抗病毒原微生物藥課件

第三十四章抗菌藥物概述

一、化學(xué)治療概念第三十四章抗菌藥物概述1●化學(xué)治療(chemotherapy)及化療藥物：凡對病原微生物、寄生蟲及癌細胞所致疾病的藥物治療統(tǒng)稱為化學(xué)治療，簡稱化療。用于化學(xué)治療的藥物即化療藥物?！窨刮⑸锼帲悍矊Σ≡w產(chǎn)生抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗菌藥和抗病毒藥?！窕瘜W(xué)治療(chemotherapy)及化療藥物：2●抗菌藥(antibacterialdrugs)：凡對病原體（主要指細菌，也包括真菌、立克次體、衣原體、支原體、螺旋體等）產(chǎn)生抑制或殺滅作用，用于防治感染性疾病的藥物。包括抗生素和人工合成的抗菌藥?！窨股?antibiotics)：系某些微生物在其代謝過程中產(chǎn)生的一種對其他微生物具有抑制或殺滅作用的物質(zhì)，也包括一些半合成衍生物?！窨咕?antibacterialdrugs)：凡對病原3●抑菌藥(bacteriostaticdrugs)和殺菌藥(bactericidaldrugs)：抑菌藥一般指僅能抑制病原菌的生長繁殖而不能將其殺滅的藥物；殺菌藥則是指對病原菌具有殺滅作用的藥物?！窨咕V(antibacterialspectrum)：抗菌藥的抗菌范圍?！褚志?bacteriostaticdrugs)和殺菌藥4●抗菌活性(antibacterialactivity)：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的能力。

最低抑菌濃度（minimalinhibitoryconcentration，MIC）：能抑制病原菌生長的最低藥物濃度。

最低殺菌濃度（minimalbactericidalconcentration，MBC）：能殺滅病原菌的最低藥物濃度?！窨咕钚?antibacterialactivity)：抗5●抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：系細菌與抗生素短暫接觸，當(dāng)抗生素低于最低抑菌濃度或被消除以后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)?！衲退幮裕顾幮?，resistance）：病原體與抗菌藥多次接觸后，對抗菌藥的敏感性下降甚至消失?！窨股睾笮?yīng)（postantibioticeffect，6二、藥物、機體、病原體三者之間的辯證關(guān)系

機體

抗病能力

防治作用與不良反應(yīng)

致病作用

體內(nèi)過程

耐藥性病原體

抗菌藥物

抗菌作用

二、藥物、機體、病原體三者之間的辯證關(guān)系7第三十五章

人工合成抗菌藥

§35-1喹諾酮類一、喹諾酮類藥的共性1、抗菌機制與作用特點機制

抑制敏感菌DNA回旋酶（G-菌）和拓樸異構(gòu)酶Ⅳ（G+菌），干擾DNA復(fù)制產(chǎn)生殺菌作用第三十五章人工合成抗菌藥8特點

第一代：以萘啶酸為代表，抗菌譜窄，僅對部分G-桿菌有抑制作用

第二代：以吡哌酸為代表，抗菌活性稍強些，現(xiàn)也已少用

第三代：氟喹諾酮類，抗菌譜廣而強，對G+菌和G-菌均有較強的抗菌活性特點92、耐藥性本類藥物的抗菌原理與其他抗菌藥完全不同，故對多種細菌仍較敏感。但隨著第三代氟喹諾酮類的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株逐漸增加，且存在交叉耐藥性。3、體內(nèi)過程氟喹諾酮類口服吸收好，在組織和體液中分布廣泛，多數(shù)藥主要以原形經(jīng)腎排出。2、耐藥性104、抗菌譜抗菌譜廣，尤其對需氧G-桿菌包括銅綠假單孢菌有強大殺菌活性；對耐藥金葡菌也有較好抗菌活性；某些藥物對結(jié)核桿菌、支原體、衣原體及厭氧菌也有作用。5、用途氟喹諾酮類目前廣泛用于治療各種敏感菌引起的泌尿生殖系統(tǒng)、腸道、呼吸系統(tǒng)、骨、關(guān)節(jié)及皮膚軟組織等感染性疾病。4、抗菌譜115、不良反應(yīng)：發(fā)生率較低（1）胃腸道反應(yīng)（2）神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：頭痛、頭暈、失眠，甚至可誘發(fā)癲癇。（3）影響軟骨發(fā)育（4）過敏反應(yīng)5、不良反應(yīng)：發(fā)生率較低12二、常用氟喹諾酮類藥諾氟沙星(norfloxacin，氟哌酸)抗菌譜廣，口服生物利用度較低，血藥濃度低，但尿道、腸道藥物濃度高，在膽汁中的濃度也明顯高于血藥濃度。臨床主要用于泌尿道、腸道及膽道感染。二、常用氟喹諾酮類藥13環(huán)丙沙星（ciprofloxacin，環(huán)丙氟哌酸）口服生物利用度低，可靜脈滴注給藥。本藥組織穿透能力強，抗菌譜廣，尤其對G-桿菌的體外抗菌活性是目前喹諾酮類藥物中最強者。環(huán)丙沙星14氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）口服吸收迅速完全，生物利用度高，體內(nèi)分布廣泛，腦脊液中濃度及尿藥濃度居各種氟喹諾酮類之首。臨床主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿生殖道、膽道、耳鼻喉及皮膚軟組織等感染。氧氟沙星15左氧氟沙星(levofloxacin)為氧氟沙星的左旋體，口服具有極好的生物利用度，抗菌活性是氧氟沙星2倍，且不良反應(yīng)小，是目前喹諾酮類藥物中不良反應(yīng)最小者。左氧氟沙星(levofloxacin)16洛美沙星(lomefloxacin)口服吸收好，生物利用度高，體內(nèi)分布廣，抗菌活性高于諾氟沙星及氧氟沙星，但不及氟羅沙星。光敏反應(yīng)最常見。洛美沙星(lomefloxacin)17氟羅沙星(fleroxacin)口服吸收好，生物利用度可達100%。體內(nèi)抗菌活性強于現(xiàn)有的各喹諾酮類藥。臨床主要用于艾滋病患者的細菌感染。不良反應(yīng)較多見，主要是胃腸反應(yīng)和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)。氟羅沙星(fleroxacin)18司帕沙星(sparfloxacin)為長效類藥，每日給藥一次；組織穿透力強，腦脊液中濃度高?？咕V廣，抗菌活性強。近年報道，有嚴重光敏反應(yīng)。司帕沙星(sparfloxacin)19§35-2磺胺類藥一、分類和常用藥物1、治療全身感染的磺胺類藥：磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲惡唑（新諾明，SMZ）2、治療腸道感染的磺胺類藥：柳氮磺吡啶（SASP）3、局部外用的磺胺類藥：磺胺米隆（SML，甲磺滅膿）、磺胺嘧啶銀（SD-Ag）§35-2磺胺類藥20二、體內(nèi)過程

