自乳化釋藥系統(tǒng)課件

自乳化釋藥系統(tǒng)2023/9/17自乳化釋藥系統(tǒng)自乳化釋藥系統(tǒng)的概念自乳化釋藥系統(tǒng)藥物油相表面活性劑和輔助表面活性劑形成的口服給藥系統(tǒng)(液體或裝入軟膠囊）self-emulsifying

drug

deliverysystems,SEDDS自乳化給藥系統(tǒng)的主要特征自乳化釋藥系統(tǒng)

在體溫條件下，遇體液后在胃腸道蠕動(dòng)的促使下乳化，形成粒徑在100~500nm的水包油型乳劑

乳化前，系統(tǒng)(或內(nèi)容物)為均一、澄清的液體自微乳化釋藥系統(tǒng)的概念自乳化釋藥系統(tǒng)液滴粒徑小于100nm的自乳化給藥系統(tǒng)當(dāng)親水性表面活性劑HLB值＞12,含量較高≥40(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，在體溫條件下，遇水形成液滴粒徑小于

100nm的乳劑self-microemulsifying

durg delivery

systems，SMEDDS自乳化釋藥系統(tǒng)、自微乳化釋藥系統(tǒng)主要是乳劑中液滴（內(nèi)相、分散相）粒徑存在差異，通常將二者統(tǒng)稱自乳化釋藥系統(tǒng)。SEDDS由藥物、油、表面活性劑、輔助表面活性劑混合制成這類制劑用作除草劑和殺蟲劑己有多年20世紀(jì)70年代末，有人建議將SEDDS用作疏水性藥物的載體20世紀(jì)80年代，國(guó)外在這方面的研究逐漸增多自乳化釋藥系統(tǒng)Schulman在對(duì)乳劑研究中發(fā)現(xiàn)，往一粗乳中加入中鏈醇后，乳劑變成透明液體這種透明或半透明的、低黏度的、熱力學(xué)穩(wěn)定的油水混合系統(tǒng)即微乳1994年5月德國(guó)上市的環(huán)孢毒為自乳化系統(tǒng)的軟膠囊，口服后在胃腸道中，與水分進(jìn)行自微乳化。其生物利用度較口服溶液劑高，使腎移植排斥反應(yīng)發(fā)生率降低。上市產(chǎn)品還有兩個(gè)HIV蛋白酶抑制劑ritonavir和saquinavir自乳化釋藥系統(tǒng)也是藥物研究的一個(gè)熱點(diǎn)自乳化釋藥系統(tǒng)自乳化釋藥系統(tǒng)的特點(diǎn)自乳化釋藥系統(tǒng)體內(nèi)自乳化

在體溫條件下，遇液體后可在胃腸道蠕動(dòng)的作用下形成O/W型乳劑，液滴粒徑小于500nm改善藥物的口服吸收SEDDS與胃腸液接觸時(shí)可形成包含有藥物的小乳滴乳滴中的藥物呈溶解狀態(tài)，在腸中可維持溶解狀態(tài)藥物表面積大，且有利于穿過(guò)腸道黏膜，提高藥物吸收的速度和程度抗瘧藥鹵泛群游離堿制成SEDDS和SMEDDS，其口服生物利用度較鹵泛群鹽酸鹽片劑提高5~7倍（3）提高藥物的穩(wěn)定性

可減少藥物的水解減少對(duì)胃部的刺激藥物存在于細(xì)小的乳滴中，乳滴從胃中迅速排空，藥物可以在整個(gè)胃腸道中廣泛分布，從而減少了大量藥物與胃腸壁長(zhǎng)時(shí)間接觸而

