苯佐卡因的合成

苯佐卡因的合成一、實(shí)驗(yàn)?zāi)康脑O(shè)計(jì)從對硝基甲苯合成對氨基苯甲酸乙酯的不同路線，從中選擇相應(yīng)路線。熟練掌握蒸餾、抽濾、回流、洗滌、干燥、熔點(diǎn)測定等基本操作。掌握有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)相關(guān)資料的查找和整理及實(shí)驗(yàn)報(bào)告的制訂。二、實(shí)驗(yàn)原理苯佐卡因(Benzocaine)是對氨基苯甲酸乙酯的通用名稱，可作為局部麻醉藥物。以對硝基甲苯為原料，可以有三種不同的合成路線制苯佐卡因。1、對硝基甲苯 還原亍對甲苯胺 乙酰化亍對甲基乙酰苯胺氧化.對乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解.對氨基苯甲酸乙酯2、對硝基甲苯 氧化.對硝基苯甲酸 還原 ■對氨基苯甲酸酯化 片對氨基苯甲酸乙酯3、2、對硝基甲苯 氧化.對硝基苯甲酸 酯化.對硝基苯甲酸乙酯還原. 對氨基苯甲酸乙酯查閱資料，掌握以對硝基甲苯為原料合成苯佐卡因的工藝路線和反應(yīng)條件。根據(jù)工藝路線，查出所用的試劑、合成的中間體和最終產(chǎn)物的理化性質(zhì)。根據(jù)有關(guān)化合物的理化性質(zhì)，結(jié)合掌握的化學(xué)知識(shí)，判斷工藝路線和反應(yīng)條件是否有可以改進(jìn)或優(yōu)化的可能。詳細(xì)寫出擬采用的實(shí)驗(yàn)方案。(5)與老師一起討論、修正提出的實(shí)驗(yàn)方案。(6)按照修正過的方案開展合成工作。在實(shí)驗(yàn)過程中要特別注意一些問題，比如在氧化對硝基甲苯時(shí)硫酸的加入方式，酯化反應(yīng)時(shí)所用的試劑和儀器必須干燥等。(7)對實(shí)驗(yàn)進(jìn)行總結(jié)和討論，找出實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)的問題并提出改進(jìn)的方法。參考資料《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》奚關(guān)根等編著華東理工大學(xué)出版社《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)與指導(dǎo)》屠樹滋主編中國醫(yī)藥科技出版社《有機(jī)化學(xué)實(shí)驗(yàn)》夏忠英等編著中國中醫(yī)藥出版社三、實(shí)驗(yàn)方案與安全注意方法(一)主反應(yīng)：

NO2CH3Fe/HCl>| +2KMnO4+H2OCH3NH2NHCOCH3COOHNHCOCH3副反應(yīng)：COOHNHCOCH3COOK+(CH3CO)2O'NH2COOHNHCOCH3+CH3COOH+2MnO2+2KOH+H2ONHCOCH3NH2chNO2CH3Fe/HCl>| +2KMnO4+H2OCH3NH2NHCOCH3COOHNHCOCH3副反應(yīng)：COOHNHCOCH3COOK+(CH3CO)2O'NH2COOHNHCOCH3+CH3COOH+2MnO2+2KOH+H2ONHCOCH3NH2ch3ch2oh_+CH3COOHCOOCH2CH3COOK+KOH+H2ONHCOCH3COOHH2SO4+KHSO4NHCOCH3步驟：NHCOCH3對甲基苯胺的制備在250ml三口燒瓶上裝配電動(dòng)攪拌器、回流冷凝管和溫度計(jì)。向三口瓶中加入10g細(xì)鐵屑和90ml水。在微微加熱和攪拌下，加入濃鹽酸(比重1.19)0.9ml。然后將9.2g對硝基甲苯分批加入瓶中，并使反應(yīng)在90°C進(jìn)行1.5h［i1。還原反應(yīng)完成后，加入0.9g碳酸鈉使呈堿性。然后用水蒸汽蒸餾法［2］蒸出對甲苯胺，后者在充分冷卻后結(jié)晶析出［3］。產(chǎn)量：約5g。純對甲苯胺為白色片狀結(jié)晶，熔點(diǎn)44?45Co對甲基乙酰苯胺的制備在100ml圓底燒瓶中加入5g對甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微熱使其溶解。