SD血漿蛋白結(jié)合率低，腦脊液中濃度高。主要在肝內(nèi)乙?；癁闊o抗菌活性的產(chǎn)物，在酸性尿液中溶解度低，易析出結(jié)晶，損害腎臟。三、抗菌作用1、抗菌譜為廣譜抑菌藥，對多數(shù)G+和G-菌都有效，對病毒、立克次體、支原體、螺旋體無效。二、體內(nèi)過程212、抗菌原理：抑制二氫葉酸合成酶二氫蝶啶

二氫葉酸合成酶

二氫葉酸還原酶+（-）

二氫葉酸

（-）

四氫葉酸PABA磺胺類藥

甲氧芐啶（微生物）

（人及動物）2、抗菌原理：抑制二氫葉酸合成酶22

注意（1）PABA與二氫葉酸合成酶的親和力較磺胺類強萬倍，為避免耐藥，使用磺胺類藥常采用首劑加倍。（2）膿液和壞死組織中含有大量PABA、普魯卡因水解產(chǎn)生的PABA均可對抗磺胺類藥物的抑菌作用，必須清瘡排膿后方可應(yīng)用本類藥物。（3）人體細胞可直接利用外源性葉酸，不受磺胺類藥物影響。注意233、耐藥性單用易產(chǎn)生，可與TMP合用。同類藥物之間有交叉耐藥性。四、臨床用途1、SD可用于治療流腦2、SMZ可用于治療呼吸道和泌尿道感染3、SASP主要用于治療潰瘍性結(jié)腸炎4、SML適用于燒傷或大面積創(chuàng)傷后感染3、耐藥性24五、不良反應(yīng)1、腎損害：SD和SMZ較常見。

預(yù)防措施

●多飲水

●同服等量碳酸氫鈉

●定期進行尿液鏡檢2、過敏反應(yīng)：可見皮疹、發(fā)熱及剝脫性皮炎，嚴重應(yīng)給予糖皮質(zhì)激素治療。五、不良反應(yīng)253、造血系統(tǒng)反應(yīng)可出現(xiàn)白細胞、粒細胞、血小板減少和再生障礙性貧血等。對G-6-PD缺乏的患者易引起急性溶血性貧血?？赏ㄟ^胎盤屏障，與膽紅素競爭血漿蛋白，使血中游離膽紅素濃度升高，加重新生兒黃疸。3、造血系統(tǒng)反應(yīng)26§35-3其他合成抗菌藥甲氧芐啶（trimethoprim，TMP）本品又稱磺胺增效劑，抗菌譜與磺胺類藥相似，半衰期與SMZ相近，故常與SMZ組成復(fù)方制劑?？咕頌橐种贫淙~酸還原酶。當(dāng)與磺胺類藥合用時，可雙重阻斷細菌葉酸的合成，使抗菌作用增強，并減少耐藥菌株產(chǎn)生?！?5-3其他合成抗菌藥27臨床主要用于呼吸道、泌尿道及腸道感染等。長期服用可引起巨幼紅細胞性貧血，應(yīng)給予亞葉酸鈣治療?？芍禄?，孕婦禁用。臨床主要用于呼吸道、泌尿道及腸道感染等。28第三十六章β-內(nèi)酰胺類抗生素§36-1青霉素類一、天然青霉素第三十六章β-內(nèi)酰胺類抗生素29青霉素G（penicillinG，benzylpenicillin，芐青霉素）1、藥動學(xué)（1）口服易破壞，宜靜注或肌注（2）體內(nèi)分布廣，正常情況下腦脊液中濃度低，但在腦膜炎時，由于血腦屏障通透性增加，使用大劑量時，腦脊液內(nèi)可達有效濃度。青霉素G30（3）代謝快，半衰期約30分鐘，但有明顯后效應(yīng)。（4）主要以原形經(jīng)腎排泄，從腎小管主動分泌（與酸性載體結(jié)合，存在著競爭性拮抗)。為延長PG作用時間，可采取下列措施：①與丙磺舒合用②使用長效制劑如普魯卡因青霉素G，長效西林等。（3）代謝快，半衰期約30分鐘，但有明顯后效應(yīng)。312、抗菌作用（1）抗菌譜：“三菌一體”G+菌（包括球菌和桿菌）、G-球菌、放線菌和螺旋體。（2）抗菌原理：與青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，阻礙粘肽的交叉聯(lián)結(jié)，抑制細菌細胞壁的合成，從而使細胞壁缺損，細菌溶脹死亡。2、抗菌作用32

