FDA警告信案例分析

FDA警告信案例分析-常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)摘要本文結(jié)合２００８年初以來(lái)美國(guó)FDA通報(bào)的被懷疑為使300多名美國(guó)消費(fèi)者致病的“肝素鈉不良反應(yīng)事件”有關(guān)調(diào)查以及FDA對(duì)常州凱普生物化工有限企業(yè)現(xiàn)場(chǎng)檢查過(guò)后公布在FDA官網(wǎng)上的缺陷信和警告信中的重要內(nèi)容進(jìn)行了回憶性的分析。其目的是使更多的人理解FDA現(xiàn)場(chǎng)檢查期間檢察官所關(guān)注的控制點(diǎn)和控制所需要到達(dá)的程度，共同面對(duì)FDA加大對(duì)中國(guó)API廠家控制后即將面臨的壓力。“肝素鈉不良反應(yīng)事件”是指，根據(jù)美國(guó)藥監(jiān)局公布的消息，從12月中旬至1月，美國(guó)百特企業(yè)持續(xù)接到匯報(bào)稱，大概有350人在使用了該企業(yè)生產(chǎn)的肝素鈉后，產(chǎn)生嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)，其中四人已經(jīng)死亡。據(jù)外電報(bào)道，美國(guó)FDA通過(guò)調(diào)查后確認(rèn)，百特企業(yè)生產(chǎn)的問(wèn)題肝素鈉的有效成分，來(lái)自中國(guó)江蘇省常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)。由于人為失誤以及信息技術(shù)系統(tǒng)缺陷等原因，美國(guó)FDA至事發(fā)前從未對(duì)其進(jìn)行過(guò)常規(guī)審批前檢查。2月11日，美國(guó)FDA向中國(guó)SFDA通報(bào)了在美國(guó)使用肝素鈉集中發(fā)生不良反應(yīng)事件的信息，SFDA予以了高度重視，與商務(wù)部、農(nóng)業(yè)部、海關(guān)總署、工商總局、質(zhì)檢總局成立了部級(jí)協(xié)調(diào)工作小組，對(duì)有關(guān)企業(yè)進(jìn)行聯(lián)合調(diào)查，對(duì)藥物進(jìn)行平行檢查，并通過(guò)多種方式與美國(guó)FDA溝通信息和互換意見(jiàn)。美國(guó)FDA已派出的兩名檢查員于2月20日抵達(dá)常州，對(duì)常州凱普企業(yè)進(jìn)行為期5天的現(xiàn)場(chǎng)檢查。SFDA派出觀測(cè)員，配合了美方的檢查工作。FDA缺陷信于2月26日開(kāi)出483表。1、肝素鈉USP工藝中沒(méi)有建立關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)，也沒(méi)有在恰當(dāng)?shù)奶囟ōh(huán)節(jié)匯報(bào)并且有效的清除雜質(zhì)，如蛋白質(zhì)，核苷，病毒，內(nèi)毒素，細(xì)菌和重金屬。年檢匯報(bào)也無(wú)法提供。肝素鈉USP工藝驗(yàn)證匯報(bào)所確定的生產(chǎn)規(guī)模增大和參數(shù)變更等并不能證明是為了清除某個(gè)原料殘留所做出的改善。2、沒(méi)有對(duì)肝素鈉USP產(chǎn)品建立雜質(zhì)概況，也沒(méi)有在穩(wěn)定性方案試驗(yàn)中評(píng)估降解產(chǎn)物。3、由于生產(chǎn)指令中不包括操作指南的描述，不包括實(shí)際的手工設(shè)置溫度和時(shí)間，以及操作者沒(méi)有記錄觀測(cè)匯報(bào)例如用于計(jì)算的測(cè)量水平，因此肝素鈉USP工藝的生產(chǎn)指令不完善。