非小細胞肺癌的治療方案選擇

非小細胞肺癌的治療方案選擇晚期非小細胞肺癌當(dāng)開始一線治療時，你的主要目標(biāo)？1、提高生存2、改善生活質(zhì)量3、腫瘤穩(wěn)定4、腫瘤反應(yīng)率5、保存病人復(fù)發(fā)后可再次治療的能力考慮患者的整體治療方案（一線到三線）對于一線治療，要考慮患者的哪些條件1、PS2、腫瘤病理類型3、EGFR狀態(tài)4、并發(fā)癥5、年齡6、經(jīng)濟條件病例分享——腺癌Patient58歲女性

曾吸煙（戒煙20年）咳嗽,乏力

，體重減輕ECOGPS1伴有輕度腦部癥狀5月

2010:CTscanT4N2M1病例分享——腺癌

病理診斷(2010，5月):肺腺癌治療過程2010年5月:患者接受全腦照射

(30Gy/10fr)2010年6月:患者每月一次接受唑來膦酸減少疼痛2010年6月:19外顯子突變對于此病例，你推薦以下哪種治療？1、絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI)2、培美曲塞單藥3、培美曲塞聯(lián)合順鉑4、三代化療藥，單藥治療5、聯(lián)合卡鉑雙藥方案6、聯(lián)合順鉑雙藥方案7、聯(lián)合順鉑三藥方案8、化療聯(lián)合貝伐單抗或西妥昔單抗Question若此患者一年后出現(xiàn)腦部進展，您如何考慮下一步治療？若此患者一年后出現(xiàn)肺對側(cè)轉(zhuǎn)移，您如何考慮下一步治療？要回顧性說明的問題1、化療有效嗎2、化療：單藥，兩藥、三藥3、含鉑VS非鉑4、順鉑還是卡鉑5、順鉑聯(lián)合什么藥物6、患者的合并癥對藥物選擇的影響化療在晚期NSCLC治療地位的確立匯聚16項隨機對照研究，2714例NSCLC患者的薈萃分析顯示：化療有顯著生存獲益，HR=0.77，P<=0.0001；MST增加1.5個月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2008;26(28):4617-25對于PS0-1的患者應(yīng)選擇兩藥聯(lián)合化療匯聚65項隨機對照研究，13601例NSCLC患者的薈萃分析顯示：兩藥聯(lián)合化療的療效優(yōu)于單藥化療或三藥化療DelbaldoC.etal.,JAMA2004;292:470-484兩藥/三藥聯(lián)合化療vs.單藥化療對于PS0-1的患者應(yīng)選擇含鉑兩藥聯(lián)合化療多項薈萃分析的結(jié)果顯示：含鉑兩藥聯(lián)合化療療效好于非鉑類兩藥聯(lián)合化療含鉑方案與非鉑方案相比發(fā)表時間入組患者數(shù)ORROR/RRP值1YrOSOR/RRP值1YrOS獲益OSHRP值OS獲益200423742.32--－－0.87<0.00113%200576331.62<0.00011.210.00035%---200849201.11*0.021.080.03----HottaK.etal.,AnnOncol2004;15:1782-1789D’AddarioG,etal.,JClinOncol2005;23(13):2926-2936RajeswaranA,etal.,LungCancer2008;59(1):1-11*partialresponse順鉑與卡鉑的療效比較多項薈萃分析的結(jié)果顯示：與卡鉑相比，含順鉑方案化療的緩解率更高含順鉑方案與含卡鉑方案相比發(fā)表時間入組患者數(shù)緩解率OR/RRP值200429481.36<0.001200729681.37<0.001HottaK.etal.,JClinOncol2004;22(19):3852-9ArdizzoniA,etal.,JNatlCancerInst.2007;99(11):847-57