由此抗菌原理可說明①屬繁殖期殺菌藥，對正在合成細胞壁的細菌殺菌作用強。②對G+菌作用強，對G-桿菌作用弱。

因為：a.G+菌細胞壁的主要成分是粘肽，而G-桿菌細胞壁的主要成分是磷脂，脂多糖等。

b.G+菌細胞內(nèi)外滲透壓差較大，細胞內(nèi)高滲，一旦破損，大量水分流入細胞內(nèi)；而G-桿菌細胞內(nèi)外滲透壓差較小。③對人、病毒細胞無殺傷作用，因人、病毒的細胞沒有細胞壁。由此抗菌原理可說明33（3）耐藥性

菌種：金黃色葡萄球菌較易產(chǎn)生。

原因：

①細菌產(chǎn)生青霉素酶（β-內(nèi)酰胺酶），破壞了β-內(nèi)酰胺環(huán)。②PBPs結(jié)構(gòu)變異（3）耐藥性343、臨床用途敏感菌引起的各種感染，如溶血性鏈球菌引起的咽炎、扁桃腺炎、敗血癥等；草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎；肺炎球菌引起的大葉性肺炎；

G+桿菌引起的白喉、破傷風(fēng)等需合用特異的抗毒素；腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎；淋病奈瑟菌引起的淋?。幻范疽约般^端螺旋體感染等疾病。3、臨床用途354、不良反應(yīng)（1）過敏反應(yīng)：輕者藥熱、皮疹、哮喘等，重者過敏性休克。

臨床表現(xiàn)：

●呼吸衰竭（胸悶、呼吸困難、喉頭水腫等）

●循環(huán)衰竭（血管擴張，血壓下降）

●中樞（先興奮后抑制）4、不良反應(yīng)36

預(yù)防①詢問病史、過敏史②做皮試（初次注射、停藥三天以上或更換批號者）③避免局部應(yīng)用④避免在饑餓情況下注射⑤注射完應(yīng)觀察半小時預(yù)防37⑥注射液需新鮮配制，宜用生理鹽水溶解，不宜用高濃度的葡萄糖溶液溶解⑦注射器應(yīng)單獨使用⑧備好急救藥品和器材治療腎上腺素+糖皮質(zhì)激素+支持療法⑥注射液需新鮮配制，宜用生理鹽水溶解，不宜用38（2）局部刺激：肌肉注射常可引起局部疼痛、紅腫、硬結(jié)等，以鉀鹽為甚。（3）青霉素腦?。红o滴大劑量青霉素，可引起肌肉痙攣、抽搐、昏迷等反應(yīng)，偶可引起精神失常。（2）局部刺激：肌肉注射常可引起局部疼痛、紅39二、半合成青霉素1、耐酸青霉素類青霉素V?？煽诜?，抗菌譜與青霉素G相似但較弱。2、耐酶青霉素類如苯唑青霉素（新青霉素Ⅱ）、雙氯西林?？煽诜?，且耐酶，不易被青霉素酶水解，抗菌活性較青霉素G弱，主要用于耐藥金葡菌感染性疾病。

注意對耐甲氧西林葡萄球菌感染無效二、半合成青霉素403、廣譜青霉素類如氨芐西林、阿莫西林等。耐酸不耐酶可口服，對G+菌作用不及青霉素G，對G-桿菌有效，對銅綠假單孢菌（綠膿桿菌）及耐藥金葡菌無效。4、抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素類如羧芐西林、哌拉西林等。本類藥物口服后可被胃酸破壞，故不宜口服。不耐酶，對耐藥金葡菌無效，但對銅綠假單孢菌有效。3、廣譜青霉素類41§36-2頭孢菌素類又稱先鋒霉素類，具有抗菌譜廣、作用強、耐酸、耐青霉素酶、療效高、過敏反應(yīng)較少的特點，通過抑制細菌細胞壁的合成而殺菌?！?6-2頭孢菌素類421、常用藥物第一代頭孢氨芐（先鋒Ⅳ號）、頭孢唑啉（先鋒Ⅴ號）、頭孢拉啶（先鋒Ⅵ號）。第二代頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛。第三代頭孢噻肟、頭孢哌酮（先鋒必）、頭孢他定（復(fù)達欣）、頭孢三嗪（菌必治）。第四代頭孢吡肟1、常用藥物432、各代藥物特點（1）抗菌譜：抗菌范圍：第一代＜第二代＜第三代