4、對(duì)氮檢測(cè)，蛋白質(zhì)和總微生物數(shù)量這些肝素鈉USP和肝素鈉粗品檢測(cè)所用到的USP檢測(cè)措施執(zhí)行措施確認(rèn)試驗(yàn)來(lái)證明在實(shí)際使用條件下這些措施是適合的。此外，缺乏平常的***殘留數(shù)量的釋放性檢測(cè)。5、失敗批次的OOT（偏離正常趨勢(shì)）調(diào)查分析被同意為完善的，不過(guò)并不能確定問(wèn)題的原因。例如：對(duì)氮檢測(cè)不合格的某個(gè)批次成品進(jìn)行了返工，不過(guò)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)更深層次的氮檢測(cè)成果偏差調(diào)查（OOS）的成果。某些批次OOT的調(diào)查執(zhí)行了，不過(guò)并不懂得是何原因?qū)е铝藱z測(cè)項(xiàng)目的不合格。6、8月購(gòu)入的某個(gè)廠家生產(chǎn)的包括那些不可接受廠房生產(chǎn)的物料在內(nèi)的原料生產(chǎn)的肝素鈉USP產(chǎn)品并且銷往美國(guó)。此外，3月份此前的原料沒(méi)有供應(yīng)商的記錄。7、用于最終一步的某個(gè)很大的，并且標(biāo)識(shí)為“清潔過(guò)”的反應(yīng)罐的內(nèi)表面非常的毛糙，內(nèi)表面上黏附著未知的物料，轉(zhuǎn)向把手里還含著液體，當(dāng)把手豎起來(lái)的時(shí)候這些液體就流進(jìn)反應(yīng)罐的底層里了。也沒(méi)有書(shū)面程序顯示這個(gè)反應(yīng)罐被指定為特定的工藝環(huán)節(jié)。在反應(yīng)罐的外表面沒(méi)有校驗(yàn)標(biāo)示和容量標(biāo)志的數(shù)據(jù)，沒(méi)有對(duì)清潔措施進(jìn)行驗(yàn)證。值得注意的地方是，設(shè)備清潔標(biāo)簽是用紙做的，復(fù)印后貼在各個(gè)設(shè)備上，在工藝室內(nèi)環(huán)境下不能防水。8、由于原料樣品各個(gè)容器之間轉(zhuǎn)移，從生產(chǎn)加工部門(mén)退回物料的狀況和數(shù)量等這些沒(méi)有記錄下來(lái)，因此原料存貨記錄是不完整的。對(duì)于需要冷藏的物料，存貨數(shù)量，保留條件和退貨日期都沒(méi)有記錄下來(lái)。9、生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)三廢物料用車(chē)裝載通過(guò)一扇門(mén)運(yùn)送出去，然而物料流程卻沒(méi)有書(shū)面的程序，因而生產(chǎn)區(qū)域的物料流程是不充足的。10、生產(chǎn)于5月25日，之后一直盛裝肝素鈉USP產(chǎn)品的箔外袋，沒(méi)有標(biāo)簽。11、沒(méi)有匯報(bào)或數(shù)據(jù)顯示用于肝素鈉USP批次包裝袋的可浸出物得到了評(píng)估。常州凱普分別于3月17日和4月15日對(duì)FDA缺陷信給與了書(shū)面的答復(fù)。FDA評(píng)審了常州凱普3月17日和4月15日對(duì)FDA缺陷信的整改答復(fù)，認(rèn)為該企業(yè)的答復(fù)不能完全解釋某些缺陷，其中上面列出來(lái)的第1，2，4，6和7條缺陷的答復(fù)沒(méi)有得到同意，于４月２１日在FDA官方網(wǎng)站上公布公開(kāi)了警告信。原文詳細(xì)如下：1、用于生產(chǎn)肝素鈉USP原則原料藥的工藝環(huán)節(jié)無(wú)法保證可以有效清除雜質(zhì)。