引起的刺激。制備簡(jiǎn)單將液體分裝于軟膠囊中，劑量準(zhǔn)確，服用方便自乳化釋藥系統(tǒng)SEDDS的處方組成自乳化釋藥系統(tǒng)油相

硅油、礦物油、植物油、脂肪酸酯、親脂性活性成分、抗氧劑、香料表面活性劑非離子表面活性劑兩性表面活性劑輔助表面活性劑（脂肪醇、多醇類、多醇酯、有機(jī)酸等）自乳化的機(jī)制自乳化釋藥系統(tǒng)形成SEDDS的兩個(gè)條件較低的油水界面張力較顯著的油水界面的破裂當(dāng)符合這兩個(gè)條件之一時(shí)，外部只要提供很小的能量，乳劑就可自發(fā)形成界面膜—液晶層理論自乳化釋藥系統(tǒng)在二元混合物（油—非離子表面活性劑）中加入水油相和水相之間形成界面膜，即液晶層，形成水滲入油的通道（橋梁作用），水向油相內(nèi)核快速穿透，加上胃蠕動(dòng)的輕微攪動(dòng)，界面被打破，即形成乳滴表面活性劑的濃度決定形成液晶的量液晶的量大，造成表面壓力增大，界面的不穩(wěn)定性增加，有利于油-水界面的破裂界面張力學(xué)說(shuō)自乳化釋藥系統(tǒng)認(rèn)為界面張力起重要的作用隨著表面活性劑濃度的增加，油水界面張力逐漸降低，當(dāng)達(dá)到一定濃度時(shí)，由于助乳化化劑的存在，產(chǎn)生混合吸附，出現(xiàn)負(fù)的界面張力，體系自發(fā)地分散成微細(xì)液滴。增溶理論自乳化釋藥系統(tǒng)表面活性劑在高濃度時(shí)，形成膠束大量的膠束對(duì)油產(chǎn)生增溶作用，油進(jìn)入了膠束內(nèi)部，形成分散的微小液滴增溶過(guò)程是自發(fā)進(jìn)行的過(guò)程有人認(rèn)為，微乳是介于普通乳和膠體溶液之間的一種穩(wěn)定的膠團(tuán)分散體，又稱膠團(tuán)乳SEDDS的吸收特點(diǎn)胃腸道的消化運(yùn)動(dòng)提供了體內(nèi)自乳化所需的動(dòng)力SEDDS與胃腸液接觸時(shí)形成微小乳滴，在胃腸液稀釋下進(jìn)一步分散形成的更細(xì)小的乳滴，具有較大的表面積，提高了藥物的溶解度并改善了藥物溶出SEDDS表面張力較低，易于通過(guò)胃腸壁的水化層，使藥物能直接和胃腸上皮細(xì)胞接觸，增加了對(duì)腸道上皮細(xì)胞的穿透性，促進(jìn)了藥物的吸收微乳可經(jīng)淋巴管吸收，克服了首過(guò)效應(yīng)以及大分子通過(guò)胃腸道上皮細(xì)胞時(shí)的障礙自乳化釋藥系統(tǒng)影響SEDDS中藥物口服吸收的主要因素賦形劑表面活性劑和輔助表面活性劑的HLB值高，微乳存在的區(qū)域?qū)挘艹鏊俾士?。HLB值在10~15之間的表面活性劑中等鏈長(zhǎng)脂肪酸的單酸甘油酯恰當(dāng)?shù)剡x擇表面活性劑、輔助表面活性劑及其濃度，可形成最佳的自乳化處方自乳化釋藥系統(tǒng)(2)乳滴粒徑SEDDS的生物利用度隨粒徑減小而顯著上升乳滴粒徑越小，油水界面的面積越大，乳劑的穩(wěn)定性越好，藥物從乳滴中釋放速率越快SEDDS形成的乳滴粒徑，與所選用的乳化劑系統(tǒng)的性質(zhì)有關(guān)（乳化能力）粒徑的測(cè)定方法光子矯正光譜技術(shù)(PCS)顯微鏡觀察測(cè)定 適當(dāng)稀釋自乳化釋藥系統(tǒng)（3）乳滴所負(fù)電荷自乳化釋藥系統(tǒng)己經(jīng)證明，小腸上皮細(xì)胞膜內(nèi)荷負(fù)電如果使SEDDS荷正電，則可增加其與小腸上皮細(xì)胞的結(jié)合率，促進(jìn)藥物的吸收Gershanik等選用Caco2細(xì)胞作為人小腸上皮細(xì)胞的模型，研究帶不同電荷的SEDDS與人小腸上皮細(xì)胞的相互作用將SEDDS熒光標(biāo)識(shí)后，與Caco2細(xì)胞共同培養(yǎng)3h，測(cè)定其結(jié)合率，發(fā)現(xiàn)帶正電的SEDDS比帶負(fù)電的熒光結(jié)合率高。顯示，乳滴與細(xì)胞表面因靜電引力而相互吸引黃體酮SEDDS，在水中稀釋分散，形成帶正電荷的油滴，旨在增強(qiáng)與黏膜表面的相互作用，增加細(xì)胞吸收。實(shí)驗(yàn)表明，這種帶正電荷的黃體酮SEDDS可增加黃體酮在雌性幼鼠中的口服生物利用度。環(huán)孢素的正電荷SEDDS的生物利用度比負(fù)電荷SEDDS的高自乳化釋藥系統(tǒng)油—非離子表面活性劑組成的SEDDS一般帶負(fù)電自乳化釋藥系統(tǒng)可能是其中游離的脂肪酸帶有的電荷加入一些陽(yáng)離子脂類，可能使乳劑液滴帶34~45mV的正電SEDDS的處方設(shè)計(jì)自乳化釋藥系統(tǒng)處方設(shè)計(jì)基本原則—選擇最簡(jiǎn)單、有效的處方輔料的種類降到最少選用毒性低的輔料保持對(duì)藥物的溶解能力乳化的液滴粒徑小SEDDS的處方需以繪制的相圖為指南進(jìn)行研究