順鉑與卡鉑的療效比較對匯聚8項隨機對照研究，2948例NSCLC患者的薈萃分析的亞組分析(聯(lián)合第三代化療藥的方案)顯示：與卡鉑相比，含順鉑聯(lián)合化療可使生存期延長11%(HR=1.106，P=0.039)對匯聚9項隨機對照研究，2968例NSCLC患者的薈萃分析的亞組分析顯示：卡鉑聯(lián)合三代化療藥可引起死亡風(fēng)險顯著增加(HR=1.11)；對非鱗癌患者，含卡鉑方案引起死亡風(fēng)險顯著增加(HR=1.12)卡鉑引起惡心、腎毒性和神經(jīng)毒性的風(fēng)險低于順鉑，但更容易發(fā)生血小板減少HottaK.etal.,JClinOncol2004;22(19):3852-9ArdizzoniA,etal.,JNatlCancerInst.2007;99(11):847-57Meta分析：三代藥在NSCLC的一線療效比較目的：比較4個NSCLC一線藥（吉西他濱、多西紫杉醇、紫杉醇、長春瑞濱）的療效結(jié)果：45個隨機試驗（11867例可評價患者）客觀反應(yīng)率：四藥相似疾病立即進展風(fēng)險：吉西他濱降低14%；紫杉醇增加22%。Grossi,TheOncologist(LungCancer)2009;14:497-510Meta分析：

三代藥在晚期NSCLC的立即進展風(fēng)險比較0.60.70.80.91.01.11.21.31.4吉西他濱VS無吉西他濱多西他賽VS無多西他賽長春瑞濱VS無長春瑞濱紫杉醇VS無紫杉醇0.86(Cl95%0.77-0.95P=0.005)0.91(Cl95%0.80-1.04P=0.16)1.02(Cl95%0.91-1.16P=0.69)1.22(Cl95%1.09-1.37,P=0.0008)HR降低立即進展風(fēng)險增加立即進展風(fēng)險鉑類聯(lián)合三代化療藥物治療晚期NSCLCJMDB:一線對照吉西他濱/順鉑治療晚期NSCLC的III期研究ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51JMDB研究（腺癌和大細胞癌）培美曲塞+順鉑(N=512)吉西他濱+順鉑(N=488)Median

(95%CI)11.8mos(10.4,13.2)10.4mos(9.6,11.2)AdjustedHR

(95%CI)0.81(0.70,0.94)優(yōu)效性檢驗P=0.005ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-5113.5%培美曲塞/順鉑的安全性更好3/4度毒性

培美曲塞+順鉑(N=839)吉西他濱+順鉑

(N=830)P值中性粒細胞減少15.1%26.7%<0.001貧血5.6%9.9%0.001血小板減少4.1%12.7%<0.001白細胞減少4.8%7.6%0.019ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008;26(21):3543-51一線治療選擇對合并癥的影響禁忌水化的患者用卡鉑聯(lián)合吉西他濱或紫杉醇，而不用順鉑冠狀動脈機能不全長春瑞濱風(fēng)險肺炎伴有支氣管狹窄不用具有高風(fēng)險降低中性粒細胞的化療藥，如長春瑞濱、多西他賽出血風(fēng)險卡鉑+吉西他濱（血小板減少癥）周圍神經(jīng)病變風(fēng)險不能用紫杉醇/順鉑一線治療選擇對合并癥的影響腎功能損害順鉑肝功能損害長春瑞濱、紫杉、培美曲塞惡心、嘔吐卡鉑<順鉑75<順鉑100脫發(fā)紫杉醇（尤其是3周方案）病理分型患者經(jīng)濟合并禁忌癥順鉑+培美曲塞非鱗癌強肝功順鉑+吉西他濱鱗癌中出血順鉑+多西他賽中肺炎、肝功順鉑+長春瑞濱低冠脈、肺炎、肝功順鉑+紫杉醇中周圍神經(jīng)、脫發(fā)、你應(yīng)選擇哪個含鉑兩藥方案？絡(luò)氨酸激酶抑制劑（TKI)不推薦厄洛替尼或吉非替尼聯(lián)合化療一線治療未經(jīng)選擇的患者沒有充分證據(jù)推薦厄洛替尼或吉非替尼一線單藥治療未經(jīng)選擇的患者對于EGFR突變的患者，一線使用吉非替尼可能是一種選擇如果患者EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.EGFR突變陰性或狀態(tài)未知，應(yīng)首選化療試驗組厄洛替尼150mg/d順鉑80mg/m2D1吉西他濱1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles標(biāo)準(zhǔn)組順鉑+吉西他濱順鉑80mg/m2D1吉西他濱1.2g/m2D1/8,q3w,6cycles厄洛替尼150mg/d細胞學(xué)或組織學(xué)確診的IIIB*與IV期NSCLCECOGPS0-1分層因素