然后慢慢加入片刻后裝上回流冷凝管，將反應(yīng)物在水浴上加熱回流0.5小時(shí)。將此溫?zé)岬姆磻?yīng)液倒入100ml冷水中，不時(shí)攪拌并微熱以分解殘余的醋酐。冷卻，抽濾，濾餅用10ml冷水洗滌后抽干。產(chǎn)品如不純，可用乙醇-水重結(jié)晶［41。產(chǎn)量：約6g。純對甲基乙酰苯胺為單斜晶體，熔點(diǎn)148.5°C。(3)對乙酰氨基苯甲酸的制備在大燒杯中將12g高錳酸鉀和9g硫酸鎂［5］溶解于350ml水中。在500ml圓底燒瓶中放入4.5g對甲基乙酰苯胺，并加入約三分之一［6］上述已配制的高錳酸鉀水溶液，投入沸石后裝上回流冷凝管，在不斷振蕩下用石棉網(wǎng)回流煮沸1?2h⑺，期間分批加完其余的高錳酸鉀水溶液。氧化作用完成后⑻，加10?15ml10%氫氧化鈉使反應(yīng)液呈堿性，然后趁熱抽濾［9］。將無色透明的濾液用稀硫酸酸化至弱酸性，對乙酰氨基苯甲酸呈白色粉狀固體析出［10］。抽濾，濾餅用少量水［11］洗滌后壓干，再用紅外燈烘干。產(chǎn)量：約4.5g。純對乙酰氨基苯甲酸為針狀結(jié)晶，熔點(diǎn)256.5Co(4)對氨基苯甲酸乙酯的制備12］在干燥潔凈的100ml圓底燒瓶中，溶解干燥的4.5g對乙酰氨基苯甲酸于13ml95%乙醇中，再加入2ml濃硫酸(比重1.84)，投入沸石后裝上回流冷凝管，將反應(yīng)物用水浴加熱回流1?1.5h。冷卻，加水60m1,再在攪拌下分批加碳酸固體至呈中性，濾集析出的沉淀。晾干后測其熔點(diǎn)。必要時(shí)再用50%乙醇重結(jié)晶［13］。產(chǎn)量：1?2g。純對氨基苯甲酸乙酯為白色針狀晶體，熔點(diǎn)92C。注解：(1)若還原時(shí)間延長(例如放置過夜)，產(chǎn)率可明顯提高。水蒸汽蒸餾時(shí)，對甲苯胺易在冷凝管中凝結(jié)而堵塞通道。遇此情況可暫停通入冷凝水。如果產(chǎn)品顏色較深或呈油狀物，可用蒸餾法精制，收集195-00C餾分即為產(chǎn)品。對甲基乙酰苯胺難溶于水(0。09g/100m1)，可溶于醇(8.05g/100ml)，易溶于熱醇。高錳酸鉀系一氧化劑，在堿性或酸性介質(zhì)中的變化分別為：2KMnO4+H2> 2KOH+2MnO2+3［O］2KMnO4+3H2SO4——? K2SO4+2MnSO4+3H2O+5［O］由于乙酰氨基在堿性介質(zhì)中會(huì)有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可進(jìn)一步被氧化。故在氧化反應(yīng)中加入適量的硫酸鎂，可使大部份生成的氫氧化鉀轉(zhuǎn)變?yōu)橹行缘牧蛩徕浐蜌溲趸V沉淀，上述副作用便可避免。由于反應(yīng)較激烈及沉淀的生成反應(yīng)時(shí)易發(fā)生暴沸現(xiàn)象，幫分批加入氧化劑。也可在回流約45分鐘后放置過夜使反應(yīng)完全。氧化作用完全時(shí)，反應(yīng)液呈棕色，但若有稍過量的高錳酸鉀存在，反應(yīng)液也可能呈紫色色。反應(yīng)生成的二氧化錳易成水合物(2MnO2.H2O)析出，使抽濾較困難。加堿使對乙酰氨基苯甲酸轉(zhuǎn)變成水溶性的鹽類，可使抽濾較方便。濾液中的對乙酰氨基苯甲酸鹽遇硫酸后，轉(zhuǎn)變成難溶于水的對乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出。

11）水洗的目的是去除夾雜在產(chǎn)品中的硫酸鹽。12）在本合成方法的4步反應(yīng)中，本步（水解與酯化作用）產(chǎn)率最低，故操作中須注意。13）第5份粗產(chǎn)品約用7份稀醇重結(jié)晶。方法（二）（1）對硝基苯甲酸的制備:反應(yīng)：COOHCH3NO2+Na2Cr2COOHCH3NO2+Na2Cr2O7+4H2SO4.11+Cr2（SO4）3+Na2SO4+5H2ONO2步驟:本實(shí)驗(yàn)采用機(jī)械攪拌裝置［1］向該裝置的250ml三口燒瓶中加入6g研碎的對硝基甲苯、18g重鉻酸鈉和22ml水，開啟攪拌器。