藥理學(xué)第三十九章β-內(nèi)酰胺類抗生素

第三十九章

-內(nèi)酰胺類抗生素Beta-LactamAntibioticsβ-內(nèi)酰胺類抗生素是含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素，以青霉素類、頭孢菌素類為典型代表，還包括非典型β內(nèi)酰胺類抗生素及

-內(nèi)酰胺酶抑制藥。該類藥物具有高效和不良反應(yīng)低的特點(diǎn)，是臨床應(yīng)用品種最多、發(fā)展最快、應(yīng)用最廣泛的一類抗生素，在各種細(xì)菌感染的治療中占有重要地位，目前用于臨床的約100余種，占全部抗菌藥處方的60％以上。一、β-內(nèi)酰胺類抗生素分類青霉素類按抗菌譜和耐藥性分為5類頭孢菌素類按抗菌譜、耐藥性和腎毒性分為四代其他β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制藥β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑第一節(jié)分類、抗菌作用機(jī)制和耐藥機(jī)制二、抗菌作用機(jī)制β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶點(diǎn)是青霉素結(jié)合蛋白(penicillinbindingproteins,PBPs)。PBPs是存在于細(xì)菌胞漿膜上的蛋白質(zhì),是細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成所必需的酶,藥物與PBPs結(jié)合后，抑制其內(nèi)肽酶和轉(zhuǎn)肽酶的活性，干擾粘肽鏈交叉連接的形成，使細(xì)胞壁合成受阻，菌體失去滲透屏障而膨脹、裂解,并激發(fā)細(xì)菌的自溶酶活性，使菌體溶解、死亡。

-內(nèi)酰胺類抗生素抗菌機(jī)制圖示不同亞型的PBPs在細(xì)胞壁合成中起不同的作用。通常PBP1、PBP2

、PBP3具有轉(zhuǎn)肽酶的活性，與細(xì)菌的伸長(zhǎng)、形態(tài)維持及分裂有關(guān)，為細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖所必需。藥物與PBP1結(jié)合導(dǎo)致細(xì)菌迅速解體；與PBP2結(jié)合使細(xì)菌變成不穩(wěn)定的球形體,可生長(zhǎng)幾代后溶解死亡；PBP3結(jié)合影響中隔細(xì)胞壁形成，細(xì)菌有絲分裂終止而處于絲狀體期,也因溶菌而死亡。三、耐藥機(jī)制產(chǎn)生水解酶(β-內(nèi)酰胺酶的水解作用)

細(xì)菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶是最常見的耐藥機(jī)制，β-內(nèi)酰胺酶（青霉素酶、頭孢菌素酶等）通過(guò)催化藥物水解，使β-內(nèi)酰胺環(huán)裂開而失去抗菌活性。

比較重要的有頭孢菌素酶（AmpC酶），超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和金屬酶。與藥物結(jié)合(β-內(nèi)酰胺酶的牽制機(jī)制)

‐內(nèi)酰胺酶與耐酶類抗生素迅速結(jié)合，產(chǎn)生非水解性屏障作用，使藥物停留在漿膜外間隙中，不能達(dá)到靶位－PBPs。又稱為“陷阱機(jī)制”或“牽制機(jī)制”（trappingmechanism）。改變PBPs(靶部位改變)

結(jié)構(gòu)改變或合成量增加或產(chǎn)生新的PBPs廣譜酶和超廣譜酶1)廣譜酶包括TEM－1，2及SHV－1等，主要由腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌產(chǎn)生，可由質(zhì)粒和染色體介導(dǎo)，水解底物為阿莫西林和羧芐西林，可被酶抑制劑抑制。2)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)酶抑制劑耐藥的廣譜β－內(nèi)酰胺酶包括TEM30～41，44，45。主要由腸桿菌科的大腸桿菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)。，不被酶抑制劑抑制。

3)超廣譜酶:ESBL包括TEM－3～29，42，43，51，SHV－2～9，CTX－M1～M4，PER－1～2等，由腸桿菌科或銅綠假單胞菌產(chǎn)生，由質(zhì)粒介導(dǎo)，水解底物為青霉素類、第一～四代頭孢菌素，可被酶抑制劑抑制。4)Ampc酶