組織學(xué)吸煙狀態(tài)

性別

國家

年齡

種族

既往未用化療(既往曾輔助化療至少1年以上可入組，但需不含吉西他濱方案)RPDPD*鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或胸腔積液ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508TORCH試驗一線GP組PFS和OS均明顯優(yōu)于TKI組ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508對不同亞組的治療顯示：一線GP治療組的療效顯著優(yōu)于一線厄洛替尼治療組非選擇人群一線應(yīng)該首選化療ASCO2010–C.Gridelli,etal.,Abstract#7508靶向藥物：貝伐單抗和西妥昔單抗在選擇性患者中推薦貝伐單抗15mg/kg每三周方案與卡鉑紫杉醇的聯(lián)合治療選擇性患者應(yīng)排除：鱗癌、腦轉(zhuǎn)移、有臨床意義的咯血、器官功能不足、ECOGPS>1、接受治療性抗凝血藥物、伴臨床顯著性心血管疾病或控制不佳的高血壓貝伐單抗可持續(xù)給藥直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性免疫組化檢測EGFR表達陽性的患者，可考慮一線給予順鉑長春瑞濱聯(lián)合西妥昔單抗的治療方案西妥昔單抗可持續(xù)給藥直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性AzzoliCG,etal.JClinOncol2009;27(36):6251-66.BevacizumabBevacizumabPDPDPDBevacizumab15mg/kg+CGBevacizumab7.5mg/kg+CGPlacebo+CGPreviouslyuntreated,stageIIIB,IVorrecurrentnon-squamousNSCLCRANDOMISEPlacebo+CG2211PreviouslyuntreatedstageIIIB/IVnon-squamousNSCLCCPAvastin(15mg/kg)every3weeks+CPPDPDAvastinevery

3weeksuntilprogressionECOG4599:Carbo/TaxolAVAiL:Cis/Gem貝伐單抗的臨床研究ECOG4599卡鉑紫杉醇聯(lián)合貝伐單抗可改善PFS和OSECOG4599CPCP+BEV15OS(月)10.312.3HR=0.79;P=0.003PFS(月)4.56.2HR=0.66;P<0.001RR(%)1535P<0.001SandlerA,etal.NEnglJMed2006,355(24):2542-50.AVAiL:PFSoutcomeforAsianandglobalpopulationsNote:analyseswereexploratoryandoflowstatisticalpowerduetosmallsamplesizesRochedataonfile

Manegold,etal.ESMO2008Asianpopulation(n=105)Globalpopulation(n=1,043)PFSPlacebo

+CG

(n=33)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=38)Bev15mg/kg

+CG

(n=34)Placebo

+CG

(n=347)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=345)Bev15mg/kg

+CG

(n=351)MedianPFS(months)

6.1

8.88.7

6.2

6.8

6.6HR

(95%CI)0.49

(0.29–0.83)0.61

(0.36–1.04)0.75

(0.64–0.87)0.85

(0.73–1.00)AVAiL:overallsurvivalforAsianandglobalpopulationsNote:analyseswereexploratoryandoflowstatisticalpowerduetosmallsamplesizesAsiansubpopulation(n=105)Globalpopulation(n=1,043)OverallsurvivalPlacebo