檢查期間發(fā)現(xiàn)該廠沒(méi)有對(duì)用于清除雜質(zhì)的關(guān)鍵工藝環(huán)節(jié)進(jìn)行有效性的充足評(píng)估，也沒(méi)有明確定義或控制關(guān)鍵工藝參數(shù)（缺陷1）。檢查還發(fā)現(xiàn)沒(méi)有對(duì)成品肝素鈉建立雜質(zhì)分布圖（缺陷2）。廠家483答復(fù)在和分別進(jìn)行過(guò)了工藝驗(yàn)證，不過(guò)并不能確定與否工藝具有持續(xù)地，穩(wěn)定地清除雜質(zhì)的能力。該廠整改后還是沒(méi)有建立雜質(zhì)的程度。雜質(zhì)控制是非常重要的。同步該廠承認(rèn)缺乏關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制。FDA請(qǐng)?jiān)搹S提供數(shù)據(jù)證明與否工藝具有持續(xù)地，穩(wěn)定地清除雜質(zhì)的能力。并證明工藝對(duì)于控制工藝和監(jiān)控工藝的可靠性。對(duì)于缺陷2，F(xiàn)DA認(rèn)為應(yīng)當(dāng)對(duì)成品建立雜質(zhì)規(guī)格，并進(jìn)行充足的控制，這是API廠家的責(zé)任。這個(gè)方面常州凱普很失敗。2、在評(píng)估豬肝素粗品供應(yīng)商和粗品自身質(zhì)量方面，常州凱普無(wú)法保證這些物料與否適合使用（缺陷6）。檢查期間發(fā)現(xiàn)該廠購(gòu)置了諸多不合格車(chē)間/賣(mài)主的物料用于API的生產(chǎn)，483答復(fù)中該廠也承認(rèn)了這一點(diǎn)，這批物料生產(chǎn)的API最終賣(mài)往了美國(guó)。FDA認(rèn)為這個(gè)是非常嚴(yán)重的問(wèn)題，F(xiàn)DA認(rèn)為，保證所接受的物料是合適的并且在使用前確認(rèn)其質(zhì)量是API廠家的責(zé)任。3、沒(méi)有確認(rèn)用于肝素鈉USP原則的檢測(cè)措施在實(shí)際使用條件下的適應(yīng)性（缺陷4）。483答復(fù)中該廠沒(méi)有提供例如蛋白質(zhì)檢測(cè)措施的適應(yīng)性，精密度和檢測(cè)限。也沒(méi)有建立USP措施——蛋白質(zhì)措施對(duì)于工藝中檢測(cè)的適應(yīng)性。FDA認(rèn)為包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的某些措施目前還存在爭(zhēng)議。FDA請(qǐng)?jiān)搹S提供數(shù)據(jù)證明官方的藥典措施在實(shí)際使用的條件下可合用。4.用于生產(chǎn)USP原則肝素鈉的設(shè)備與其期望的功能不相適應(yīng)（缺陷7）。檢查中發(fā)現(xiàn)并且標(biāo)識(shí)為“清潔過(guò)”的反應(yīng)罐的內(nèi)表面非常的毛糙，內(nèi)表面上黏附著未知的物料。同步還發(fā)現(xiàn)反應(yīng)罐的外面黏附著帶有計(jì)量標(biāo)志的帶子/繩子（之類的東西）。此外，用于這些反應(yīng)罐的清潔措施沒(méi)有通過(guò)確認(rèn)。FDA認(rèn)為應(yīng)當(dāng)起草清潔設(shè)備的書(shū)面程序并且要詳細(xì)詳細(xì)，對(duì)于操作者具有指導(dǎo)作用，同步定義和評(píng)估清潔程序的可接受程度。該廠483答復(fù)說(shuō)會(huì)更新那個(gè)有問(wèn)題的反應(yīng)罐，并進(jìn)行清洗驗(yàn)證。