其中抗G+菌：第一代＞第二代＞第三代

抗G-菌：第一代＜第二代＜第三代（2）對青霉素酶的穩(wěn)定性：第一代＜第二代＜第三代（3）腎毒性：第一代＞第二代＞第三代（4）體內(nèi)分布：第一代＜第二代＜第三代2、各代藥物特點44§36-3其它β-內(nèi)酰胺類（一）β-內(nèi)酰胺酶抑制藥克拉維酸（棒酸）本品對β-內(nèi)酰胺酶有較強的抑制作用，保護不耐酶的青霉素和頭孢菌素類抗生素免受破壞。因其本身抗菌作用弱，一般不單獨使用，與氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐等抗生素合用，可使其抗菌活性增強。

組成的復(fù)方制劑有

奧格門汀（阿莫西林+克拉維酸）§36-3其它β-內(nèi)酰胺類45舒巴坦（青霉烷砜）本品的作用機理與作用特點與克拉維酸相似。

注意：本品有過敏反應(yīng)，青霉素過敏者禁用。

組成的復(fù)方制劑有

優(yōu)立新（氨芐西林+舒巴坦）舒哌酮（頭孢哌酮+舒巴坦）舒巴坦（青霉烷砜）46（二）碳青霉烯類本類藥物具有抗菌譜廣、抗菌作用強、毒性低、對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定而本身又抑制β-內(nèi)酰胺酶活性的特點。常用藥物有亞胺培南(imipenem)、美羅培南(meropenem)等,作用機制與青霉素相似，抑制細菌細胞壁的合成而導(dǎo)致細菌溶脹死亡。（二）碳青霉烯類47亞胺培南在體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活，故需與抑制腎脫氫肽酶的西司他?。?：1）聯(lián)合應(yīng)用才能發(fā)揮作用。大量應(yīng)用可引起驚厥、抽搐、頭痛等中樞系統(tǒng)不良反應(yīng)。亞胺培南在體內(nèi)可被腎脫氫肽酶滅活，故需與抑48思考題1、闡述青霉素的抗菌原理、抗菌譜、抗菌作用特點、抗藥性、臨床用途及不良反應(yīng)。2、半合成青霉素類抗生素分哪幾類？各類的作用特點有何不同？每類各舉一代表藥。3、說出頭孢菌素類抗生素的共性及各代藥物的特點。思考題49第三十七章大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類與其他抗生素§37-1大環(huán)內(nèi)酯類

紅霉素(erythromycin)

[藥動學(xué)]口服需用腸溶片（對胃酸極不穩(wěn)定）；主要經(jīng)膽汁排出，存在肝腸循環(huán)。不易通過血腦屏障。第三十七章50[抗菌作用]抗菌譜：與青霉素相似且較廣，對G+菌有強抑制作用，對某些G-桿菌（百日咳鮑特菌、流感嗜血桿菌）、軍團菌、支原體、衣原體、立克次體、厭氧菌有效?？咕恚号c50s亞基結(jié)合，阻止肽鏈延長，從而終止蛋白質(zhì)的合成。耐藥性：易產(chǎn)生但不持久，停藥數(shù)月后可恢復(fù)敏感性。[抗菌作用]51

[臨床用途]主要用于對青霉素G有耐藥性的葡萄球菌的感染以及對青霉素過敏者；本藥是治療軍團菌感染、百日咳、彎曲桿菌所致的敗血癥或腸炎、支原體肺炎的首選藥；也常用于治療厭氧菌引起的口腔感染和肺炎支原體、肺炎衣原體等非典型病原體所致的呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)感染。[臨床用途]52

[不良反應(yīng)]（1）局部刺激本品對胃腸道的刺激性較大，宜飯后服用。不宜肌內(nèi)注射，靜注速度應(yīng)慢，防止發(fā)生血栓性靜脈炎。（2）肝損害大劑量或長期應(yīng)用可致膽汁淤積、肝腫大和轉(zhuǎn)氨酶升高等，酯化紅霉素尤為明顯。[不良反應(yīng)]53乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)耐酸，口服吸收迅速，分布廣，能很好滲入細胞內(nèi)?？咕饔门c紅霉素相似但較弱。主要用于敏感菌所致的呼吸道、軟組織、泌尿道等感染，以及某些耐青霉素菌感染、衣原體感染和弓形蟲病等。不良反應(yīng)較紅霉素輕。乙酰螺旋霉素(acetylspiramycin)54羅紅霉素(roxithromycin)本品對胃酸較穩(wěn)定，空腹服用吸收好。具有組織濃度高，半衰期長（12~14小時）等特點。對G+菌和厭氧菌作用與紅霉素相似，對肺炎支原體、衣原體作用較強，對流感嗜血桿菌作用弱。主要用于敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、耳鼻咽喉等部位感染。不良反應(yīng)較紅霉素輕，以胃腸反應(yīng)為主。羅紅霉素(roxithromycin)55阿齊霉素(azithromycin)耐酸，口服吸收迅速，組織內(nèi)濃度高且降低緩慢，半衰期長達68~76h，抗菌譜較紅霉素廣，對肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強者，對G-菌的抗菌活性較紅霉素強。主要用于敏感菌所致呼吸道、泌尿生殖道及皮膚、軟組織等感染。不良反應(yīng)較紅霉素輕，以胃腸反應(yīng)為主。阿齊霉素(azithromycin)56克拉霉素(clarithromycin，甲紅霉素)口服吸收迅速完全，組織中濃度高，有明顯首過消除現(xiàn)象，由尿排泄。對G+菌、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強者，對沙眼衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、厭氧菌等的作用強于紅霉素。主要用于呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系感染及皮膚軟組織感染等。不良反應(yīng)主要是胃腸反應(yīng)?？死顾?clarithromycin，甲紅霉素)57§37-2林可霉素及克林霉素林可霉素（潔霉素，lincomycin）克林霉素（氯潔霉素，氯林可霉素，clindamycin）1、體內(nèi)過程