+CG

(n=33)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=38)Bev15mg/kg

+CG

(n=34)Placebo

+CG

(n=347)Bev7.5mg/kg

+CG

(n=345)Bev15mg/kg

+CG

(n=351)MedianOS(months)17.428.225.813.113.613.4HR

(95%CI)0.46

(0.22–0.97)0.79

(0.40–1.57)0.93

(0.78–1.11)1.03

(0.86–1.23)Rochedataonfile

Manegold,etal.ESMO2008資料Pirkeretal.TheLancet,373,1525-1531,2009FLEX研究顯示：

加用cetuximab可延長NSCLC患者的OSPirkerR,etal.Lancet2009;373(9674):1525-31.MedianOSCT+cetuximab(n=557)11.3moCT(n=568)10.1moHR=0.87(95%CI;0.76–1.0)p=0.04MonthsOverallsurvival(%)資料資料診斷CR/PR/SD一線含鉑兩藥化療(4–6周期)PD2線治療或沒有機會接受治療死亡確定組織學(xué)類型診斷CR/PR/SDPD死亡新方法維持治療延長PFS延長OS‘觀察與等待’維持治療晚期NSCLC一線治療的最佳持續(xù)時間是多久？出現(xiàn)疾病進展或4周期后穩(wěn)定但對治療無緩解的患者應(yīng)停止一線化療兩藥細胞毒聯(lián)合治療不應(yīng)超過6個周期一線治療4周期后疾病穩(wěn)定或緩解的患者，對于非鱗癌患者可立即給予單藥化療如培美曲塞，對于未經(jīng)選擇患者可立即給予多西他賽或厄洛替尼數(shù)據(jù)的局限在于固定周期化療后休息一段時間也是可接受的，當(dāng)疾病進展時給予二線化療AzzoliCG,etal.JClinOncol2011;29.繼續(xù)維持治療研究患者特征Belani2003紫杉醇Brodowicz2006吉西他濱Belani等2010吉西他濱Perol等2010吉西他濱Paz-AresLG等2011培美曲塞維持治療是否是否是否是否是否患者數(shù)656513868128127154155359180年齡(歲)6665585667.267.557.959.86662男性(%)636270.279.4606773735662體力狀態(tài)0-1(%)919247.848.54443949799.798IV期(%)727872.573.5789191919189腺癌(%)NRNR44.939.7NRNR66678689鱗癌(%)NRNR4238.2NRNR2219從不吸煙(%)NRNRNRNRNRNR38382319繼續(xù)維持治療：繼續(xù)使用一線方案藥物，降低方案強度進行維持治療FidiasPandNovelloS.JClinOnco2010;28(34):5116-5123.繼續(xù)維持治療：研究數(shù)據(jù)結(jié)論FidiasPandNovelloS.JClinOnco2010;28(34):5116-5123.研究年份誘導(dǎo)治療維持治療中位TTP/PFS中位OSBelani2003紫杉醇/卡鉑(隨機分配到3種方案之一)紫杉醇70mg/m2周療×3-4周Vs.觀察38周29周75周60周Brodowicz2006吉西他濱1250mg/m2D1、8+順鉑80mg/m2D1q3w×4吉西他濱1250mg/m2

D1、8+BSCVs.BSC6.6個月5.0個月P<0.00113.0個月11.0個月Belani2010卡鉑AUC5D1；吉西他濱1000mg/m2D1、8×4周期吉西他濱1000mg/m2

D1、8+BSCVs.BSC7.4個月P=0.5757.7個月8.0個月P=0.8389.3個月Perol2010順鉑80mg/m2D1；吉西他濱1250mg/m2D1、8×4周期吉西他濱1250mg/m2