在滴液漏斗⑵中放30ml濃硫酸，然后慢慢滴加入澆瓶。隨著濃硫酸的加入，氧化反應(yīng)隨之開始，反應(yīng)溫度迅速上升，料液顏色逐漸變深。注意要嚴(yán)格控制滴加濃硫酸的速度，嚴(yán)防反應(yīng)混合物高于沸騰溫度（滴加時(shí)間約20?30分鐘⑶）。硫酸加完后，稍冷后再將燒瓶放在石棉網(wǎng)用小火加熱［4］，使反應(yīng)混合物微微沸騰半小時(shí)［5］。停止加熱。冷卻后，慢慢加入76ml冷水［6］，然后關(guān)閉攪拌器。將混合物抽濾，壓碎粗產(chǎn)物，用20ml水分兩次洗滌，粗制的對硝基苯甲酸呈深黃色固體。將固體放入100ml燒杯中暫存。第一次實(shí)驗(yàn)到此為止。為了除去粗產(chǎn)物夾雜的鉻鹽，向燒杯中加入76ml5%氫氧化鈉溶液，溫?zé)幔ú怀^60°C）使粗產(chǎn)物溶解⑺。冷卻后抽濾。在玻璃棒攪拌下將濾液慢慢倒入盛有60ml15%硫酸的另一大燒杯中，淺黃色沉淀立即析出。用試紙檢驗(yàn)溶液是否呈酸性。呈酸性后抽濾，固體用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后稱重。必要時(shí)再用50%乙醇重結(jié)晶［8］，可得到淺黃色小針狀晶體。產(chǎn)量：約4g。純對硝基苯甲酸為淺黃色單斜葉片狀晶體，熔點(diǎn)242Co注解:（1）本氧化反應(yīng)十分激烈。采用機(jī)械攪拌和滴加硫酸的方法可使反應(yīng)較平穩(wěn)、安全。裝置安裝完畢后應(yīng)經(jīng)教師檢查無誤后再加料使用。（2） 滴液漏斗在使用前要檢查其考克的密封性是否完好。（3） 若滴加硫酸時(shí)燒瓶內(nèi)有較多白色煙霧或火花出現(xiàn)，則應(yīng)迅速減慢或暫停滴加，必要時(shí)用冷水浴冷卻燒瓶。（4） 反應(yīng)溫度過高，一部分對硝基苯甲酸會(huì)揮發(fā)，冷結(jié)于冷凝管內(nèi)壁上。此時(shí)可適當(dāng)關(guān)小冷凝水，讓其熔融滴入。

觀察沸騰情況時(shí)，可將攪拌器暫停片刻，當(dāng)看到反應(yīng)物在微微起泡則可繼續(xù)攪拌反應(yīng)。若因故無法攪拌，也可以采用分批加硫酸、不斷振蕩燒瓶的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。也可將反應(yīng)混合物在玻棒攪拌下倒入水中。但由于反應(yīng)物較干粘而難以倒凈，反之加入水時(shí)可以充分利用攪拌器。(7)反應(yīng)式為：Cr2(SO4)3+6NaOH 2Cr(OH)3+3Na2SO4而Cr(0H)3是兩性物質(zhì)，在溫度較高時(shí)又會(huì)溶于堿中：2Cr(OH)3+NaOH ? NaCrO2+2H2O,故加熱溶解時(shí)溫度須在60度以下。(8)本產(chǎn)品也可用升華法精制。(2)對硝基苯甲酸先還原后酯化。還原反應(yīng)：COOHCOOHC00NH4COOHSn/HClNH3.H20.CH3COOHCOOHCOOHC00NH4COOHSn/HClNH3.H20.CH3COOHNH2NH2NH2NH2NO2 NH2.HCl步驟：在100ml圓底燒瓶中放置4g對硝基苯甲酸，9g錫粉和20ml濃鹽酸，裝上回流冷凝管，小火加熱至還原反應(yīng)發(fā)生，移去熱源，不斷振蕩燒瓶，必要時(shí)可再微熱片刻以保持正常反應(yīng)。約20?30分鐘后，大部分錫粉均已參與反應(yīng)，反應(yīng)液呈透明狀，稍冷，將反應(yīng)液傾入燒杯中，加入濃氨水，直至溶液對pH紙剛好呈堿性。濾去析出的氫氧化錫沉淀⑴，沉淀用少許水洗滌，合并濾液和洗液(若總體積超過55ml，在水浴上加熱濃縮至45?55ml，濃縮過程中若有固體析出，應(yīng)濾去)。向?yàn)V液中小心地滴加冰乙酸，至對藍(lán)色石蕊試紙恰好呈酸性［2］乃有白色晶體析出為止。在冷水浴中冷卻，濾集產(chǎn)品［3］，在空氣中晾干后稱重。產(chǎn)量：約2g。純對氨基苯甲酸為白色絮狀晶體，于186°C熔融并分解。注解：(1)錫在還原作用中最終變成二氯化亞錫，它也溶于水。