2023逆轉(zhuǎn)由口服抗血栓藥物引起出血的藥物

2023逆轉(zhuǎn)由口服抗血栓藥物引起出血的藥物抗血栓藥物是繼發(fā)心血管疾病患者的主要治療方法，包括冠狀動(dòng)脈、腦血管和外周動(dòng)脈疾病、心房顫動(dòng)和靜脈血栓栓塞。這些藥物已被證明可以減少?gòu)?fù)發(fā)性缺血性事件，并提供持續(xù)的生存益處［1］。盡管如此，抗血栓療法的使用受到公認(rèn)的出血并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的阻礙［2］,這可能會(huì)產(chǎn)生災(zāi)難性后果［3］。全世界每年生產(chǎn)約4萬(wàn)噸阿司匹林［4］。僅在美國(guó)大于5000萬(wàn)患者服用阿司匹林,而大于400萬(wàn)患者接受口服抗凝劑治療［4-5］。2015年,全世界直接作用口服抗凝劑（DOAC）的銷(xiāo)售額達(dá)到80億美元，并繼續(xù)快速增長(zhǎng)［6］。這些數(shù)字傳達(dá)了有多少患者可能暴露于抗血栓藥物的出血副作用的擔(dān)憂，因抗血栓藥物引起出血的危害與預(yù)防血栓事件獲益相似［7］。出血風(fēng)險(xiǎn)在很大程度上取決于每種藥物的藥效學(xué)和藥效學(xué)特性，但即使對(duì)于那些具有最安全的藥物，出血風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)持續(xù)存在。例如，DOAC的廣泛使用被認(rèn)為可以克服維生素K拮抗劑（VKA）的實(shí)際局限性，并顯著減少出血并發(fā)癥。盡管如此，仍有越來(lái)越多的DOAC相關(guān)出血經(jīng)急診科入院［8-9］。值得注意的是，在使用兩種或多種抗凝血?jiǎng)┑穆?lián)合治療的情況下，出血風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步加劇，急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）患者口服抗凝血?jiǎng)┗蚪邮芙?jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的情況經(jīng)常如此［10-11］。提高對(duì)出血預(yù)后影響的認(rèn)識(shí)促使人們尋找旨在預(yù)防出血的管理策略［12-13］。該文總結(jié)了在面臨嚴(yán)重或迫在眉睫的出血威脅的患者中進(jìn)行抗血栓藥物逆轉(zhuǎn)藥物使用的證據(jù)基礎(chǔ)和實(shí)用方法。1逆轉(zhuǎn)抗血小板藥物引起出血的藥物苯拉西單抗（Bentracimab）是一種中和重組人免疫球蛋白G1單克隆抗體片段，與游離替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物結(jié)合的親和力高，約為替格瑞洛對(duì)P2Y12受體親和力的100倍［14］。在一項(xiàng)針對(duì)健康志愿者的1期隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，苯拉西單抗逆轉(zhuǎn)了替格瑞洛誘導(dǎo)的血小板抑制作用，具有良好的耐受性，在血小板反應(yīng)性方面沒(méi)有血栓前反彈作用［15-16］。給藥后不久（5分鐘內(nèi)）發(fā)生藥物逆轉(zhuǎn)，在接受最高劑量的患者中持續(xù)16~24小時(shí)。REVERSE-IT試驗(yàn)是一項(xiàng)3期單目標(biāo)研究，入選了200例在前3天內(nèi)報(bào)告使用替格瑞洛的患者，這些患者出現(xiàn)未控制的嚴(yán)重或危及生命的出血，或需要緊急手術(shù)或侵入性手術(shù)。對(duì)150例患者［其中142例患者需要緊急手術(shù)（主要是冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)）,8例患者出現(xiàn)大出血］進(jìn)行的預(yù)先指定的中期分析表明，替格瑞洛的血小板抑制作用在輸注后5?10分鐘內(nèi)立即持續(xù)逆轉(zhuǎn)，超過(guò)90%的患者在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到了方案定義的良好或極好的止血效果。