D1、8+BSCVs.觀察3.8個月1.9個月P<0.001NRNRPaz-AresLG2011500mg/m2

培美曲塞+

75mg/m2

順鉑500mg/m2

培美曲塞+BSCVs.安慰劑+BSC4.1個月2.8個月P=0.00006NR繼續(xù)維持治療：研究數(shù)據(jù)結(jié)論研究數(shù)據(jù)顯示，維持治療可延長PFS盡管缺乏隨機研究數(shù)據(jù)，在ECOG4599和FLEX研究設(shè)計基礎(chǔ)上，目前推薦在單抗化療結(jié)束后繼續(xù)使用貝伐單抗或西妥昔單抗維持治療研究年份維持治療主要3/4級毒性反應(yīng)Belani2003紫杉醇70mg/m2周療×3-4周Vs.觀察所有3/4級毒性反應(yīng)：紫杉醇維持治療45%Brodowicz2006吉西他濱1250mg/m2D1、8+BSCVs.BSC吉西他濱維持治療：ANC14.9%；PLT1.7%；輸血20.0%(吉西他濱)，6.3%(BSC)Belani2010吉西他濱1000mg/m2D1、8+BSCVs.BSCANC：化療15%，BSC2%；PLT：化療9%，BSC4%；乏力：化療5%，BSC2%Perol2010吉西他濱1250mg/m2D1、8+BSCVs.觀察至少發(fā)生1次3/4級不良事件：化療27.9%，觀察2.6%Paz-AresLG2011500mg/m2

培美曲塞+BSCVs.安慰劑+BSC乏力：4.2%vs0.6%；貧血：4.6%vs0.6%；粒缺：3.6%vs0%；2:1Non-PDn=539培美曲塞

500mg/m2+順鉑

75mg/m2,d1q3w,x4個周期安慰劑(n=180)PD培美曲塞500mg/m2d1q3w(n=359)PD未經(jīng)過化療IIIB/IVNSCLC非鱗癌ECOGPS0–1(n=939)PARAMOUNT;S124;NCT00789373

進展性NSCLC一線維持治療

隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究

主要終點PFS次要終點OSORREQ-5DResourceutilisationSafetyPARAMOUNT研究設(shè)計L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNT

PFS（從維持治療開始）研究者評估結(jié)果獨立評審委員會評估結(jié)果L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNTPFS亞組分析結(jié)果顯示：各個亞組均有獲益，尤其是女性、不吸煙或達到CR/PR的患者L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNT

安全性（3/4級藥物相關(guān)不良反應(yīng)）?級不良反應(yīng)Pemn=359（%）Placebon=180(%)疲勞4.20.6貧血4.50.6蛋白尿3.60白細胞減少1.70食欲不振0.30惡心0.30神經(jīng)系統(tǒng)病變0.30粘膜炎/胃炎0.30ALT(SGPT)0.30L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510PARAMOUNT研究結(jié)論應(yīng)用培美曲塞作為晚期NSCLC一線維持治療可顯著延長患者的PFS，疾病進展風(fēng)險下降38%(HR=0.62)；88%的患者接受了獨立評審委員會的評估，結(jié)果進一步證實了培美曲塞可顯著延長患者的PFS；培美曲塞耐受性良好，和以往其在維持研究中的結(jié)果相似；目前OS的結(jié)果尚在統(tǒng)計中。L.G.Paz-Aresetal,2011,ASCO,OralAbstract,#CRA7510換藥維持治療換藥維持治療：完成一線化療后，立即應(yīng)用其他對晚期NSCLC有效的藥物進行治療任何對NSCLC有效的藥物均可考慮用于換藥維持治療僅對已批準(zhǔn)的二線藥物進行評價多西他賽培美曲塞厄洛替尼維持治療－JMEN研究研究設(shè)計：多中心、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床研究

ⅢB/Ⅳ期ECOGPS0-1既往接受4周期含鉑誘導(dǎo)化療未進展2:1培美曲塞500mg/m2(d1,q21d)

+BSC*N=441安慰劑(d1,q21d)+BSCN=222*BSC:所有患者均接受VB12、葉酸和地塞米松CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

培美曲塞維持治療可顯著延長ITT人群的OSCiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

13.4m10.6m培美曲塞維持治療對非鱗癌患者的

PFS和OS改善更顯著CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-401.8m4.4m15.5m10.3m

?級

AEs(%)培美曲塞n=441安慰劑n=222中性粒細胞減少?30貧血31白細胞減少21乏力?51食欲不振20感染10腹瀉10惡心11嘔吐<10感覺神經(jīng)病變10粘膜炎/口腔炎10?P<0.05forgrade3/4ratesofneutropeniaandfatigue培美曲塞維持治療的耐受性良好CiuleanuTetal.,Lancet2009;