但加入濃氨水至堿性后，二氯化亞錫變成氫氧化亞錫沉淀可被濾去，而對氨基苯甲酸的鹽酸鹽成銨鹽仍溶于水。產(chǎn)品對氨基苯甲酸為兩性物質(zhì)，故酸化或堿化時(shí)都須小心控制酸堿用量，否則嚴(yán)重影響產(chǎn)品與質(zhì)量。為使產(chǎn)品少受損失，可采用分步抽濾的方法。即在有產(chǎn)品析出后，先濾集之，再將濾液加酸，如此反復(fù)抽濾，至無沉淀析出為止。酯化：COOHcooc2h5COOC2H5C2H5OH”H2SO4*Na2C03NHCOOHcooc2h5COOC2H5C2H5OH”H2SO4*Na2C03NH2.H2SO4NH2NH2步驟：在干燥的250ml圓底燒瓶中放置2g對氨基苯甲酸，20ml無水乙醇，2.5ml濃硫酸⑴，混勻后投入沸石，水浴加熱回流1?1.5h。將反應(yīng)液趁熱倒入裝有85ml冷水的250mlNO2C2H5OHH2SO4NO2NO2C2H5OHH2SO4NO2燒杯中，得一透明溶液。在不斷攪拌下加入碳酸鈉固體粉末至液面有少許白色沉淀出現(xiàn)時(shí)[2]，慢慢加入10%碳酸鈉溶液，使溶液對PH試紙呈中性，濾集沉淀，少量水洗滌，抽干,空氣中晾干。必要時(shí)可用50%乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量：1?2g。注解：（1）加濃硫酸時(shí)要慢，且不斷振蕩燒瓶使之在反應(yīng)液中分散均勻，以防加熱后引起碳化。（2）加碳酸鈉粉末時(shí)要少量多次，每次加入后必須等反應(yīng)完全后再可補(bǔ)加，切忌過量。方法（三）（1） 對硝基苯甲酸的制備：同方法2。（2） 對硝基苯甲酸先酯化后還原COOHCOOC2H5COOH酯化：步驟：在250ml圓底燒瓶中依次加入4g對硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和1.5ml濃硫酸，加熱回流1.5h。用小火蒸出一部分乙醇（約9ml）,趁熱將殘液倒入50ml冷水中并隨加攪拌⑴，濾集析出的白色沉淀，用少量水洗，再將沉淀轉(zhuǎn)移至研缽內(nèi)⑵，加5%碳酸鈉5ml,研磨以除去未酯化的對硝基苯甲酸，抽濾，用少量水洗滌濾餅，抽干，得白色顆粒晶體。必要時(shí)可用乙醇重結(jié)晶。產(chǎn)量：2?3g。純對硝基苯甲酸乙酯為無色結(jié)晶，熔點(diǎn)57°C。注解：（1）必須隨時(shí)攪拌，這樣析出的固體粒子比較細(xì)，便于以后處理。

2）如粒子很細(xì)，可不在研缽內(nèi)研磨，只要在燒杯中用5%碳酸鈉溶液洗滌就可以了。COOC2h5Fe+CH3COOHFe+CH3COOH ?NO2 NH2還原：在100ml三頸燒瓶中，放5.6g鐵屑，18ml水，1ml冰醋酸，攪拌回流煮沸10分鐘使鐵屑活化，放冷，加入2g對硝基苯甲酸乙酯和18ml95%乙醇，攪拌下慢慢回流1.5~2小時(shí)，將13ml溫?zé)岬?0%碳酸鈉溶液慢慢加入熱的反應(yīng)物中，并隨加隨攪拌，迅速抽濾，濾液加水至結(jié)晶產(chǎn)品完全析出，冷卻，濾集產(chǎn)品，必要時(shí)可用50%乙醇重結(jié)晶。注解：（1）用95%乙醇作溶劑，既可溶解對硝基本甲酸乙酯，使還原反應(yīng)容易進(jìn)行，又可使反應(yīng)物控制在80度以下攪拌回流，以免產(chǎn)物在沸水中分解。（2） 在加熱回流過程中，先有紅棕色氫氧化鐵生成，最后反應(yīng)物呈深棕色偏黑，這是因?yàn)橛蠪e3O4存在所致。（3） 濾集四氧化三鐵殘?jiān)锌赡軍A雜著少量產(chǎn)品，大量制備時(shí)可用熱水或稀醇洗一次，以減少損失。（4） 水不宜加得太多。由學(xué)生自行設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并加以實(shí)現(xiàn)的實(shí)驗(yàn)內(nèi)涵。四、主要儀器及試劑常用玻璃儀器一套、標(biāo)準(zhǔn)磨口玻璃儀器一套對硝基甲苯其他藥品根據(jù)路線自定五、實(shí)驗(yàn)要求本實(shí)驗(yàn)理論主要涉及：硝基的還原，氨基的乙?；?，甲基的氧化