Ampc酶不被克拉維酸抑制,因其優(yōu)先的底物是頭孢菌素,所以又稱為頭孢菌素酶,可選用第四代頭孢治療,而碳青霉烯療效最好。改變菌膜通透性

改變細(xì)菌細(xì)胞壁外膜跨膜通道孔蛋白（porin）結(jié)構(gòu)性質(zhì)使結(jié)合力降低，減少porin的數(shù)量甚至使之消失。增加藥物外排

細(xì)菌的胞漿膜上存在主動(dòng)外排系統(tǒng)，是一組跨膜蛋白，由轉(zhuǎn)運(yùn)子、外膜蛋白和附加蛋白三部分組成。缺乏自溶酶

β-內(nèi)酰胺類抗生素的殺菌作用與抑制粘肽合成酶導(dǎo)致細(xì)胞壁缺損和促發(fā)自溶酶活性致細(xì)菌溶解雙重機(jī)制有關(guān)。有些細(xì)菌缺少自溶酶，因此，對(duì)β-內(nèi)酰胺類抗生素表現(xiàn)耐藥。第二節(jié)青霉素類抗生素青霉素G是最早應(yīng)用于臨床的抗生素，由于它具有殺菌力強(qiáng)、毒性低、價(jià)格低廉、使用方便等優(yōu)點(diǎn)，迄今是處理敏感菌所致各種感染的首選藥物。1959年以來(lái)人們利用青霉素的母核6-氨基青霉烷酸（6-APA），進(jìn)行化學(xué)改造，接上不同側(cè)鏈，合成了幾百種“半合成青霉素”，有許多已用于臨床。青霉素類結(jié)構(gòu)通式

青霉素的發(fā)現(xiàn)：1928年秋天，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Dr.AlxanderFlaming在英國(guó)倫敦的一個(gè)條件極差的地下實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)工作。一次偶然的機(jī)會(huì)發(fā)現(xiàn)了青霉素（Penicillin）。

Flaming將發(fā)現(xiàn)青霉素的經(jīng)過(guò)寫了文章，發(fā)表于1929年5月英國(guó)實(shí)驗(yàn)病理雜志上，英國(guó)的皇親國(guó)戚鼓勵(lì)他申請(qǐng)制造青霉素的專利；他函謝了這個(gè)建議，他在信中這樣寫道：為了我自己和我家庭的尊榮富貴，而無(wú)形中危害著無(wú)數(shù)人的生命，我不忍心、、、、、。1939年，英國(guó)科學(xué)家H.W.Florey教授和E.B.Chain醫(yī)生繼續(xù)Flaming的工作，將青霉素從青霉菌提純并用于臨床。青霉素廣泛用于臨床是在1942年。

1945年，他們兩人和Chain醫(yī)生一起獲得了諾貝爾獎(jiǎng)金。Flaming獲得諾貝爾獎(jiǎng)金后說(shuō)：我的唯一成功是沒(méi)有忽視觀察。AlexanderFleming

(1881-1955)青霉素一、窄譜青霉素類天然青霉素青霉素G（penicillinG）青霉菌培養(yǎng)液中提取的5種青霉素（X、F、G、K，雙H）之一，因性質(zhì)較穩(wěn)定，抗菌作用強(qiáng)，產(chǎn)量高，毒性低，故常用〔性狀〕性質(zhì)不穩(wěn)定，干燥粉末

（1）水溶液中極不穩(wěn)定，易失效并產(chǎn)生致敏物，故應(yīng)臨用現(xiàn)配。

（2）易被酸、堿、醇、重金屬離子破壞，避免合用

特點(diǎn)：不耐酸、不耐酶、窄譜

劑量用U表示，青霉素G鈉1670U≈1mg；鉀鹽1598≈1mg。1、吸收：不耐酸，口服吸收少且不規(guī)則，需肌注或靜滴；2、分布：主要分布于細(xì)胞外液，能廣泛分布關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、中耳液及各組織，不易透過(guò)血腦屏障，但腦膜發(fā)炎時(shí)腦脊液可達(dá)有效濃度；3、消除：不被代謝，幾乎全部以原形迅速?gòu)哪I臟排泄，90%經(jīng)腎小管分泌。因此，合用丙磺舒可競(jìng)爭(zhēng)青霉素的腎小管分泌，減慢青霉素的消除，延長(zhǎng)作用時(shí)間。t1/2約為0.5~1.0h。制成混懸液制劑可延長(zhǎng)作用時(shí)間?！倔w內(nèi)過(guò)程】

