藥理學 第二十三章腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理

第二十三章

腎素-血管緊張素系統(tǒng)藥理(renin-angiotensinsystem,RAS)1教學目標掌握：ACEI、AT1拮抗藥作用、

應用、不良反應熟悉：常用藥特點；ACEI與AT1

受體拮抗藥作用比較了解：ACEI藥物分類2病例

患者，女，61歲，工程師，高血壓病史10年，近一年經(jīng)常出現(xiàn)活動后心悸氣短，近一周過勞后加重。

查體陽性所見：BP160/110mmHg，脈搏98次/分，呼吸22次/分，口唇發(fā)紺，頸靜脈怒張，心臟向兩側(cè)擴大，心律整，肝脾腫大且質(zhì)軟，雙下肢浮腫。

診斷：高血壓病Ⅱ期、慢性充血性心力衰竭。

治療：？？？3肝細胞血管緊張素原AngⅡ緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮促細胞增殖釋放NO，對抗AT1AngⅠ

ACE

糜酶旁路4RAS的功能腎功能心臟AngIAngIIAT1ACE收縮，血壓升高血管重構(gòu)血管減少Na+、水排泄，促K+排泄減少腎血流量心肌肥大，心臟重構(gòu)5（+）血管AT1-R,直接收縮（+）髓質(zhì)AT1-R，促進AD、NA釋放（+）突觸前膜AT1-R，促進NA釋放（+）皮質(zhì)，促醛固酮釋放（+）交感神經(jīng)放電活動AngⅡ升高血壓機制6肝細胞血管緊張素原AngⅡ緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌、促細胞增殖釋放NO，對抗AT1AngⅠ

ACE

糜酶旁路7

腎素抑制劑:

能有效地、高度選擇性地抑制RAS系統(tǒng)，具有抗交感作用，因而避免了血管擴張后反射性的心動過速；能改善心衰患者的血流動力學；對腎臟的保護作用強于ACEI和AT1受體拮抗劑；預期副作用小。8

最早研究的抗腎素制劑為特異性抗腎素抗體，降壓作用與ACEI相當，但具有抗原性，不能口服，臨床應用受限。第一代腎素抑制劑：屬肽類，雷米克林、依那克林具有作用時間短、生物利用度低、口服有首過效應、易為蛋白酶水解等缺點，臨床應用價值低。

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第二代腎素抑制劑：非肽類，阿利吉侖(aliskiren),口服有效,持續(xù)降壓24小時及其以上。其由瑞士諾華公司生產(chǎn),2007年3月5日成為首個獲美國FDA批準上市的該類藥物。2010年3月26日,

SFDA正式批準阿利吉侖在中國上市。

10第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI11卡托普利與ACE的活性部位結(jié)合示意圖12常用ACEI藥物分類1）巰基（-SH）：卡托普利2）羧基（-COOH）：賴諾普利3）磷酸基（POO-）：福辛普利活性藥與前藥（prodrug）依那普利→依那普利酸，可與Zn2+結(jié)合福辛普利→福辛普利酸，可與Zn2+結(jié)合強持久13肝細胞血管緊張素原AngⅡ緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌、促細胞增殖釋放NO，對抗AT1AngⅠ

ACE

糜酶旁路14【基本藥理作用】一、抑制ACE，減少AngII生成二、保護緩激肽（Bradykinin，BK）活性保護血管內(nèi)皮C、抗A硬化抗心肌缺血、心肌保護增敏胰島素15【臨床應用】（1）高血壓一線藥物

可單用，加利尿藥增效腎血管性好。對心、腎、腦保護伴心衰、糖尿病、腎?。走x16抑制整體RAS—AngII、醛固酮----用藥初期降壓機制抑制組織RAS—AngII、醛固酮、NABKNO、PGI2