骨組織濃度高，克林霉素口服吸收好，林可霉素口服吸收較差。膽汁中濃度較高，可通過胎盤屏障但不易通過血腦屏障?！?7-2林可霉素及克林霉素582、作用和用途

抗菌譜為窄譜抑菌藥，抗菌譜與紅霉素相似而較窄，主要特點是對各類厭氧菌有強大殺菌作用。對多數(shù)G+菌敏感，尤其是金葡菌、鏈球菌、肺炎球菌具有強抗菌作用，對多數(shù)G-菌及肺炎支原體作用弱。2、作用和用途59

抗菌原理與紅霉素相同，與50s亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成。

耐藥性兩藥之間存在完全交叉耐藥性，與紅霉素存在部分交叉耐藥性。

用途敏感菌引起的急、慢性骨髓炎、呼吸和泌尿系統(tǒng)感染；厭氧菌引起的腹膜炎、膿腫、敗血癥等?？咕?03、不良反應(yīng)主要為胃腸道刺激，嚴重者可致假膜性腸炎。需口服甲硝唑或萬古霉素。3、不良反應(yīng)61§37-3萬古霉素類萬古霉素(vancomycin)去甲萬古霉素(norcancomycin)替考拉寧(teicoplanin)§37-3萬古霉素類621、抗菌作用和用途

抗菌譜較窄，主要對革蘭氏陽性球菌，包括對青霉素產(chǎn)生耐藥的金葡菌及耐甲氧西林的表皮葡萄球菌有強效；對革蘭陽性桿菌和厭氧菌也敏感，對革蘭陰性菌無效。1、抗菌作用和用途63

抗菌原理抑制細菌細胞壁的合成，亦可抑制細菌胞漿中RNA的合成。

耐藥性一般不易產(chǎn)生，與其他抗生素之間無交叉耐藥性。

抗菌活性萬古霉素＜去甲萬古霉素＜替考拉寧抗菌原理64

用途主要用于耐藥金葡菌感染，或?qū)Ζ?內(nèi)酰胺類抗生素過敏的革蘭陽性菌嚴重感染。2、不良反應(yīng)腎毒性、耳毒性嚴重，與劑量有關(guān)，應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測。

毒性比較

萬古霉素＞去甲萬古霉素＞替考拉寧用途65第三十八章氨基糖苷類與多粘菌素類抗生素§38-1氨基糖苷類一、本類藥物共性

第三十八章661、體內(nèi)過程口服難吸收（因解離度大），僅用于腸道感染。全身感染須注射給藥；主要分布在細胞外液，不易通過血腦屏障，但可通過胎盤屏障；多以原形由腎排出，故泌尿道濃度較高，用于泌尿道感染療效較好，在堿性環(huán)境中抗菌作用增強。1、體內(nèi)過程672、抗菌作用：屬靜止期殺菌藥抗菌譜：較廣，對各種需氧的G-桿菌有強大抗菌活性，對G-球菌作用較差，對G+菌作用也較弱，但對金葡菌（包括耐藥菌株）則較敏感，對厭氧菌無效?？咕恚鹤璧K細菌蛋白質(zhì)合成的各個階段，同時增加細菌細胞膜的通透性，造成細菌死亡。2、抗菌作用：屬靜止期殺菌藥68耐藥性

主要機制是病原菌產(chǎn)生滅活氨基糖苷類抗生素的酶如乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶。耐藥性一旦產(chǎn)生持久不變，同類藥物之間存在部分或完全交叉耐藥性。3、不良反應(yīng)主要毒性為對第八對腦神經(jīng)的損害、對腎臟的損害、神經(jīng)肌肉阻滯作用以及過敏反應(yīng)。耐藥性694、應(yīng)用注意（1）本類抗生素之間不宜聯(lián)用，以免加重毒性。（2）應(yīng)定期進行聽力測驗及腎功能檢查，避免合用有耳毒性和腎毒性的藥物。（3）老年人、新生兒、嬰幼兒及孕婦慎用，重癥肌無力患者及腎功能不良者禁用。4、應(yīng)用注意70二、常用藥物鏈霉素(streptomycin)[作用用途]

