(guān)半衰期（CSHT）在一個(gè)藥物輸注達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)，在不同輸注時(shí)間后停止給藥，藥物濃度降低50％所需要的時(shí)間。.時(shí)量相關(guān)半衰期（CSHT）.8適合持續(xù)靜脈輸注舒芬太尼瑞芬太尼不適合持續(xù)靜脈輸注芬太尼嗎啡.適合持續(xù)靜脈輸注.9理想的阿片類藥物起效快藥效強(qiáng)，量效關(guān)系明顯作用消失快，無蓄積作用代謝不依賴于肝腎功能，代謝產(chǎn)物無副作用副作用低，藥物依賴的可能性小性價(jià)比高使用方便.理想的阿片類藥物起效快.10四、幾種常用的阿片藥物瑞芬太尼舒芬太尼地佐辛.四、幾種常用的阿片藥物瑞芬太尼.11瑞芬太尼作用的阿片受體瑞芬太尼主要作用于μ受體，與μ1受體親和力最高，主要產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和心率減慢作用對(duì)μ2受體占據(jù)很少，產(chǎn)生呼吸抑制，欣快，惡心嘔吐較少.瑞芬太尼作用的阿片受體瑞芬太尼主要作用于μ受體，與μ1受體親12瑞芬太尼特性鎮(zhèn)痛強(qiáng)度

1:1.34

略強(qiáng)于芬太尼起效快，作用時(shí)間短，持續(xù)輸注半衰期極短，并與輸注劑量和時(shí)間無關(guān)（5-10min作用消失）抑制應(yīng)激反應(yīng)好呼吸抑制作用呈劑量依賴型體內(nèi)無蓄積，快速恢復(fù)自主呼吸無需拮抗.瑞芬太尼特性鎮(zhèn)痛強(qiáng)度1:1.34略強(qiáng)于芬太尼.13瑞芬太尼體內(nèi)代謝方式瑞芬太尼主要被血液和組織中的非特異性脂酶代謝代謝過程與患者年齡，體重，肝腎功能，以及膽堿酯酶活性無關(guān).瑞芬太尼體內(nèi)代謝方式瑞芬太尼主要被血液和組織中的非特異性脂酶14瑞芬太尼為什么不能經(jīng)硬膜外或鞘內(nèi)途徑給藥？鹽酸瑞芬太尼加入了添加劑甘氨酸，甘氨酸是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，對(duì)人體中樞運(yùn)動(dòng)神經(jīng)有可逆性損傷，故不適合于硬膜外或鞘內(nèi)給藥.瑞芬太尼為什么不能經(jīng)硬膜外或鞘內(nèi)途徑給藥？鹽酸瑞芬太尼加入了15瑞芬太尼可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛嗎？術(shù)后鎮(zhèn)痛有效劑量