青霉素對(duì)繁殖期敏感菌有強(qiáng)大的殺菌作用。敏感菌株包括革蘭陽(yáng)性菌（G+菌）、革蘭陰性球菌（G-球菌）及螺旋體，屬窄譜抗生素?？咕饔煤軓?qiáng)，低濃度抑菌，較高濃度即可殺菌。

【抗菌作用】1、G+球菌：溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、不耐藥的金葡菌、表葡菌（耐藥金葡菌、表葡菌除外）等2、G+桿菌：白喉、破傷風(fēng)、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、難辨梭菌、產(chǎn)氣夾膜桿菌、乳酸桿菌、丙酸桿菌、真桿菌等3、G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等4、螺旋體：梅毒、鉤端、回歸熱螺旋體等5、放線菌

但對(duì)大多數(shù)的G-桿菌無(wú)效，對(duì)腸球菌不敏感，金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、腦膜炎奈瑟菌等對(duì)本藥極易產(chǎn)生耐藥性?？咕V：首選用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋體所致的感染，但須病人對(duì)青霉素不過(guò)敏1.溶血性鏈球菌所致蜂窩織炎、丹毒、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎……；

2.肺炎鏈球菌引起的大葉肺炎、膿胸、支氣管肺炎……；

【臨床應(yīng)用】3.草綠色鏈球菌引起的心內(nèi)膜炎首選；與慶大霉素合用；

4.腦膜炎奈瑟菌引起的流行性腦脊髓膜炎首選

5.不產(chǎn)酶淋病奈瑟菌引起的生殖道淋?。?、螺旋體感染：梅毒、鉤端螺旋體病、回歸熱；

6.白喉、破傷風(fēng)、氣性壞疽……，需同時(shí)應(yīng)用相應(yīng)的抗毒素以中和外毒素?！九R床應(yīng)用】1.變態(tài)反應(yīng)：皮膚過(guò)敏、血清病樣反應(yīng)較多見，但多不嚴(yán)重，停藥后可消失。過(guò)敏性休克：最嚴(yán)重，表現(xiàn)主要有循環(huán)衰竭、呼吸衰竭和中樞抑制，搶救不力可致死亡。

防治措施①詢問(wèn)病史（用藥史、過(guò)敏史、家族史）；②皮試；初次使用、用藥間隔24h以上或換批號(hào)；③避免病人饑餓時(shí)注射及局部用藥；④溶液現(xiàn)配(過(guò)敏原:青霉噻唑蛋白、青霉烯酸等)；⑤準(zhǔn)備搶救藥物（腎上腺素、激素、抗H1藥等）。【不良反應(yīng)】【不良反應(yīng)】

2.赫氏反應(yīng)：青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體病時(shí)，可出現(xiàn)癥狀加劇現(xiàn)象，一般發(fā)生于治療開始后6-8小時(shí)，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛及心動(dòng)過(guò)速等癥狀，嚴(yán)重者可危及生命，可能與螺旋體抗原與相應(yīng)抗體形成免疫復(fù)合物或螺旋體被殺滅裂解后釋放內(nèi)毒素有關(guān)。

3.青霉素腦?。捍髣┝縤v可引起腱反射增強(qiáng)、肌肉痙攣、抽搐、昏迷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，此反應(yīng)易出現(xiàn)于老年和腎功能減退患者；4.大劑量ivgtt可引起明顯的水、電解質(zhì)紊亂，高血鉀癥或高鈉血癥。