FDA認(rèn)為這還是不夠的，請(qǐng)他們提供深入的數(shù)據(jù)。以上所列出的就是該廠整個(gè)質(zhì)量體系中某些明顯的缺陷。一種有效的質(zhì)量體系必須保證企業(yè)的生產(chǎn)操作是恰當(dāng)?shù)?，API可以符合其性質(zhì)，質(zhì)量和純度的規(guī)格。應(yīng)當(dāng)建立獨(dú)立于生產(chǎn)并可以履行質(zhì)量保障和質(zhì)量控制職責(zé)的質(zhì)量部門(mén)。假如該廠但愿出口產(chǎn)品到美國(guó)，那末就應(yīng)當(dāng)肩負(fù)起保證符合美國(guó)原則和現(xiàn)行GMP的責(zé)任。常州凱普生物化學(xué)有限企業(yè)生產(chǎn)中用到的措施和控制不符合現(xiàn)行GMP規(guī)定。未來(lái)在該廠“長(zhǎng)虹西路3號(hào)”這個(gè)廠址上生產(chǎn)的API都將被拒絕進(jìn)入美國(guó)。思索：常州凱普自開(kāi)始出口API到美國(guó)，F(xiàn)DA沒(méi)有在該廠生產(chǎn)的肝素鈉上市之前對(duì)其工廠進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查，這不能不說(shuō)是FDA的失誤和漏洞，同步作為一家化工廠也沒(méi)有受到中國(guó)有關(guān)藥政法規(guī)的監(jiān)督和控制，這些是本次事故當(dāng)中比較特殊的狀況。鑒于483表和警告信中缺陷的普遍存在性，這個(gè)案例具有實(shí)際的借鑒意義。但愿閱讀此文的讀者能從中理解到GMP管理體系中尚待加強(qiáng)和完善的方面，在未來(lái)的劇烈競(jìng)爭(zhēng)中去面臨愈加嚴(yán)峻的考驗(yàn).FDA對(duì)常州凱普企業(yè)肝素鈉原料藥的GMP檢查流程簡(jiǎn)介背景資料據(jù)媒體報(bào)道，在2月中上旬，美國(guó)四位患者，在使用美國(guó)百特醫(yī)療企業(yè)（下稱“美國(guó)百特”）所產(chǎn)抗凝血?jiǎng)└嗡剽c（Heparin）后死亡，另有300多人出現(xiàn)了過(guò)敏反應(yīng)和其他副作用。而患者死亡和過(guò)敏反應(yīng)事件的主線原因目前尚不清晰。但該報(bào)道提及中國(guó)常州的一家企業(yè)是美國(guó)百特的供應(yīng)商之一。美國(guó)FDA2月14日表達(dá)，目前尚未對(duì)生產(chǎn)肝素鈉有效成分的中國(guó)供應(yīng)商進(jìn)行調(diào)查，但計(jì)劃盡快開(kāi)始調(diào)查。美國(guó)方面已經(jīng)派調(diào)查組進(jìn)入中國(guó)進(jìn)行有關(guān)事宜的調(diào)查。第一天下午的調(diào)查首先對(duì)常州凱普企業(yè)的基本狀況進(jìn)行調(diào)查理解。精品肝素鈉何時(shí)開(kāi)始生產(chǎn)？原料供應(yīng)商是誰(shuí)？對(duì)所購(gòu)粗品肝素鈉與否檢查？做什么檢查？檢查的原則是什么？精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過(guò)程？成品與否做病毒檢測(cè)？與否測(cè)出精品肝素鈉中有哪些雜質(zhì)？與否在同一車(chē)間生產(chǎn)其他產(chǎn)品？與否共用設(shè)備？對(duì)倉(cāng)庫(kù)、生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行檢查向倉(cāng)庫(kù)保管員詳細(xì)問(wèn)詢了物料購(gòu)進(jìn)來(lái)的方式、包裝倉(cāng)庫(kù)的驗(yàn)收記錄？