主要特點是抗結(jié)核桿菌作用較突出，為治療結(jié)核病的一線藥物。對多數(shù)革蘭氏陰性桿菌感染有效，仍為治療鼠疫的首選藥物，并可與青霉素合用治療由草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎。對銅綠假單孢菌幾無效。二、常用藥物71[不良反應(yīng)]（1）耳毒性：是本品最嚴重的毒性作用。（2）急性毒性反應(yīng)：常見的是頭痛、頭暈及口干、面部或四肢麻木等癥狀，嚴重者可用鈣劑拮抗。（3）過敏反應(yīng)：過敏性休克發(fā)生率比青霉素低，但死亡率高。如發(fā)生過敏反應(yīng)，立即靜注葡萄糖酸鈣及腎上腺素搶救。（4）對腎臟有輕度毒性。[不良反應(yīng)]72慶大霉素(gentamicin)本品抗菌譜較廣，對銅綠假單孢菌有效，對金葡菌（包括耐藥菌株）敏感，但對結(jié)核桿菌無效。主要用于敏感菌所致的敗血癥，尿路、呼吸道感染，燒傷和其他感染，也可用于胃腸炎。主要不良反應(yīng)為腎毒性（為本類藥物中最高者）和耳毒性。慶大霉素(gentamicin)73阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin）在本類中抗菌譜最廣，最突出優(yōu)點是具有較好的耐酶性能，對多種鈍化酶穩(wěn)定，適用于耐藥菌感染，尤其是銅綠假單孢菌、結(jié)核桿菌和金葡菌的感染。主要不良反應(yīng)為耳毒性，腎毒性較小?？蓪?dǎo)致二重感染。阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin）74妥布霉素(tobramycin)抗菌作用與慶大霉素相似，對銅綠假單孢菌作用突出。主要用于各種嚴重的G-桿菌感染，尤其是銅綠假單孢菌感染，對耐慶大霉素的菌株仍有效。耳毒性和腎毒性低于慶大霉素。妥布霉素(tobramycin)75奈替米星（乙基西梭霉素，netilmicin）屬新型氨基糖苷類抗生素。抗菌譜廣，對G+球菌、G-桿菌和銅綠假單孢菌均有較強抗菌活性。耐酶性能較強，對耐其他氨基糖苷類抗生素的G-桿菌及耐青霉素的金葡菌仍然有效。臨床主要用于治療各種敏感菌引起的嚴重感染。本藥的耳毒性和腎毒性在氨基糖苷類抗生素中最低。奈替米星（乙基西梭霉素，netilmicin）76大觀霉素（壯觀霉素，淋必治，spectinomycin）口服不吸收，宜肌內(nèi)注射，主要以原形由腎臟排泄。僅對淋球菌有高度抗菌活性，對其他細菌無效。由于容易產(chǎn)生耐藥性，主要用于對青霉素、四環(huán)素耐藥或?qū)η嗝顾剡^敏的淋病患者。大觀霉素77

§38-2多粘菌素類多粘菌素E(polymyxin，EcolistinE，抗敵素)多粘菌素B(polymyxinB)1、體內(nèi)過程口服不易吸收，不易通過血腦屏障，從腎緩慢排出?！?8-2多粘菌素類782、作用和用途

抗菌譜較窄，對多數(shù)G-桿菌作用強，尤其是對銅綠假單孢菌高度敏感；對G-球菌、G+菌和真菌無抗菌活性。

抗菌原理與G-桿菌細胞膜中的磷脂結(jié)合，增加細胞膜通透性，對繁殖期和靜止期細菌均呈殺菌作用。

耐藥性：不易產(chǎn)生2、作用和用途79

用途主要用于對其他抗生素耐藥的銅綠假單孢菌和其他G-桿菌引起的嚴重感染。3、不良反應(yīng)對腎和神經(jīng)系統(tǒng)的毒性較大，過量或靜注速度過快可因神經(jīng)肌肉阻滯而導(dǎo)致呼吸抑制。用途80思考題氨基糖苷類抗生素的共性有哪些？并比較該類抗生素各藥的特點。思考題81第三十九章四環(huán)素類與氯霉素§39-1四環(huán)素類一、天然四環(huán)素類

第三十九章四環(huán)素類與氯霉素82四環(huán)素(tetracycline)