374(9699):1432-40

換藥維持治療：患者一般情況特征Fidias等(2008)多西他賽Ciuleanu等(2009)培美曲賽Cappuzzo等(2009)厄洛替尼Miller等(2009)厄洛替尼Perol等(2010)厄洛替尼L.Zhang等(2011)吉非替尼維持治療是否是否是否是否是否是否患者數(shù)153156441222438451370373155155129130年齡(歲)65.465.560.660.46060646456.459.95454男(%)62.162.27373737552.252.3737356.162.2PS0-1(%)94.189.710010010010010010094979897.3IV期(%)82.483.38279747685.683.3939171.677.7腺癌(%)54.946.85048474481.382.5636770.970.3鱗癌(%)16.318.62630384331.6171918.220.3從不吸煙(%)NRNR2628181716.517.7383853.454.7換藥維持治療：研究數(shù)據(jù)結(jié)論研究誘導(dǎo)化療維持治療中位PFS(月)中位OS(月)Fidias

2008CG×4周期立即多西他賽75mg/m2q3w×6Vs.延遲多西他賽75mg/m2

q3w，首次出現(xiàn)PD時啟用5.7Vs.2.7P<0.00112.3Vs.9.7P=0.853Ciuleanu

2009含鉑兩藥×4周期培美曲賽500mg/m2q3w+BSCVs.BSC4.0Vs.2.0P<0.00113.4Vs.10.6P=0.012Capuzzo2009含鉑兩藥×4周期厄洛替尼150mg/dVs.安慰劑12.3vs.11.1周P<0.00112.0vs.11.0P=0.0088Milleretal.&Kabbinavar2010含鉑兩藥+貝伐單抗×4周期貝伐珠單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mg/dVs.貝伐珠單抗15mg/kgq3w+安慰劑4.76Vs.3.75P=0.001215.9Vs.13.9P=0.2686Perol2010CisG×4周期厄洛替尼150mg/dVs.觀察2.9個月

vs.1.9個月；P=0.002NRL.Zhang2011含鉑兩藥×4周期Gefitinib250mg/dVs.placebo4.8個月vs.2.6個月；P<0.00118.7Vs.16.9,P=0.2608換藥維持治療：研究數(shù)據(jù)結(jié)論研究維持治療主要3/4級毒性反應(yīng)生活質(zhì)量Fidias

2008立即多西他賽75mg/m2q3w×6Vs.延遲多西他賽75mg/m2

q3w，首次出現(xiàn)PD時啟用中性粒細胞減少27.6%vs.28.6%發(fā)熱性中性粒細胞減少3.5%vs.2%乏力9.7%vs.4.1%無顯著差異Ciuleanu

2009培美曲賽500mg/m2q3w+BSCVs.BSC全部16%vs.14%乏力5%vs.<1%感染2%vs.0%培美曲賽組疼痛和咳血癥狀控制情況更好Capuzzo2009厄洛替尼150mg/dVs.安慰劑皮疹9%vs.0%腹瀉2%vs.0%總體QoL無差別；至疼痛時間厄洛替尼組更好Milleretal.&Kabbinavar2010貝伐單抗15mg/kgq3w+厄洛替尼150mg/dVs.貝伐單抗15mg/kgq3w+安慰劑全部44.1%vs.30.4%皮疹10.4%vs.0.5%腹瀉9.3%vs.0.8%NRPerol2010厄洛替尼150mg/dVs.觀察全部15.5%vs.2.6%皮疹9%vs.0%腹瀉0.6%vs.0%NRL.Zhang2011Gefitinib250mg/dVs安慰劑總體15%vs.2.7%支持Gefitinib換藥維持治療：研究數(shù)據(jù)結(jié)論特征FidiasJMENSATURNATLASIFCT-GFPC0502INFORM藥物多西他賽培美曲賽厄洛替尼厄洛替尼+貝伐單抗厄洛替尼吉非替尼對照組治療延遲多西他賽安慰劑安慰劑安慰劑+貝伐單抗觀察安慰劑患者數(shù)309663889768310PFS(月)5.7vs.2.74.0vs.2.012.3周vs.11.1周4.76vs.3.752.9vs.1.94.8vs.2.6