5.局部刺激癥狀：紅腫、疼痛、硬結(jié)；口服青霉素類-----青霉素V為廣泛使用的口服青霉素類藥，抗菌譜和抗菌活性同青霉素G。最大的特點(diǎn)為耐酸，口服吸收好，不耐酶。本品主要用于輕度敏感菌感染、恢復(fù)期的鞏固治療和防止感染復(fù)發(fā)的預(yù)防用藥。其他口服的青霉素有：非奈西林、苯氧乙青霉素、海巴明青霉素、丙匹西林等本類藥物通過(guò)改變青霉素化學(xué)結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈，通過(guò)其空間位置障礙作用保護(hù)了β-內(nèi)酰胺環(huán)，使其不易被青霉素酶水解。本類藥物的抗菌譜同青霉素G，但抗菌活性較低，不及青霉素G。甲氧西林（methicillin）是第一個(gè)耐酶青霉素。金黃色葡萄球菌對(duì)本藥可以顯示出特殊耐藥，一旦耐藥，則與β-內(nèi)酰胺酶無(wú)關(guān)，稱為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillinresistantstaphylococcusauresus,MRSA）。本品不耐酸，只能肌內(nèi)或靜脈注射給藥。臨床主要用于耐藥菌株感染的治療。二.耐酶青霉素類：既耐酶又耐酸的有：苯唑西林(oxacillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林（dicloxacillin）與氟氯西林（flucloxacillin）等，特點(diǎn)：耐酶，耐酸，但抗菌作用不及青霉素G。主要適用于產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌（甲氧西林耐藥者除外）感染，如敗血癥、腦膜炎、呼吸道感染、軟組織感染等；也可用于溶血性鏈球菌或肺炎鏈球菌與耐青霉素葡萄球菌的混合感染。不良反應(yīng)較少，除與青霉素G有交叉過(guò)敏反應(yīng)外，少數(shù)患者口服后可出現(xiàn)噯氣、惡心、腹脹、腹痛、口干等胃腸道反應(yīng)。本類藥物的共同特點(diǎn)是耐酸、廣譜、不耐酶?？煽诜?，對(duì)G+和G-都有殺菌作用，療效與青霉素G相當(dāng)，但因不耐酶而對(duì)耐藥金黃色葡萄球菌感染無(wú)效。主要有氨芐西林（ampicillin）、阿莫西林（amoxicillin），本類藥物適用于敏感細(xì)菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、腦膜炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎以及傷寒治療。此外也可用于慢性活動(dòng)性胃炎和消化性潰瘍的治療。不良反應(yīng)以惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)和皮疹為主。本類藥物還有：海他西林、美碳西林、匹氨西林，可口服和注射給藥。可供口服的還有酞氨西林、匹氨西林和巴氨西林等。三、

廣譜青霉素類四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類該類藥物皆為廣譜抗生素，特別是對(duì)銅綠假單胞菌有強(qiáng)大作用。主要有羧芐西林（carbenicillin）、磺芐西林(sulbenicillin)、替卡西林(ticarcillin)、呋芐西林(flubenicillin)、阿洛西林(azlocillin)、哌拉西林(piperacillin)、美洛西林(mezlocillin)、對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金黃色葡萄球菌無(wú)效。主要用于治療銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、變形桿菌、流感桿菌、傷寒沙門菌等所致的呼吸道、泌尿道、膽道感染和敗血癥。本類藥物有美西林（mecillinam）和替莫西林（temocillin）以及匹美西林（pivmecillinam）。本類藥對(duì)G-桿菌作用強(qiáng)，但對(duì)銅綠假單胞菌無(wú)效，對(duì)G+菌作用弱。本類藥為抑菌藥，若與作用于其他PBPs的抗菌藥合用可提高療效特點(diǎn)：窄譜（G-菌）、抑菌。五.抗G-桿菌青霉素頭孢菌素類（cephalosporins）是由真菌培養(yǎng)液中提取的多種抗菌成分之一——頭孢菌素C，經(jīng)改造后制成的一系列廣譜半合成抗生素。其母核為7-氨基頭孢烷酸（7-ACA），由頭孢菌素C裂解獲得。與青霉素類抗生素化學(xué)結(jié)構(gòu)相同之處是均有一個(gè)β-內(nèi)酰胺環(huán)，不同的是另一個(gè)環(huán)不是噻唑環(huán)而為六元雙氫噻嗪環(huán)。與青霉素類有著相似的理化特性、生物活性、作用機(jī)制和臨床應(yīng)用。具有抗菌譜廣、殺菌力強(qiáng)、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定以及過(guò)敏反應(yīng)少等特點(diǎn)。根據(jù)頭孢菌素的抗菌譜、抗菌強(qiáng)度、對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及對(duì)腎臟毒性可分為四代。青霉素類結(jié)構(gòu)通式頭孢菌素類結(jié)構(gòu)通式第三節(jié)頭孢菌素類（Cephalosporins）第一代頭孢菌素主要作用于需氧革蘭陽(yáng)性球菌，僅對(duì)少數(shù)革蘭陰性桿菌有一定抗菌活性；常用的注射劑有頭孢噻吩、頭孢唑林、頭孢拉定等，口服制劑有頭孢拉定、頭孢氨芐和頭孢羥氨芐等。第二代頭孢菌素對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌的活性與第一代相仿或略差，對(duì)部分革蘭陰性桿菌亦具有抗菌活性；注射劑有頭孢呋辛、頭孢替安等，口服制劑有頭孢呋辛酯、頭孢克洛和頭孢丙烯等。第三代頭孢菌素對(duì)腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌作用，頭孢他啶和頭孢哌酮除腸桿菌科細(xì)菌外對(duì)銅綠假單胞菌亦具高度抗菌活性；注射品種有頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮等，口服品種有頭孢克肟和頭孢泊肟酯等，口服品種對(duì)銅綠假單胞菌均無(wú)作用。第四代頭孢菌素常用者為頭孢匹羅、頭孢吡肟和頭孢利定，它對(duì)腸桿菌科細(xì)菌作用與第三代頭孢菌素大致相仿，其中對(duì)陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、檸檬酸菌屬等的部分菌株作用優(yōu)于第三代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單胞菌的作用與頭孢他啶相仿，對(duì)金葡菌等的作用較第三代頭孢菌素略強(qiáng)?！舅幚碜饔谩?/p>