[藥動學(xué)]（1）口服吸收不完全，能與Mg2+、Ca2+、Fe2+等多價金屬離子形成絡(luò)合物而妨礙吸收。（2）體內(nèi)分布廣，可通過胎盤屏障，但不易通過血腦屏障。（3）主要以原形經(jīng)腎排泄，也可從膽汁排泄形成肝腸循環(huán)。四環(huán)素(tetracycline)83[抗菌作用和臨床用途]抗菌譜：廣譜，對G+菌、G-菌、立克次體、肺炎支原體、衣原體、螺旋體、某些厭氧菌及阿米巴原蟲等均有抑制作用，但抗菌活性較低；對病毒、變形桿菌、銅綠假單孢菌、結(jié)核分枝桿菌、傷寒桿菌無效?？咕恚阂种?0s亞基，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成，是快速抑菌藥。[抗菌作用和臨床用途]84耐藥性：細菌的耐藥狀況嚴重，耐藥機制主要是通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)。在天然品之間有交叉耐藥性，與半合成品之間無交叉耐藥性。用途：目前臨床已少用，對立克次體（如斑疹傷寒、恙蟲病）、支原體（如支原體肺炎）等引起的感染有一定的效果。耐藥性：細菌的耐藥狀況嚴重，耐藥機制主要是通過耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)。853、不良反應(yīng)（1）局部刺激（2）二重感染：正常人的口腔、鼻腔、腸道等處有多種微生物寄生，由于互相競爭而維持相對平衡的共生狀態(tài)。長期使用廣譜抗生素后，敏感菌被抑制，不敏感菌和耐藥菌乘機在體內(nèi)大量繁殖，從而引起新的感染，稱為二重感染或菌群失調(diào)癥。常見的有念珠菌感染和耐藥金葡菌感染（如偽膜性腸炎）。（3）影響骨骼、牙齒的生長發(fā)育（4）肝、腎毒性3、不良反應(yīng)86土霉素(oxytetracycline)土霉素的抗菌譜與四環(huán)素相同，抗菌活性比四環(huán)素弱，但對阿米巴原蟲的作用較強。主要用于治療腸道感染性疾病，特別用于治療阿米巴痢疾。土霉素(oxytetracycline)87二、半合成四環(huán)素類多西環(huán)素（強力霉素，doxycycline）、米諾環(huán)素（二甲胺四環(huán)素，minocycline）1、體內(nèi)過程（1）多西環(huán)素口服吸收快而完全，受食物影響較小，但仍受牛奶及多價金屬離子干擾；米諾環(huán)素脂溶性更高，吸收不受食物、牛奶等的影響。二、半合成四環(huán)素類88（2）半衰期長（3）多西環(huán)素主要由膽汁排泄形成肝腸循環(huán)，少部分經(jīng)腎排泄；米諾環(huán)素腦脊液濃度比其他四環(huán)素類高，可經(jīng)膽汁和腎排出，排泄慢。（2）半衰期長892、作用和用途多西環(huán)素作用較四環(huán)素強2~10倍，但較米諾環(huán)素略弱。與天然品間無明顯交叉耐藥。多西環(huán)素多用于呼吸道感染；米諾環(huán)素主要用于敏感菌、衣原體、支原體、螺旋體、立克次體等引起的泌尿道、呼吸道、膽道、乳腺及皮膚軟組織感染。2、作用和用途903、不良反應(yīng)多西環(huán)素常見胃腸刺激癥狀，二重感染少見；米諾環(huán)素易引起可逆性前庭反應(yīng)出現(xiàn)眩暈、惡心等，還可引起光敏性皮炎。3、不良反應(yīng)91§39-2氯霉素氯霉素(chloramphenicol)1、藥動學(xué)：體內(nèi)分布廣，腦脊液中濃度高。2、抗菌作用與臨床用途

抗菌譜：較廣，對G-菌作用強，特別對傷寒沙門菌、流感嗜血桿菌作用強，但對銅綠假單孢菌無效；對G+菌的作用不如青霉素和四環(huán)素；對立克次體、沙眼衣原體、肺炎支原體、螺旋體等有效?！?9-2氯霉素92

抗菌原理與細菌核蛋白體50s亞基結(jié)合，阻止肽鏈延伸，抑制蛋白質(zhì)合成。為速效抑菌劑。

耐藥性大腸埃系菌、志賀菌屬和變形桿菌等較多見，傷寒沙門菌及金葡菌較少見。

用途：已少用抗菌原理933、不良反應(yīng)（1）抑制骨髓造血功能①可逆性抑制表現(xiàn)為紅細胞、白細胞和血小板減少，與劑量和療程有關(guān)，一旦發(fā)現(xiàn)及時停藥可恢復(fù)。②不可逆抑制導(dǎo)致再生障礙性貧血，與劑量和療程無關(guān)，一旦發(fā)生常難逆轉(zhuǎn)。3、不良反應(yīng)94（2）灰嬰綜合癥主要發(fā)生在早產(chǎn)兒和新生兒，原因是肝葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶活性不足及腎排泄能力低下，造成蓄積中毒。臨床表現(xiàn)為腹脹、吐奶、呼吸不規(guī)則、面色灰紫、循環(huán)衰竭等。（2）灰嬰綜合癥95思考題何謂二重感染？其發(fā)生的根源是什么？如何避免？思考題96第四十章

抗真菌藥與抗病毒藥§40-1抗真菌藥真菌感染可分為淺表感染和深部感染淺表感染：由各種癬菌引起，危害性小深部感染：多由白色念珠菌和新型隱球菌所致，危害性較大第四十章抗真菌藥與抗病毒藥97一、全身性抗真菌藥(一)深部抗真菌藥兩性霉素B(amphotericinB)

[藥動學(xué)]▲口服、肌肉注射均難吸收，且刺激性大，故需靜脈滴注給藥?！灰淄高^血腦屏障。一、全身性抗真菌藥98兩性霉素B(amphotericinB)[作用和用途]對多種深部真菌具有良好的抗菌作用，主要用于各種真菌性肺炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎及尿路感染等。治療真菌性腦膜炎時，需加用小劑量鞘內(nèi)注射。