----長期降壓療效有關(guān)ACEI降低血壓機制17【臨床應用】（2）充血性心力衰竭與心肌梗死（3）治糖尿病性腎病和其他腎病

18【不良反應】首劑低血壓：卡托普利咳嗽：緩激肽、P物質(zhì)肺內(nèi)蓄積高血鉀：低血糖19腎功能受損：腎A阻塞或硬化妊娠與哺乳：不用血管神經(jīng)性水腫含－SH基團的青霉胺樣反應【不良反應】20卡托普利（captopril,巰甲丙脯酸）1.-SH對ACE直接抑制作用、自由基清除作用2.起效快，口服易受食物影響3.青霉胺樣反應21依那普利(enalaapril)1.前藥，作用出現(xiàn)緩慢2.作用比卡托普利強，維持時間長3.口服不受食物影響4.不良反應較少22第三節(jié)

AT1受體拮抗藥

（AT1receptorantagonist）23

AT1受體阻斷藥氯沙坦(losartan)纈沙坦(valsartan)厄貝沙坦(irbesartan)坎替沙坦(candesartan)強大持久替米沙坦(telmisaryan)24肝細胞血管緊張素原AngⅡ緩激肽失活肽AngⅢ腎素腎小球旁細胞氨基轉(zhuǎn)肽酶AT1AT2收縮血管+醛固酮分泌、促細胞增殖釋放NO，對抗AT1AngⅠ

ACE

糜酶旁路

25與ACEI相比的優(yōu)點1.對AngⅡ拮抗更完全2.選擇性強，不影響緩激肽系統(tǒng)3.反饋性引起AngII生成4.不良反應少：無咳嗽,無血管神經(jīng)性水腫26氯沙坦（losartan)1.對AT1受體選擇性阻斷作用2.用于高血壓治療3.增加腎血流量，促進尿酸排泄4.逆轉(zhuǎn)左室肥厚和血管增厚5.不增加對胰島素的敏感性27AT1-R（-）藥作用比較藥物特點氯沙坦高血壓、糖尿病合并腎功能不全↑尿酸排泄，逆轉(zhuǎn)心室肥厚纈沙坦能逆轉(zhuǎn)左室肥厚，不良反應少伊白沙坦強效，長效坎替沙坦強效、長效、選擇性高新進展1.腎素抑制藥2.醛固酮受體拮抗藥：螺內(nèi)酯3.ACEI與AT1聯(lián)合應用—降低蛋白尿、心衰患病率、病死率進一步臨床試驗291.ACEI引起高血鉀的主要原因：A阻斷AT1受體B直接抑制醛固酮的生成C有保鉀排鈉作用D加速醛固酮滅活EAngII生成減少，醛固酮減少302.ACEI引起咳嗽的主要原因：A刺激上呼吸道B興奮副交感神經(jīng)C直接收縮支氣管D激活NO合酶，NO合成增加E使緩激肽、SP在肺中蓄積313.

用ACEI特別有效的是：A腎血管性高血壓B原發(fā)性高血壓C充血性心力衰竭D心肌梗死E腎小球腎病325.

卡托普利不正確的是：A含-SH易發(fā)生味覺障礙B口服吸收快，不受食物影響C腎素水平越高，降壓作用越好D禁用于雙側(cè)腎動脈狹窄患者E可用于高血壓、心衰治療336.

對伴有心衰或糖尿病、腎病的高血壓病人，應首選：A利尿藥Bβ受體阻斷藥CACEIDAT1受體拮抗藥E鈣通道阻滯藥34思考題：1.ACEI藥理作用、用途、不良反應？2.AT1受體拮抗藥優(yōu)點？35

ACEI總結(jié)

⒈高血壓可導致腎血管硬化，引起腎臟缺血，從而發(fā)展成為腎功能衰竭。ACEI可降低腎血管阻力，避免缺血對腎臟造成的損害，其有益的血流動力學作用加強了對腎臟的保護。

⒉一部分ACEI是一種肝腎雙通道代償清除的藥物，即藥物的代謝產(chǎn)物除了從腎臟排泄還通過膽道排泄。這樣就減輕了腎臟清除的壓力，有利于對腎臟的保護。36

⒊有腎病的高血壓患者,ACEI在顯著降壓的同時，還能保護腎臟功能，可減少患者蛋白尿的生成。⒋已患腎功能不全的高血壓患者，服用ACEI不會增加腎臟負擔，即使重度腎功能不全患者服用ACEI，也不易發(fā)生藥物蓄積。

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由于ACE