將相圖中的自乳化區(qū)域與乳化后液滴大小分布結(jié)合在一起進(jìn)行優(yōu)化吲哚美辛、尼莫地平自乳化釋藥系統(tǒng)處方篩選自乳化釋藥系統(tǒng)表面活性劑：聚氧乙烯蓖麻油、吐溫-80泊洛薩姆F68助表面活性劑：聚乙二醇400、異丙醇、乙醇油：

大豆油表面活性劑、助表面活性劑按照1:8、1:5、1:4、1:2、1:1、2:1、5:1制成系列混合液加入油相，攪拌混合均勻體系剛好澄清時(shí)，計(jì)算表面活性劑、助表面活性劑、油相在體系中的含量繪制三相圖，并根據(jù)乳化后粒徑大小給出自乳化區(qū)。結(jié)果：優(yōu)選的處方中表面活性劑的含量為

20%~40%，助表面活性劑的含量為30%~40%，油的含量為20%~50%。

實(shí)驗(yàn)表明：表面活性劑含量在20~50(質(zhì)量分?jǐn)?shù))范圍內(nèi)乳化速率都很快

認(rèn)為表面活性劑含量不是處方的關(guān)鍵因素，乳滴粒徑可以作為處方篩選的重要指標(biāo)自乳化釋藥系統(tǒng)制備方法在自乳化區(qū)內(nèi)，以表面活性劑用量最少為原則，選出處方，加入吲哚美辛或尼莫地平，達(dá)到規(guī)定的濃度，攪拌使藥物全部溶解，得澄清液體。吲哚美辛自乳化釋藥系統(tǒng)的組成：大豆油/異丙醇/吐溫-80尼莫地平自乳化釋藥系統(tǒng)的組成： 大豆油/乙醇/吐溫-80自乳化釋藥系統(tǒng)適用制成SEDDS的藥物脂溶性或水難溶性的藥物自乳化釋藥系統(tǒng)硝苯地平灰黃霉素環(huán)孢素地高辛伊曲康唑卡馬西平氟康唑布洛芬吡羅昔康吲哚美辛類固醇地西泮二氟尼柳SEDDS與SMEDDS為大量水溶性差、在水中不穩(wěn)定、生物利用度差的藥物口服給藥提供了一種新的選擇不同的藥物對(duì)SEDDS的影響是不一樣的取決于藥物/自乳化系統(tǒng)的物理化學(xué)相容性藥物能和水分子競(jìng)爭(zhēng)表面活性劑聚氧乙烯基的氫鍵結(jié)合作用，這種藥物分散在SEDDS中就會(huì)影響其質(zhì)量，如苯甲酸。藥物疏水性強(qiáng)，在油/表面活性劑復(fù)合系統(tǒng)中性質(zhì)穩(wěn)定，不太可能和表面活性劑發(fā)生作用，對(duì)SEDDS影響也較小或幾乎沒(méi)有?？赏ㄟ^(guò)改變油相與表面活性劑、輔助表面活性劑的比例進(jìn)行優(yōu)化自乳化釋藥系統(tǒng)SEDDS中的油相自乳化釋藥系統(tǒng)油相應(yīng)具備的性質(zhì)溶解性好 以較少的用量能溶解處方量的藥物，并在低溫貯藏條件下也不會(huì)有藥物析出易乳化 遇水后容易被處方中的乳化劑乳化性質(zhì)穩(wěn)定、安全油相在SEDDS中的質(zhì)量分?jǐn)?shù) 一般為35~70油的種類自乳化釋藥系統(tǒng)天然植物油

安全、穩(wěn)定，溶解性能差、自乳化效率低

經(jīng)結(jié)構(gòu)改造或水解的植物油

流動(dòng)性好、溶解性和自乳化能力強(qiáng) 改良的大豆油 花生油 橄欖油 紅花油

半合成中鏈脂肪酸酯（C8~C10）

具有類似表面活性劑的兩親性，流動(dòng)性好、溶解性和自乳化能力強(qiáng)丙烯基乙二醇月桂酸酯聚乙二醇-6-甘油異硬脂酸酯三甘油辛酸/癸酸酯2-辛基十二烷基豆寇酸酯甘油油酸酯油酸山梨醇酯