[不良反應(yīng)]毒性較大，最常見的為寒戰(zhàn)、高熱等，還可出現(xiàn)嚴重的肝、腎損害。兩性霉素B(amphotericinB)99氟胞嘧啶(flucytosine)口服吸收迅速而完全，分布廣泛，可通過血腦屏障。單用易產(chǎn)生耐藥性，常與兩性霉素B合用治療白色念珠菌、新型隱球菌和芽生菌等敏感菌株所致的深部真菌感染。不良反應(yīng)較少。氟胞嘧啶(flucytosine)100酮康唑(ketoconazole)屬咪唑類廣譜抗真菌藥，口服吸收好，不易通過血腦屏障。作用機制為抑制真菌細胞膜麥角固醇的合成，增加細胞膜通透性，主要用于淺表和深部真菌感染。不良反應(yīng)主要為肝損害，表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶升高、肝炎，偶有嚴重肝壞死。

抗病毒原微生物藥課件101氟康唑(fluconazole)屬三唑類抗真菌藥，口服吸收迅速而完全，且不受食物和胃液pH值影響。體內(nèi)分布廣，可透入腦脊液。為廣譜抗真菌藥，體內(nèi)抗菌活性比酮康唑強10~20倍。不良反應(yīng)少，患者多可耐受。氟康唑(fluconazole)102伊曲康唑(itraconazole)屬三唑類抗真菌藥，抗真菌作用機制與酮康唑相似，作用強于酮康唑?？诜樟己?。體內(nèi)分布廣，但腦脊液中濃度低。對淺表和深部真菌均有較強的抗菌活性。不良反應(yīng)少。伊曲康唑(itraconazole)103（二）淺表抗真菌藥灰黃霉素(griseofulvin)口服易吸收，可沉積于皮膚的角質(zhì)層及毛發(fā)、指（趾）甲新生的角質(zhì)部分，與角蛋白結(jié)合，抵抗真菌的入侵。本藥不易透過表皮角質(zhì)層，外用無效。主要用于治療皮膚真菌所致的頭癬、體癬、股癬及甲癬等。（二）淺表抗真菌藥104二、外用抗真菌藥制霉菌素(nystatin)抗菌譜廣，但口服吸收較差，注射給藥毒性較大，目前主要局部用藥治療皮膚、口腔及陰道念珠菌感染和陰道滴蟲病。二、外用抗真菌藥105§40-2抗病毒藥一、抗皰疹病毒藥阿昔洛韋(aciclovir，無環(huán)鳥苷)具有強大的抗皰疹病毒作用，對乙型肝炎病毒有一定作用。為治療單純皰疹病毒感染的首選藥，還可與免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素）聯(lián)合應(yīng)用治療乙型肝炎。不良反應(yīng)較少，孕婦禁用。§40-2抗病毒藥106二、抗艾滋病病毒藥齊多夫定（zidovudine，AZT）為胸苷類似物，口服吸收快，可通過血腦屏障。可競爭性抑制艾滋病病毒（HIV）逆轉(zhuǎn)錄酶而干擾病毒DNA的合成。臨床主要用于治療艾滋病及重癥艾滋病相關(guān)癥侯群，作為聯(lián)合用藥之一。二、抗艾滋病病毒藥107拉米夫定（lamivudine，3TC）為核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對齊多夫定產(chǎn)生耐藥性的HIV有效，臨床主要與齊多夫定合用治療艾滋病。拉米夫定（lamivudine，3TC）108對乙肝病毒也有效，能競爭性抑制HBV-DNA聚合酶，同時終止DNA鏈的延長而選擇性抑制乙肝病毒（HBV）的復(fù)制，適用于治療HBV所致的慢性乙型肝炎。常見不良反應(yīng)有上呼吸道及胃腸道反應(yīng)。孕婦禁用。對乙肝病毒也有效，能競爭性抑制HBV-DNA109三、抗流感病毒藥利巴韋林（ribavirin，病毒唑）為廣譜抗病毒藥，對多種RNA和DNA病毒均有抑制作用。臨床對甲、乙型流感、皰疹、麻疹、結(jié)膜炎、甲型肝炎、流行性出血熱及小兒腺病毒肺炎等都有一定的防治作用。有較強的致畸作用，孕婦禁用。三、抗流感病毒藥110金剛烷胺(amantadine)能選擇性抑制甲型流感病毒，阻止病毒進入宿主細胞并抑制其復(fù)制。主要用于防治甲型流感，亦可治療帕金森病。主要不良反應(yīng)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道反應(yīng)，孕婦禁用。金剛烷胺(amantadine)111四、抗肝炎病毒藥干擾素（interferon，IFN）是機體細胞在病毒感染或其他誘導(dǎo)劑刺激下產(chǎn)生的一類具有生物活性的糖蛋白，主要分為α、β、γ三類。目前臨床常用的是基因重組技術(shù)生產(chǎn)的α-干擾素?？诜o效，需注射給藥。本品有廣譜的抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用，用于治療各種病毒感