有8例非致命性血栓性事件（5.3%）,沒(méi)有一例被認(rèn)為與苯拉西單抗有關(guān)［17］o2逆轉(zhuǎn)抗凝藥物引起出血的藥物逆轉(zhuǎn)維生素K抑制劑（VKA）引起的出血在VKA相關(guān)出血患者中人凝血酶原復(fù)合物PCC師活化PCQaPCC)可在幾分鐘內(nèi)恢復(fù)止血并使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)正?；?8］。PCC有三因子和四因子復(fù)合物，包括維生素k依賴性輔助因子n、IX和X。四因子復(fù)合物包括更高濃度的因子VD,通常優(yōu)于三因子PCC［19］O由于在INR正常的情況下過(guò)度使用PCC可能會(huì)引起血栓前狀態(tài)，并增加靜脈和動(dòng)脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用［20］。維生素K(Phytomenadione)可逆轉(zhuǎn)VKA的抗凝作用，可靜脈注射或口服，可根據(jù)INR指導(dǎo)，在持續(xù)INR升高的情況下可每12小時(shí)重復(fù)一次［21］。由于維生素K需要幾個(gè)小時(shí)才能發(fā)揮其逆轉(zhuǎn)作用，因此通常與PCC或FFP聯(lián)合使用，以抵消華法林較長(zhǎng)的半衰期。使用維生素K作為逆轉(zhuǎn)劑與血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加沒(méi)有內(nèi)在聯(lián)系［22］,但應(yīng)需考慮過(guò)敏反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)［23］。Ila因子(凝血酶)抑制劑的拮抗直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群(dabigatran)可被依達(dá)魯珠單抗(Idarucizumab)特異性抑制。這種人源化單克隆抗體與游離和凝血酶結(jié)合的達(dá)比加群以350倍大的親和力不可逆地結(jié)合［24-25］。治療適應(yīng)癥包括在需要時(shí)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群，用于緊急手術(shù)/緊急程序或危及生命或不受控制的出血［43］。發(fā)現(xiàn)輸注伊達(dá)魯西珠單抗可立即減少循環(huán)中未結(jié)合的達(dá)比加群，逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群誘導(dǎo)的抗凝作用，并恢復(fù)正常止血［25,27-28］。在3期RE-VERSEAD研究中，其中包括嚴(yán)重不受控制的胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)出血的患者，或正在接受至少8小時(shí)不能切除的緊急手術(shù)的患者，依達(dá)魯齊單抗快速且持續(xù)地逆轉(zhuǎn)了達(dá)比加群的抗凝作用［27,29］。在出血隊(duì)列中，止血時(shí)間為2.5小時(shí),而在手術(shù)隊(duì)列中,手術(shù)開(kāi)始時(shí)間為1.6小時(shí),93.4%的病例中外科醫(yī)生對(duì)手術(shù)中止血的評(píng)估為“正常”［27,29］。在90天時(shí)，6.3%的出血隊(duì)列和7.4%的手術(shù)隊(duì)列發(fā)生了血栓事件，研究人員將其歸因于研究中患者的高危情況。Xa因子抑制劑的逆轉(zhuǎn)Andexanetalfa是一種特異性逆轉(zhuǎn)劑，可中和直接和間接xa因子抑制劑的抗凝作用。這種重組修飾的人因子X(jué)a誘餌蛋白無(wú)酶活性，但與阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班、普通肝素和低分子量肝素以及磺達(dá)肝癸鈉的活性位點(diǎn)結(jié)合具有高親和力［30］。一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的2期劑量范圍研究所示，Andexanetalfa在血管間隙內(nèi)螯合因子X(jué)a抑制劑，并迅速使止血正?；?1］。在與使用阿哌沙班或利伐沙班相關(guān)的急性大出血患者中,Andexanetalfa在降低抗Xa因子活性和恢復(fù)止血功能方面也是有效的。在3b/4期ANNEXA-4研究中，82%的患者在輸注結(jié)束12小時(shí)后獲得了良好的止血效果［32］。盡管如此，仍有人對(duì)血栓事件（10%）的高發(fā)生率表示擔(dān)憂，包括缺血性中風(fēng)（4%）和深靜脈血栓形成（4%\止匕外，Andexanetalfa會(huì)引起肝素抗凝作用的逆轉(zhuǎn)和無(wú)反應(yīng)，不應(yīng)用于需要緊急肝素化的患者,如手術(shù)期間的體外循環(huán)［33-34］。