藥理學(xué)第18講 抗精神病藥物

醫(yī)藥學(xué)院抗精神失常藥

PHARMACOLOGYOFANTIPSYCHOTICDRUGS(NEUROLEPTICS)1精神失常：由多種原因引起的精神活動障礙，表現(xiàn)為情感、思維、情緒、行為異常。精神失常分類精神分裂癥：情感、思維和行為與外界不協(xié)調(diào)Ⅰ型：陽性癥狀：幻覺、妄想、睡眠障礙、情緒習(xí)性反常，行為怪異Ⅱ型：陰性癥狀：情感淡漠，主動性缺乏躁狂癥：情緒高漲，聯(lián)想迅速，動作增多，反應(yīng)激烈抑郁癥：情緒低落，反應(yīng)遲鈍，動作減少，悲觀厭世，有自殺傾向焦慮癥：神經(jīng)衰弱和癔病，焦慮不安2精神病流行病學(xué)世界人口的1%。分布于世界各個地區(qū)和不同人種*熱帶地區(qū)相對較少*80年代以來，我國流行病學(xué)調(diào)查提示，重精神病的患病率超過人口的1%，其中以精神分裂癥占首位，超過5千萬。美國和歐洲要比第三世界高出10-100倍首次診斷在15-30歲,其中30-40%可獲得治愈。3精神病的遺傳學(xué)有家族史單卵雙生兒的發(fā)生率為50%基因加環(huán)境因素4精神病的治療關(guān)于精神分裂癥臨床治療資料最早記載在1400B.C.(將病人扔到冰水浴盆中,鎖在很小的房間里)真正意義上的治療直到1930年才出現(xiàn)傳統(tǒng)三大療法：電休克、胰島素休克、藥物（氯丙嗪）電休克療法，是以一定量的電流通過患者頭部導(dǎo)致全身抽搐意識暫時喪失，從而達(dá)到治療目的的一種治療精神病的方法。胰島素治療，是給患者肌肉注射一定劑量的普通胰島素，致機(jī)體出現(xiàn)一系列低血糖反應(yīng)，達(dá)到治療目的的一種治療方法。在30年代中期至50年代初期曾盛極一時。由于療效不比精神藥物更好，操作技術(shù)復(fù)雜，治療期長，費(fèi)用昂貴，還可能發(fā)作嚴(yán)重或致死的并發(fā)癥，致使此方法的應(yīng)用已越來越少。56第一節(jié)抗精神分裂癥藥應(yīng)用L-Dopa（左旋多巴），病情惡化，提示DA生成增加有關(guān)；患者體內(nèi)DA向NA轉(zhuǎn)化減少，增加DA含量；促進(jìn)DA釋放和抑制DA再攝取的藥物，可引起精神病癥狀；患者尸檢，多巴胺受體數(shù)目增多；應(yīng)用DA受體阻斷藥（氯丙嗪），可緩解癥狀。精神分裂發(fā)病機(jī)制：DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)多巴胺功能亢進(jìn)學(xué)說67中樞多巴胺通路：黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)：調(diào)控錐體外系運(yùn)動功能（D1\D2)

中腦-邊緣系統(tǒng)：調(diào)控情緒和感情表達(dá)活動（D2)

中腦-皮層系統(tǒng)：調(diào)節(jié)認(rèn)知、思想、感覺（D2)

結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)：內(nèi)分泌和體溫調(diào)節(jié)（D2)

延髄化學(xué)感受區(qū)：調(diào)控嘔吐反應(yīng)（D2)

病因：1）DA系統(tǒng)功能亢進(jìn)

2）5-HT，NA，H1，M受體興奮

3）GABA神經(jīng)元退化多巴胺受體：D1亞型（D1、D5）

D2亞型（D2、D3、D4）78一、吩噻嗪類（氯丙嗪、奮乃靜、硫達(dá)利嗪）氯丙嗪（冬眠靈）吩噻嗪是由硫、氮原子聯(lián)結(jié)兩個苯環(huán)（稱為吩噻嗪母核）的一類化合物。根據(jù)其側(cè)鏈基團(tuán)不同，分為二甲胺類、哌嗪類及哌啶類氯丙嗪也叫冬眠靈，是第一個抗精神病藥，開創(chuàng)了藥物治療精神疾病的歷史。從1950年代初氯丙嗪用于治療精神分裂癥和躁狂癥開始，進(jìn)入了精神藥理學(xué)發(fā)展的黃金階段。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)改變了精神分裂癥患者的預(yù)后，并在西方國家掀起了非住院化運(yùn)動，使許多精神病患者不必被終身強(qiáng)迫關(guān)鎖在醫(yī)院里。氯丙嗪的發(fā)現(xiàn)具有里程碑式的意義。8氯丙嗪（冬眠靈）【藥動學(xué)】1、口服、注射均易吸收，生物利用度差異決定給藥方案個體化2、脂溶性高，腦中分布高，尤其在間腦、海馬、基底節(jié)等【藥理作用】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)1）抗精神病作用：患者表現(xiàn)為安靜、妄想消失，生活自理正常人表現(xiàn)為感情淡漠，易入睡，易喚醒大劑量不引起麻醉可用于躁狂癥及興奮躁動癥狀機(jī)制：阻斷中腦-邊緣系統(tǒng)和中腦-皮層系統(tǒng)的D2樣受體功能阻斷M受體、NE受體、H1受體、5-HT受體9102）鎮(zhèn)吐作用：小劑量阻斷延髓催吐化學(xué)感受區(qū)D2受體大劑量抑制嘔吐中樞用于放療、藥物引起的嘔吐，對暈動癥無效3）體溫調(diào)節(jié)作用：抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞，既降低發(fā)熱病人體溫，也降低正常人體溫。