頭孢菌素類為殺菌藥，抗菌原理與青霉素類相同，能與細(xì)菌細(xì)胞膜上的PBPs結(jié)合，妨礙黏肽的形成，抑制細(xì)胞壁合成。細(xì)菌對(duì)頭孢菌素可產(chǎn)生耐藥性，并與青霉素類有部分交叉耐藥。

第一代頭孢菌素（1）抗菌譜與廣譜青霉素相近，抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，具殺菌作用。（2）對(duì)產(chǎn)青霉素酶的金葡萄、大腸桿菌、肺炎克雷白桿菌等抗菌活性比廣譜青霉素強(qiáng)。（3）對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎球菌、腸球菌、流感嗜血桿菌的活性不如廣譜青霉素。（4）對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌、沙雷氏菌、假單胞菌、厭氧菌等無(wú)效。（5）對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但易被大多數(shù)頭孢菌素酶破壞。第二代頭孢菌素（1）抗G+球菌活性與第一代相似或稍弱。（2）抗G-菌明顯，如嗜血桿菌、腸桿菌科細(xì)菌活性較第一代增強(qiáng)，頭霉素對(duì)大多數(shù)厭氧菌有效。（3）頭孢孟多、頭孢替安對(duì)青霉素酶穩(wěn)定，但可被頭孢菌素酶破壞，頭咆呋辛、頭孢西丁、頭孢美唑則對(duì)兩種酶均較穩(wěn)定。第三代頭孢菌素（1）抗葡萄球作用不如第一、第二代，但對(duì)鏈球菌活性與第一、二代相近或稍強(qiáng)。（2）對(duì)G-菌作用優(yōu)于第二代（3）對(duì)吲哚陽(yáng)性變形桿菌、腸桿菌、櫞枸酸桿菌、沙雷菌、銅綠假單胞菌等有抗菌活性，對(duì)大多厭氧菌有抗菌活性。（4）對(duì)β—內(nèi)酰胺酶（包括青霉素酶和頭孢菌素酶）高度穩(wěn)定。第四代頭孢菌素（1）抗菌譜更廣，對(duì)菌作用優(yōu)于第三代，某些品種抗葡萄球菌作用增加。某些品種抗銅綠假單胞菌作用比頭孢他啶更強(qiáng)，對(duì)某些第三代頭孢菌素耐藥菌有抗菌活性。（2）對(duì)大多數(shù)厭氧菌有抗菌活性。（3）對(duì)β—內(nèi)酰胺酶（包括青霉素和頭孢菌素酶）高度穩(wěn)定。分類第一代抗菌譜對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性腎毒性代表藥窄，與PG相似G+>2、3代G-差第二代比一代廣G+<=1代G->1代，<2代部分對(duì)厭氧菌有效對(duì)綠膿桿菌無(wú)效第三代更廣G+<1、2代G->1、2代對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌有效第四代G+作用增強(qiáng)