隨機(jī)抽取了某些批號(hào)的原料和成品查對(duì)庫(kù)存數(shù)量復(fù)印從以來(lái)倉(cāng)庫(kù)所有物料的入庫(kù)驗(yàn)收記錄回到會(huì)議室詳細(xì)問(wèn)詢了PCR試驗(yàn)的狀況從何時(shí)開(kāi)始做？為何要做？檢查的成果怎樣？吸取度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？最終將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第二天與凱普企業(yè)王總探討了肝素鈉粗品的也許來(lái)源，如從牛肺、羊腸的狀況，與否使用過(guò)病豬？天普企業(yè)收購(gòu)粗品的來(lái)源？各加工點(diǎn)的名稱和地址？生產(chǎn)的精品肝素鈉有無(wú)退貨，有無(wú)投訴？吸取度為260和280nm的雜質(zhì)是什么東西？有無(wú)進(jìn)行過(guò)雜質(zhì)分析（impurityprofile）?肝素鈉也許的降解成分？生產(chǎn)工藝與否變更過(guò)？檢查措施與否變更過(guò)？有無(wú)增長(zhǎng)過(guò)新設(shè)備？是何時(shí)得知美國(guó)發(fā)生肝素鈉不良反應(yīng)的？怎樣得知的？有無(wú)做過(guò)某些調(diào)查？然后到化驗(yàn)室，重點(diǎn)看資料室，并規(guī)定提供整年的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和偏差數(shù)據(jù)。查看了留樣柜，并從留樣中抽了25個(gè)批號(hào)的樣品。豬藍(lán)耳病是怎么回事？在中國(guó)發(fā)生的地區(qū)？何時(shí)發(fā)生？天普企業(yè)和瑞華企業(yè)與否從疫區(qū)采購(gòu)過(guò)粗品？開(kāi)始對(duì)批生產(chǎn)記錄進(jìn)行檢查。最終將今天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第三天與凱普企業(yè)探討了雜質(zhì)分析（impurityprofile）、重金屬？蛋白？核苷酸（nucleotide）?是原料中的還是加工過(guò)程中帶入的？使用什么樣的塑料薄膜袋包裝粗品肝素鈉？是同美國(guó)SPL企業(yè)同樣的嗎？對(duì)粗品肝素鈉的供應(yīng)商審計(jì)資料進(jìn)行了仔細(xì)的檢查。詳細(xì)問(wèn)詢了粗品肝素鈉的生產(chǎn)工藝。對(duì)審計(jì)未通過(guò)的點(diǎn)的名稱、地址、理由？從批號(hào)上看，天普企業(yè)有一批返工產(chǎn)品，是怎樣返工的？規(guī)定企業(yè)提供四年來(lái)所有銷到美國(guó)的粗品、精品肝素鈉的信息（批號(hào)、數(shù)量、日期等）最終將這三天檢查中發(fā)現(xiàn)的某些GMP的問(wèn)題給企業(yè)進(jìn)行了反饋。第四天又對(duì)凱普企業(yè)提出要抽三批樣品檢查組今天又檢查了凱普從以來(lái)的物料供應(yīng)商和物料的變化記錄天普與否從未經(jīng)審計(jì)的供應(yīng)商處購(gòu)進(jìn)過(guò)粗品？對(duì)粗品加工點(diǎn)供應(yīng)商的審計(jì)原則和問(wèn)卷是什么？溶解罐、沉淀罐的材質(zhì)是什么？?jī)龈蓹C(jī)與否進(jìn)行過(guò)清潔驗(yàn)證？其清潔的措施、取樣措施和檢查措施？直接接觸精品肝素鈉的塑料薄膜袋與否做過(guò)瀝濾（leachable）試驗(yàn)？