0.05～0.15μg/kg.min

呼吸抑制或呼吸停止發(fā)生率高達(dá)29%需嚴(yán)密監(jiān)測呼吸所以用于PCA有待進(jìn)一步研究.瑞芬太尼可用于術(shù)后鎮(zhèn)痛嗎？術(shù)后鎮(zhèn)痛有效劑量0.05～0.16舒芬太尼的藥效動(dòng)力學(xué)對(duì)阿片受體的作用：為強(qiáng)μ受體激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛作用：強(qiáng)度為芬太尼的10倍起效時(shí)間：1～3vs7～8min鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間：是芬太尼的2倍，治療指數(shù)（LD50/ED50)25000為芬太尼的8倍排泄半衰期：160vs240min.舒芬太尼的藥效動(dòng)力學(xué)對(duì)阿片受體的作用：為強(qiáng)μ受體激動(dòng)劑.17舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)舒芬太尼起效比芬太尼快分布容積卻較芬太尼小再嗎啡化的可能性很小，蘇醒時(shí)間短于芬太尼而且反復(fù)用藥很少有蓄積作用主要在肝臟代謝，以原形從腎臟排出的量小于用藥劑量的1%.舒芬太尼藥代動(dòng)力學(xué)舒芬太尼起效比芬太尼快.18舒芬太尼作用的阿片受體舒芬太尼對(duì)μ受體具有高度選擇性，高于芬太尼、哌替啶和嗎啡，對(duì)μ受體部位的親和力較其對(duì)δ受體高100倍.舒芬太尼作用的阿片受體舒芬太尼對(duì)μ受體具有高度選擇性，高于芬19舒芬太尼對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響降低體循環(huán)壓力、心肌耗氧量、心率和心臟指數(shù)具有直接擴(kuò)張血管平滑肌的作用.舒芬太尼對(duì)循環(huán)系統(tǒng)的影響降低體循環(huán)壓力、心肌耗氧量、心率和心20舒芬太尼對(duì)呼吸功能的影響靜脈注射可導(dǎo)致胸壁僵直，抑制呼吸并增大氣道阻力對(duì)呼吸功能的抑制呈劑量依賴性，最初呼吸頻率減慢繼之意識(shí)控制呼吸消失最后呼吸停止抑制呼吸的時(shí)間較鎮(zhèn)痛作用時(shí)間短，發(fā)生再嗎啡化作用的可能性小.舒芬太尼對(duì)呼吸功能的影響靜脈注射可導(dǎo)致胸壁僵直，抑制呼吸并增21地佐辛是新合成的、結(jié)構(gòu)類似于噴他佐辛的阿片受體部分激動(dòng)劑，其鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于噴他佐辛對(duì)κ受體產(chǎn)生激動(dòng)作用，對(duì)μ受體有部分激動(dòng)作用可激動(dòng)κ受體和部分激動(dòng)μ受體，單獨(dú)用藥時(shí)，鎮(zhèn)痛效果是其對(duì)兩種受體作用的結(jié)果不產(chǎn)生典型的μ受體依賴，因此可使胃腸平滑肌松弛，減少惡心嘔吐的發(fā)生率地佐辛對(duì)

受體活性較弱，不會(huì)產(chǎn)生煩躁焦慮感.地佐辛是新合成的、結(jié)構(gòu)類似于噴他佐辛的阿片受體部分激動(dòng)劑，其22地佐辛作用機(jī)制地佐辛主要通過激動(dòng)κ、μ受體，對(duì)μ受體部分激動(dòng)劑特點(diǎn)，產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)痛效果較強(qiáng)，在人體內(nèi)吸收、分布迅速，表觀分布容積大、半衰期長、清除慢，所以地佐辛鎮(zhèn)痛起效快、鎮(zhèn)痛時(shí)間久；使呼吸抑制和成癮的發(fā)生率降低，且地佐辛對(duì)δ阿片受體活性極弱，不產(chǎn)生煩躁焦慮感。.地佐辛作用機(jī)制地佐辛主要通過激動(dòng)κ、μ受體，對(duì)μ受體部分激動(dòng)23

κ受體激動(dòng)拮抗劑與μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥有助于減少單用后者的不良反應(yīng)，增強(qiáng)療效地佐辛+芬太尼地佐辛+舒芬太尼可以與選擇性COX-2抑制劑或非選擇性NSAIDs聯(lián)合使用，增強(qiáng)止痛作用，減少不良反應(yīng).κ受體激動(dòng)拮抗劑與μ受體激動(dòng)劑聯(lián)合用藥有助于減少單用后者的24地佐辛主要優(yōu)點(diǎn)在臨床劑量，地佐辛與嗎啡等效，或者要略強(qiáng)于嗎啡地佐辛呼吸抑制較輕，呼吸抑制有封頂效應(yīng)。地佐辛對(duì)血壓、心功能影響小。不良反應(yīng)少，惡心嘔吐，精神異常，過度鎮(zhèn)靜，便秘發(fā)生率很低。藥物依賴性低。.地佐辛主要優(yōu)點(diǎn)在臨床劑量，地佐辛與嗎啡等效，或者要略強(qiáng)于嗎啡25地佐辛注意事項(xiàng)與噴他佐辛一樣，由于激動(dòng)

受體，提