非鱗癌PFS4.4vs.1.8NRHR0.630.600.710.720.82

非鱗癌HR0.47NRP<0.001<0.001<0.0010.00120.002挽救治療(%)63677255.581.9OS(月)12.3vs.9.713.4vs.10.612.0vs.11.015.9vs.13.9NA

非鱗癌OS15.5vs.10.3NRHR0.800.790.810.90.91

非鱗癌HR0.70NRP0.0850.0120.00880.2686NA

非鱗癌P0.002資料SoonYYetal,JClinOncol2009;27(20):3277-83維持化療在一定程度上延長了生存期(HR0.92；95%CI，0.86-0.99；P=0.03)，但如果去掉培美曲塞維持治療的數(shù)據(jù)，HR0.94，P=0.1，證明培美曲塞維持治療數(shù)據(jù)對總生存受益有重大意義，是第一個維持治療總生存獲得陽性結(jié)果的藥物；

同樣維持化療明顯延長PFS(HR0.75；95%CI，0.69-0.81；P=0.00001)晚期NSCLC二線治療？1、多西他賽2、培美曲塞3、吉非替尼4、厄洛替尼QualityofLifeSurvivalTumorResponse&SideEffectsTreatmentMalignancy生存期延長-最重要的指標(biāo)OS,1YS,etc治療毒性反應(yīng)輕生活質(zhì)量改善癥狀改善TTP延長DCR評價二線治療標(biāo)準(zhǔn)：生存期長，毒性低，生活質(zhì)量好二線治療療效考量成就NSCLC二線治療的關(guān)鍵性臨床BR.21ISELTAX317JMEI二線藥物的選擇已經(jīng)完成的全球二線臨床研究化療Vs.安慰劑TAX.317 (多西他賽對照BSC)化療Vs.化療TAX.320 (多西他賽Vs.長春瑞濱-異環(huán)磷酰胺)JMEI (培美曲塞Vs.多西他賽)EGFR-TKIVs.安慰劑ISEL (吉非替尼Vs.安慰劑)BR.21 (厄洛替尼Vs.安慰劑)EGFR-TKIVs.化療INTEREST (吉非替尼Vs.多西他賽)V15-32(吉非替尼Vs.多西他賽)ISTANA(吉非替尼Vs.多西他賽)TITAN

(厄洛替尼Vs.多西他賽or培美曲塞)EGFR-TKIVs多靶點（Zactimavs.厄洛替尼）(厄洛替尼Vs.厄洛替尼+貝伐）（Zactima+多西他賽vs.多西他賽),（Zactima+培美曲塞Vs.培美曲塞)晚期NSCLC的二線治療隨機臨床研究證實培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼可用于NSCLC的二線治療臨床研究入組人數(shù)研究分組mPFS/TTF(月)mST(月)JMEI571培美曲塞vs.多西他賽2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西他賽2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰劑+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰劑2.2vs.1.86.7vs.4.7HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97；KimESetal.Lancet2008;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37；hepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.資料多西他賽或培美曲塞含鉑方案較單藥方案顯著延長PFS含鉑兩藥方案較單藥方案未能顯著延長生存治療含鉑兩藥引起的血液學(xué)毒性以及胃腸道反應(yīng)方面的治療費用明顯高于單藥Groups多西他賽多西他賽+鉑培美曲塞培美曲塞+鉑MeanOS(months)12.8813.1712.4013.04SD

1.150.931.211.2895%confidenceinterval10.63-15.1311.35-14.9910.03-14.7710.53-15.55Incrementalchangeinmeansurvival(months)0.290.64Two-sidedPvalue>0.05>0.05MeanPFS

(months)3.284.583.104.98SD

0.260.350.270.4195%confidenceinterval2.77-3.793.89-5.272.57-3.634.18-