有無(wú)退回過(guò)粗品肝素鈉？粗品和成品是怎樣取樣的？并對(duì)精品肝素鈉的生產(chǎn)工藝過(guò)程進(jìn)行了詳細(xì)的問(wèn)詢。下午繼續(xù)分頭查對(duì)記錄或查看驗(yàn)證材料。第五天規(guī)定凱普企業(yè)提供所有抽樣的28批產(chǎn)品原料購(gòu)進(jìn)的檢查匯報(bào)及天普的檢查匯報(bào)。又檢查搜集了某些資料。下午1點(diǎn)鐘，老外規(guī)定凱普企業(yè)人員回避，開(kāi)始討論483表格中的缺陷項(xiàng)目。約下午5點(diǎn)鐘左右結(jié)束，開(kāi)始打印483表。約5點(diǎn)半左右，F(xiàn)DA官員開(kāi)始與凱普企業(yè)交流483表中的缺陷項(xiàng)目，合計(jì)11條，凱普企業(yè)王總對(duì)每一種缺陷項(xiàng)目談了其整改的打算。最終，F(xiàn)DA官員認(rèn)為常州凱普企業(yè)沒(méi)有完全掌握精品肝素鈉的純化生產(chǎn)工藝，對(duì)雜質(zhì)的分析和清除缺乏跔的驗(yàn)證數(shù)據(jù)，對(duì)關(guān)鍵的三步病毒滅活工序未見(jiàn)到驗(yàn)證材料。凱普企業(yè)對(duì)此作了某些解釋，并表達(dá)會(huì)和美國(guó)SPL企業(yè)一起，盡快改正上述缺陷項(xiàng)目。第六天老外抵達(dá)天普企業(yè)，并表達(dá)他們將在天普企業(yè)待兩天檢查組詳細(xì)理解天普企業(yè)的基本狀況，如企業(yè)的成立時(shí)間、構(gòu)成、組織機(jī)構(gòu)圖、股東及股份比例、與常州SPL的關(guān)系、人員數(shù)量、共有哪些產(chǎn)品、年銷售額、工作時(shí)間等。并規(guī)定企業(yè)提供～供應(yīng)腸粘膜粗品加工廠的清單及粗品加工流程圖。檢查組然后對(duì)照粗品加工工藝流程圖，對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行了仔細(xì)的問(wèn)詢，如：每批粗品的生產(chǎn)周期？年產(chǎn)批次？批重量？批收率？酸堿調(diào)整和酒精沉淀清除了什么東西？粗品近來(lái)與否包在樹(shù)脂上？粗品購(gòu)進(jìn)來(lái)前與否有原則并檢測(cè)？加工后的粗品與否有原則并檢測(cè)？從常州凱普購(gòu)進(jìn)的精品肝素鈉與否有原則并檢測(cè)？生產(chǎn)肝素鈉的廠房與否專用？共用哪些設(shè)施？有無(wú)做穩(wěn)定性試驗(yàn)？對(duì)不符合客房規(guī)定的產(chǎn)品怎樣處理？與否返工？有多少批？是哪一批？檢查組然后現(xiàn)場(chǎng)查看了倉(cāng)庫(kù)、粗品生產(chǎn)車(chē)間。在倉(cāng)庫(kù)時(shí)，對(duì)天普企業(yè)包裝粗品肝素鈉所使用的蘇州慶誼生產(chǎn)的塑料薄膜袋非常感愛(ài)好，并不顧企業(yè)的反對(duì)，對(duì)塑料薄膜袋進(jìn)行了拍照，然后企圖將塑料薄膜袋的貨位卡復(fù)印讓其帶走。下午，檢查組針對(duì)和的批生產(chǎn)記錄，進(jìn)行了查對(duì)，從粗品肝素鈉的批生產(chǎn)記錄中，反查原料腸粘膜的來(lái)源。與否是從凱普審計(jì)通過(guò)的腸粘膜粗品加工點(diǎn)采購(gòu)進(jìn)來(lái)的？進(jìn)來(lái)的數(shù)量、批號(hào)與否有記錄？與否有對(duì)應(yīng)的票據(jù)支持？與否購(gòu)進(jìn)前通過(guò)檢查？檢查哪些項(xiàng)目？與否符合原則？從倉(cāng)庫(kù)、車(chē)間、化驗(yàn)室等