G->3代對(duì)綠膿桿菌、厭氧菌有效不穩(wěn)定（但對(duì)金葡菌所產(chǎn)的酶穩(wěn)定）較穩(wěn)定高度穩(wěn)定對(duì)多種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定有較一代輕基本無(wú)基本無(wú)頭孢噻吩，頭孢唑林頭孢氨芐，頭孢拉定頭孢羥氨芐，頭孢孟多頭孢呋辛頭孢西丁頭孢噻肟頭孢哌酮頭孢曲松頭孢他定頭孢吡肟頭孢匹羅頭孢利定第一代：注射劑主要適用于甲氧西林敏感葡萄球菌、溶血性鏈球菌和肺炎鏈球菌所致的上、下呼吸道感染、皮膚軟組織感染、尿路感染、敗血癥、心內(nèi)膜炎等；亦可用于流感嗜血桿菌、奇異變形桿菌、大腸埃希菌敏感株所致的尿路感染以及肺炎等。頭孢唑林常用于預(yù)防手術(shù)后切口感染。頭孢拉定、頭孢氨芐等口服劑的抗菌作用較頭孢唑林為差，主要適用于治療敏感菌所致的輕癥病例。【臨床應(yīng)用】2．第二代：主要用于治療甲氧西林敏感葡萄球菌、鏈球菌屬、肺炎鏈球菌等革蘭陽(yáng)性球菌，以及流感嗜血桿菌、大腸埃希菌、奇異變形桿菌等中的敏感株所致的呼吸道感染、尿路感染、皮膚軟組織感染、敗血癥、骨、關(guān)節(jié)感染和腹腔、盆腔感染。用于腹腔感染和盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥合用。頭孢呋辛尚可用于對(duì)磺胺藥、青霉素或氨芐西林耐藥的腦膜炎球菌、流感嗜血桿菌所致腦膜炎的治療，也用于手術(shù)前預(yù)防用藥。頭孢克洛、頭孢呋辛酯、頭孢丙烯等口服劑，主要適用于上述感染中的輕癥病例。頭孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟球菌（包括產(chǎn)青霉素酶及非產(chǎn)青霉素酶菌株）所致單純性淋菌性尿道炎、宮頸炎、直腸肛門感染。第三代：適用于敏感腸桿菌科細(xì)菌等革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，如下呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎和復(fù)雜性尿路感染、盆腔炎性疾病、骨關(guān)節(jié)感染、復(fù)雜性皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。治療腹腔、盆腔感染時(shí)需與抗厭氧菌藥如甲硝唑合用。本類藥物對(duì)化膿性鏈球菌、肺炎鏈球菌、甲氧西林敏感葡萄球菌所致的各種感染亦有效，但并非首選用藥。頭孢他啶、頭孢哌酮尚可用于銅綠假單胞菌所致的各種感染。第三代口服頭孢菌素主要用于治療敏感菌所致輕、中度感染，也可用于經(jīng)第三代頭孢菌素注射劑治療病情已基本好轉(zhuǎn)后的病例；但需注意第三代口服頭孢菌素均不宜用于銅綠假單胞菌和其他非發(fā)酵菌的感染。第四代：

目前國(guó)內(nèi)應(yīng)用者為頭孢吡肟。本藥的抗菌譜和適應(yīng)證與第三代頭孢菌素同，尚可用于對(duì)第三代頭孢菌素耐藥而對(duì)其敏感的產(chǎn)氣腸桿菌、陰溝腸桿菌、沙雷菌屬等細(xì)菌感染，亦可用于中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗(yàn)治療。所有頭孢菌素類對(duì)甲氧西林耐藥葡萄球菌和腸球菌屬抗菌作用均差，故不宜選用于治療上述細(xì)菌所致感染?！倔w內(nèi)過(guò)程】凡能口服的頭孢菌素類各藥均能耐酸，胃腸吸收好，其他均需注射給藥。能透入各組織中，且易透過(guò)胎盤。第三代多能分布至前列腺、眼房水和膽汁中，并可透過(guò)血腦屏障。凡能影響青霉素排泄的藥物同樣也能影響頭孢菌素類的排泄。頭孢哌酮、頭孢曲松則主要經(jīng)肝膽排泄。多數(shù)頭孢菌素的t1/2較短（0.5~2.0h）有的可達(dá)3h，頭孢曲松的t1/2可達(dá)8h。常見者為過(guò)敏反應(yīng)，偶見過(guò)敏性休克。青霉素過(guò)敏者約有5%～10%對(duì)頭孢菌素有交叉過(guò)敏反應(yīng)；靜脈給藥可發(fā)生靜脈炎；第一代的頭孢噻吩、頭孢噻啶和頭孢氨芐大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎臟毒性，這與近曲小管細(xì)胞損害有關(guān)；第三、四代頭孢菌素偶見二重感染；頭孢孟多、頭孢哌酮高劑量可出現(xiàn)低凝血酶原血癥或血小板減少。與乙醇同時(shí)應(yīng)用可產(chǎn)生“醉酒樣”反應(yīng)?！静涣挤磻?yīng)】第四節(jié)其他