冬眠合劑：+異丙嗪、哌替啶

配合物理降溫4）加強(qiáng)中樞抑制藥作用：合用需減量2、自主神經(jīng)系統(tǒng)：α受體阻斷作用（腎上腺素反轉(zhuǎn)）、阿托品樣作用3、內(nèi)分泌系統(tǒng)：催乳素抑制因子分泌減少，引起乳房增大及泌乳。1011【不良反應(yīng)】1、錐體外系反應(yīng)：1）藥源性帕金森綜合征：肌肉震顫、流涎、動作遲緩2）靜坐不能：煩躁不安3）急性肌張力障礙：口歪眼斜、斜頸、語言障礙4）遲發(fā)型運(yùn)動障礙：長期大量服藥，

引起D2受體上調(diào)?？谏嗳?lián)癥、

捻丸動作、舞蹈癥2、心血管疾?。褐绷⑿缘脱獕海穆墒С?、過敏：蕁麻疹、光敏4、其他：中樞抑制（嗜睡、無力）、阿托品樣作用（口干、便秘）亨廷頓氏舞蹈癥11其他吩噻嗪類奮乃靜：作用緩和、副作用輕，對慢性精神分裂癥療效較好氟奮乃靜、三氟拉嗪：對行為退縮、情感淡漠等癥狀有較好療效；適用于精神分裂癥偏執(zhí)型和慢性精神分裂癥硫利達(dá)嗪：作用緩和，老年人易耐受1213二、硫雜蒽類（抑郁癥，焦慮癥）氯普噻噸-抗陽性作用弱，鎮(zhèn)靜作用強(qiáng)，有弱抗抑郁作用，用于焦慮癥氟哌噻噸-有激動效應(yīng)，禁用于躁狂癥三、丁酰苯類氟哌啶醇-阻斷D2作用強(qiáng)于氯丙嗪，對陽性癥狀作用好氟哌利多-與芬太尼合用為神經(jīng)安定鎮(zhèn)痛劑：無痛感不麻醉四、苯酰胺類舒必利-選擇性D2受體拮抗劑，用于妄想癥，對陰性癥狀也有效氨磺必利—邊緣系統(tǒng)D2、D3受體拮抗劑，對陰性癥狀作用明顯硫比利-主要用于運(yùn)動障礙如多發(fā)性抽動-穢語癥13非經(jīng)典抗精神病藥五、二苯氯氮平類氯氮平-阻斷中腦邊緣和中腦皮質(zhì)系統(tǒng)D4受體，對黑質(zhì)紋狀體D2受體影響小，椎體外系反應(yīng)輕。同時影響5-HT2A受體，對陰性癥狀作用明顯奧氮平-對5-HT受體作用強(qiáng)，不引起粒細(xì)胞缺乏，可作為氯氮平的替換藥，不良反應(yīng)為嗜睡和體重增加。喹硫平-對陽性作用好，能阻斷中樞D1、D2、5-HT2受體六、其他五氟利多-長效藥物（1次/周）對急慢性、陰陽性癥狀均有效利培酮-對陰陽性癥狀均有效，阻斷中樞D2、5-HT2受體阿立哌唑-阻斷中樞D2、D3、5-HT1A、5-HT2A受體，對陰陽性癥狀均有效，長期應(yīng)用降低復(fù)發(fā)率，改善功能，不良反應(yīng)少。14非經(jīng)典抗精神病藥(耐受性較一代好，初次發(fā)病可首選)非典型抗精神病藥與D2受體的親和力相對較低，而與其他神經(jīng)受體的親和力相對較高。決定非典型抗精神病藥作用的藥理學(xué)特征是阻斷D2/5-羥色胺2α亞型(5-HT-2α)受體比例的大小，低比例是其特征。非典型抗精神病藥的藥理作用具有一定程度的解剖學(xué)區(qū)域性，能改變邊緣系統(tǒng)和額葉皮質(zhì)的神經(jīng)化學(xué)活動，而對紋狀體的作用非常小。第二代藥在產(chǎn)生臨床療效與發(fā)生錐體外系不良反應(yīng)(EPS)之間具有較大劑量空間。由于非典型抗精神病藥的安全性好，且產(chǎn)生EPS的危險性較小，極少有導(dǎo)致遲發(fā)性運(yùn)動障礙(TD)的傾向，其耐受性總體上也較第一代好，可作為治療精神分裂癥的一線藥，且在患者初次發(fā)病時首選。