非特異性抗凝逆轉(zhuǎn)西拉帕坦(Ciraparantag)是一種小的、合成的水溶性陽(yáng)離子，與肝素和DOAC(包括Xa因子和直接凝血酶抑制劑)非共價(jià)結(jié)合［35］。體外和初步臨床數(shù)據(jù)表明，西拉帕坦快速逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制劑誘導(dǎo)的抗凝作用，耐受性良好，顯示出延長(zhǎng)的藥效學(xué)效果，并減少動(dòng)物模型中的失血［36-37］。最近的兩項(xiàng)劑量范圍試驗(yàn)顯示，在50?75歲的健康受試者中，60mg西拉帕坦治療阿哌沙班和180mg西拉帕坦治療利伐沙班可持續(xù)逆轉(zhuǎn)DOAC活性［38］。盡管看起來(lái)很有希望，西拉帕坦作為治療逆轉(zhuǎn)劑在3期臨床試驗(yàn)中的潛在用途尚待研究。此外，當(dāng)與包括andexanetalfa在內(nèi)的其他逆轉(zhuǎn)分子相比時(shí)，發(fā)現(xiàn)西拉帕坦對(duì)肝素、利伐沙班和依多沙班具有較弱的親和力和直接逆轉(zhuǎn)活性［39］0當(dāng)特異性DOAC逆轉(zhuǎn)劑不可用時(shí)，PCC和aPCC已被提議作為二線策略，盡管有爭(zhēng)議的證據(jù)［40］。PCC可以通過(guò)使上游因子的凝血級(jí)聯(lián)過(guò)載來(lái)誘導(dǎo)DOAC相關(guān)凝血病的非特異性逆轉(zhuǎn)［40］。然而,其中一些因子也可能反過(guò)來(lái)被循環(huán)中未結(jié)合的DOAC代謝產(chǎn)物抑制這限制了它們的有效性,并解釋了止血恢復(fù)的廣泛可變性。此外，PCC的使用也受到其潛在的凝血酶原作用的限制，盡管這種風(fēng)險(xiǎn)的程度尚不清楚，并且可能在不同的環(huán)境中有所不同［41］。因此，盡管經(jīng)常與這種非標(biāo)簽適應(yīng)癥一起使用，但PCC在DOAC治療的大出血患者中的臨床益處尚不確定，并且在進(jìn)行良好的臨床試驗(yàn)中仍然研究不足［42-43］。3其他止血?jiǎng)┌奔篆h(huán)酸（Tranexamic）是一種合成賴氨酸衍生物，可阻斷纖溶酶原上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，從而抑制纖溶酶原激活并降低與纖維蛋白結(jié)合的親和力。因此，氨甲環(huán)酸通過(guò)穩(wěn)定纖維蛋白凝塊發(fā)揮抗纖溶作用，被認(rèn)為是一種通用的止血?jiǎng)皇悄孓D(zhuǎn)劑［44］。它最早開(kāi)發(fā)于20世紀(jì)60年代,可以全身或局部給藥［45］,最近，氨甲環(huán)酸在外科患者的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行了研究，證明它在不增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的情況下顯著減少了出血并發(fā)癥，盡管代價(jià)是更多的術(shù)后癲癇發(fā)作，特別是在高劑量（＞2g/天）給藥和心臟手術(shù)期間［46-48］。相比之下，在接受常規(guī)劑量利伐沙班治療的健康志愿者中，研究發(fā)現(xiàn)氨甲環(huán)酸對(duì)皮膚活檢模型中凝血酶的生成或出血沒(méi)有影響［49］。去甲加壓素通過(guò)增加因子VIII和血管性血友病的釋放來(lái)改善血小板功能［50］,建議用于遺傳性出血疾?。ㄈ缪巡和血管性假血友?。┑幕颊?。盡管相對(duì)較小和低質(zhì)量的研究得出了相互矛盾的結(jié)果,但也有人建議使用去甲加壓素治療血小板功能障礙患者、使用抗血小板藥物治療活動(dòng)性出血（盧頁(yè)內(nèi)出血）或接受大手術(shù)的患者［51-53］。結(jié)論心血管疾病患者的藥物治療取得了顯著進(jìn)展。屬同時(shí)期的抗血栓藥物提高了我們?cè)谌毖允录A(yù)防和出血相關(guān)危害之間微妙平衡的能力。盡管如此，出血并發(fā)癥仍然頻繁，并可能危及生命。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多依賴于及時(shí)逆轉(zhuǎn)抗血栓藥物的治療干預(yù)措施，以幫助臨床醫(yī)生治療有嚴(yán)重出血活躍或迫在眉睫威脅的患者。早期研究顯示了有希望的結(jié)果，但在大