-內(nèi)酰胺類抗生素

一、碳青霉烯類（carbopenems）碳青霉烯目前臨床上應(yīng)用的包括亞胺培南、帕尼培南和美羅培南和益他培南，它們是β－內(nèi)酰胺類抗生素中更耐酶、更廣譜、更高效的類別。它們對(duì)包括綠膿桿菌在內(nèi)的需氧革蘭陰性桿菌，包括脆弱類桿菌在內(nèi)的厭氧菌以及需氧革蘭陽(yáng)性菌都有很高的療效。碳青霉烯類不僅對(duì)絲氨酸β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，而且是有效的酶抑制劑，特別是對(duì)典型的Ampc酶和ESBL酶耐藥的革蘭陰性桿菌尤為有效。一、碳青霉烯類亞胺培南(imipenem)，是第一個(gè)用于臨床的碳青霉烯類，該藥對(duì)PBPs親和力強(qiáng)，具有抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)、耐酶且穩(wěn)定（但可被某些細(xì)菌產(chǎn)生的金屬酶水解）等特點(diǎn)；本品不能口服，在體內(nèi)易被脫氫肽酶水解失活，臨床所用的制劑是與脫氫肽酶抑制藥西司他丁(cilastatin)等量配比的復(fù)方注射劑，稱為泰能。臨床主要用于G+和G-需氧菌和厭氧菌，以及MRSA所致的各種嚴(yán)重感染常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹瀉、藥疹和靜脈炎，一過(guò)性肝臟氨基轉(zhuǎn)氨酶升高。藥量較大時(shí)可致驚厥、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，以及腎損害等。肌內(nèi)注射粉針劑因含利多卡因而不能用于嚴(yán)重休克和傳導(dǎo)阻滯病人。美羅培南(meropenem)，對(duì)腎脫氫肽酶穩(wěn)定，因此，不需要配伍脫氫肽酶抑制藥。帕尼培南(panipenem)，通常與倍他米隆(betamipron)組成復(fù)方制劑，倍他米隆無(wú)抗菌作用亦無(wú)抑制脫氫肽酶作用，但可抑制帕尼培南在腎皮質(zhì)的積蓄而減輕其腎毒性。亞胺培南/西司他丁可能引起癲癇、肌陣攣、意識(shí)障礙等嚴(yán)重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，故不適用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。應(yīng)用美羅培南或帕尼培南時(shí)，仍需嚴(yán)密觀察抽搐等嚴(yán)重不良反應(yīng)。二、頭霉素類化學(xué)結(jié)構(gòu)與頭孢菌素相似，故也可將其列為第二代頭孢菌素；頭孢西丁(cefoxitin)為該類藥的代表藥，抗菌譜廣，作用與第二代頭孢菌素相當(dāng)，由于對(duì)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。主要用于治療G一桿菌包括需氧菌和厭氧菌引起的盆腔、腹腔及婦科的混合感染。同類藥有：頭孢美唑（Cefmetagole）、頭孢替坦（Cefotetan）、頭孢拉宗（Cefbuperazone)、頭孢米諾（Cefminox）三、氧頭孢烯類拉氧頭孢(latamoxef)作用與第三代頭孢菌素相似，對(duì)β-內(nèi)酰胺酶極穩(wěn)定。臨床主要用于治療尿路、呼吸道、婦科、膽道感染及腦膜炎、敗血癥。同類藥有：氟氧頭孢（flomoxef）四、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類氨曲南(aztreonam)對(duì)G－菌作用強(qiáng)大，耐酶、低毒。分布廣，組織濃度高。臨床用于大腸埃希菌、沙門菌屬、克雷伯菌和銅綠假單胞菌等所致的下呼吸道、尿路、軟組織感染及腦膜炎、敗血癥的治療。同類藥有：卡盧莫南（carumonam）第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制藥及其復(fù)方制劑β－內(nèi)酰胺類抗生素的廣泛應(yīng)用，以細(xì)菌產(chǎn)生滅活酶為主的耐藥日益嚴(yán)重，因此β－內(nèi)酰胺酶抑制劑與β－內(nèi)酰胺類藥物的聯(lián)合制劑便成為克服β