(Arlace

l80)椰子油C8/ClO丙二醇雙酯

(Captex

200)椰子油C8/ClO甘油三酯

(CapteX355)、Miglyol812SEDDS中的表面活性劑（乳化劑）自乳化釋藥系統(tǒng)選用乳化劑的原則適當(dāng)?shù)腍LB值

HLB值在11~15之間，自乳化能力強(qiáng)，形成的SEDDS具有最佳溶出。適當(dāng)?shù)臐舛?/p>

常用濃度為30~60(質(zhì)量分?jǐn)?shù))，形成的乳液粒徑較小。濃度過(guò)高，雖然可形成更細(xì)的乳滴，但藥物從膠束中的釋放會(huì)緩慢，還會(huì)對(duì)胃腸道產(chǎn)生刺激。安全性毒性、刺激性小大劑量應(yīng)用會(huì)刺激胃腸道，小劑量反復(fù)應(yīng)用也會(huì)引起胃腸道黏膜滲透性的不可逆性改變常用的乳化劑自乳化釋藥系統(tǒng)液態(tài)卵磷脂(Ophase31)聚乙二醇甘油酯聚氧乙烯蓖麻油(CremophorEL)聚氧乙烯-25-甘油三油酸酯(TagatTO)聚氧乙烯-20-山梨醇油酸酯

(吐溫-80)聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯

(Labrasol)輔助表面活性劑（助乳化劑）自乳化釋藥系統(tǒng)可口服的有機(jī)溶劑助乳化劑的種類醇類：

乙醇、甘油、乙二醇、

PEG、丙二醇聚甘油酯類：聚甘油-6-二油酸醋聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯助乳化劑的作用增加溶解性能 減少主要表面活性劑的用量SEDDS含有超過(guò)30(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的表面活性劑，加入助乳化劑可促進(jìn)溶解表面活性劑及藥物調(diào)節(jié)HLB值，增加界面膜的流動(dòng)性輔助表面活性劑的分子嵌入表面活性劑的分子中，共同形成膠束的界面膜，能降低界面張力，增加界面膜的流動(dòng)性，有助于油水界面的破裂，由此形成的微乳乳液直徑可小于

1OOnm。需要考慮SEDDS最終要制成軟膠囊供使用

如果含有乙醇及其他揮發(fā)性成分，則這些物質(zhì)可能會(huì)穿透囊殼，降低制劑的溶解力，導(dǎo)致藥物沉淀

如果選用無(wú)醇處方，又可能降低對(duì)親脂性藥物的溶解力自乳化釋藥系統(tǒng)例 環(huán)孢素SEDDS軟膠囊處方環(huán)孢素100mg 丙二醇100mg 無(wú)水乙醇100mg精制植物油320mg聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油380mg制法藥物用無(wú)水乙醇溶解，加入聚氧乙烯-40-氫化蓖麻油、丙二醇、精制植物油，混勻，得澄明黏性液體，制成軟膠囊，即得。自乳化釋藥系統(tǒng)用水口服后，在胃腸道中形成O/W型微乳

環(huán)孢素是一種免疫抑制劑，廣泛用于器官和骨髓移植的抗排斥反應(yīng)不溶于水，幾乎不溶于油，但易溶于乙醇

環(huán)孢素SEDDS的生物利用度為W/O型乳劑軟膠囊的170%~233%，平均劑量減少16%，排斥反應(yīng)發(fā)生率由54%降到40%。自乳化釋藥系統(tǒng)SEDDS的質(zhì)量評(píng)價(jià)自乳化釋藥系統(tǒng)一、自乳化速率評(píng)價(jià)SEDDS自發(fā)形成穩(wěn)定微乳能力的一個(gè)指標(biāo)實(shí)驗(yàn)方法肉眼觀察

用37℃恒溫的溶出介質(zhì)

(pH1.2或pH7.4)，以不同比例稀釋SEDDS，輕微攪拌后用肉眼觀察完全乳化（分散）的時(shí)間，來(lái)代表其自乳化速率。測(cè)定粒徑

乳化完成，用光子相關(guān)分光光度計(jì)(PCS)測(cè)定微粒大小。在顯微鏡下觀察自乳化過(guò)程，顯示機(jī)制為小乳滴從大乳滴表面溶蝕出來(lái)而成更小的乳滴，而不是乳滴逐漸縮小而成。當(dāng)表面活性劑含量超過(guò)75，系統(tǒng)黏度較大，自乳化速率會(huì)減慢。二、粒徑乳劑液滴的粒徑?jīng)Q定藥物釋放和吸收的速度和程度液滴粒徑小于5μm才能形成SEDDS乳化系統(tǒng)粒徑更小時(shí)，可