15第二節(jié)抗躁狂抑郁癥藥病因：腦內(nèi)單胺類失衡基礎(chǔ)是5-HT功能降低合并NE下降為抑郁合并NE上升為躁狂癥狀分類單相雙相5-HT能神經(jīng)元集中于腦干，上行纖維腦內(nèi)投射廣泛，下行纖維抑制痛覺16175-HT合成及受體類型色氨酸進(jìn)入5-HT神經(jīng)元后，在色氨酸羥化酶的催化下生成5-羥色氨酸，然后在5-羥色氨酸脫羧酶的作用下再脫羧成5-羥色胺。有7種受體。1718一、抗抑郁癥藥1、廣譜再攝取抑制劑三環(huán)類-丙米嗪（首選藥）【藥動學(xué)】腦分布較高，代謝物有活性【藥理與臨床】1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)：提高情緒，振奮精神，緩解焦慮，增進(jìn)食欲機(jī)制：抑制5-HT、NE再攝取，阻斷突觸前膜α2受體，抑制負(fù)反饋2、自主神經(jīng)系統(tǒng)：阻斷M受體3、心血管系統(tǒng)：低血壓，心律失常【不良反應(yīng)】1、神經(jīng)系統(tǒng)：興奮、震顫、失眠2、停藥癥狀：惡心、焦慮3、阿托品樣癥狀，心率失常文法拉辛-起效快，療效弱，廣譜182、選擇性NA再攝取抑制劑四環(huán)類-馬替普林：廣譜、奏效快、抗膽堿作用弱，副作用少3、選擇性5-HT再攝取抑制劑舍曲林：口服吸收慢，藥效好，副作用少氟西?。簭?qiáng)效，選擇性高，還可用于強(qiáng)迫癥、貪食癥等。帕羅西?。簭?qiáng)效藥，副作用小。4、單胺氧化酶抑制藥(MAOI)苯乙肼：MAO-A使NA、5-HT的降解受抑制不能同服含酪胺多的食物如巧克力、酸奶，代替NA儲存，引起高血壓1920二、抗躁狂癥藥1.碳酸鋰【藥動學(xué)】吸收快，顯效慢，在近曲小管與鈉競爭重吸收，少鈉時容易鋰中毒【藥理作用】1、抑制腦內(nèi)NA\AD釋放并增加再攝取，從而抑制腺苷活化酶的激活，使cAMP含量下降2、抑制肌醇磷酸酶，抑制三磷酸肌醇生成肌醇，使PIP2減少【臨床應(yīng)用】躁狂單相，雙相，精神分裂時的躁動【不良反應(yīng)】一般：惡心、乏力、口干，甲狀腺功能異常中毒：>1.6mmol/L，意識障礙，昏迷，共濟(jì)失調(diào)搶救，靜注生理鹽水2021專一抗躁狂藥僅鋰鹽一類，常用的是碳酸鋰。鋰是微量元素，為一價陽離子。自然界中無游離鋰，因此實(shí)際指鋰離子或鋰鹽。20世紀(jì)40年代，cade首次用鋰鹽治療躁狂癥成功，60年代schou通過大量研究，改進(jìn)了鋰鹽治療方法，此后被廣泛應(yīng)用。目前藥用制劑主要為碳酸鋰片劑及膠囊，此外尚有枸櫞酸鋰糖漿、醋酸鋰和溴化鋰等。澳大利亞精神病學(xué)家卡特是第一個試用鋰化合物控制這類精神病的醫(yī)生。他研究了鋰化合物的藥用價值，并指出鋰化合物在醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用可能達(dá)到一個全盛的時期。1944年卡特發(fā)現(xiàn)，從某些英國的水井中取出的水有助于治療精神病，經(jīng)實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，這些井水中恰恰含有鋰鹽。212.其他抗躁狂藥物抗精神病藥物，氯丙嗪抗癲癇藥物，卡馬西平，丙戊酸鈉鈣離子通道抑制劑，維拉帕米22三、抗焦慮藥焦慮是多種精神病的常見癥狀，焦慮癥則是一種以急性焦慮反復(fù)發(fā)作為特征的神經(jīng)官能癥，并伴有植物神經(jīng)功能紊亂。發(fā)作時，患者多自覺恐懼、緊張、憂慮、心悸、出冷汗、震顫及睡眠障礙等。常用的藥物：苯二氮卓類、巴比妥類、抗抑郁藥物丁螺環(huán)酮：5-HT1a受體的部分激動劑，該受體位于5-HT能神經(jīng)元的突觸前膜，激動時可