實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)回顧與展望

惡性腫瘤療效評估的回顧與展望2009irRC惡性腫瘤療效評估發(fā)展史2010mRECISTmCHIOSACT

2007CHIO實體瘤評估方法——1979WHO標(biāo)準(zhǔn)1979年WHO(WorldHealthOrganization)確定了實體瘤雙徑測量的療效評價標(biāo)準(zhǔn)。WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)（1979年）二維（雙徑）測量：以最大徑(A)及其最大垂直徑(B)的乘積代表腫瘤面積,以此變化來代表體積的變化A×B=AB

BAWHO標(biāo)準(zhǔn)totaltumorloadofthelesionsbytwoobservationsnotlessthanfourweeksapart.Bidimensional——tumorarea(multiplicationoflongestdiameterbythegreatestperpendiculardiameter)Completeresponse(CR)Partialresponse(PR)Nochange(NC)Progressivedisease(PD)MeasurablediseaseCRThedisappearanceofallknowndisease,determinedbytwoobservationsnotlessthanfourweeksapart.PR50%

ormoredecreaseintotaltumorloadofthelesionsthathavebeenmeasuredtodeterminetheeffectoftherapybytwoobservationsnotlessthanfourweeksapart.NC50%decreaseintotaltumorsizecannotbeestablishednorhasa25%increaseinthesizeofoneormoremeasurablelesionsbeendemonstrated.PD25%

ormoreincreaseinthesizeofoneormoremeasurablelesionsortheappearanceofnewlesions.Non-measurablediseaseCRCompletedisappearanceofallknowndiseaseforatleastfourweeks.PREstimateddecreaseintumorsizeof50%ormoreforatleastfourweeks.NCNosignificantchangeforatleastfourweeks.Thisincludesstabledisease,estimateddecreaseoflessthan50%,andlesionswithestimatedincreaseoflessthan25%.PDAppearanceofanynewlesionsnotpreviouslyidentifiedorestimatedincreaseof25%ormoreinexistentlesions.WHO標(biāo)準(zhǔn)的不足評價哪些病灶？所有的還是部分的？界定可測量的最小病灶的大?。颗袛郟D的標(biāo)準(zhǔn)：單個病灶還是所有病灶？過高評定PD對CT和MRI并未提及臨床試驗療效判斷的偏差有5%-10%，是因為定義模糊和腫瘤測量的誤差引起——————模糊、不準(zhǔn)確RECIST標(biāo)準(zhǔn)的誕生

（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors）實體瘤評估方法——1999RECIST標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)RECIST首次在1999年美國的ASCO會議上介紹，并于同年的JNCI（JOURNALOFTHENATIONALCANCERINSTITUTE）雜志上正式發(fā)表。在WHO療效評價標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了必要的修改和補充，采用簡易精確的單徑測量代替?zhèn)鹘y(tǒng)的雙徑測量方法。保留了WHO標(biāo)準(zhǔn)中的CR、PR、SD、PD。

RECIST標(biāo)準(zhǔn)

單徑測量法，以腫瘤最大徑的變化來代表體積的變化a

c

a

b最長徑之和:b+c最長徑:a最長徑之和:

TargetLesionsSumofLongestDiameter

(ShishKabob)治療后如出現(xiàn)壞死、液化，則需重新劃定經(jīng)線，盡量避開壞死區(qū)域。RECIST標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤病灶的定義可測量病灶：至少單徑可精確測量,并記錄最大徑不可測量的病灶：除可測量病灶外的所有病灶，包括：–病灶最大徑小于可測量病灶規(guī)定的大?。闯Ｒ?guī)技術(shù)測量<20mm，螺旋CT<10mm）–骨病灶–膀胱、膽囊病灶–腦脊膜病灶–胸、腹腔/心包積液/盆腔積液–炎性乳腺癌–皮膚或肺的淋巴管炎–影像學(xué)不能證實和評價的腹部腫塊腹部腫塊–囊性病變靶/非靶病灶(targetlesions)的概念一般情況下，所有可測量病灶均為靶病灶。例外情況:如在肺癌腦轉(zhuǎn)移的情況下，肺癌病灶和腦轉(zhuǎn)移灶都是可測量的，化療藥物能對肺的病灶起作用，腦轉(zhuǎn)移灶由于存在血腦屏障則可能無效因此,肺癌病灶屬于目標(biāo)病變，腦病灶屬于非目標(biāo)病變。所有目標(biāo)病灶長度的總和作為有效緩解的基線。非目標(biāo)病灶：所有除目標(biāo)病灶以外的病灶或病變部位。非目標(biāo)病灶不需要進(jìn)行測量，但在研究過程中需對這些病灶的存在/消失進(jìn)行評價和記錄。對于測量的要求用直尺或測量器進(jìn)行測定，用國際單位記錄。所有的基線評價應(yīng)盡可能接近治療開始日期，最多不能超過4周。對于每一個選定的病灶，在基線和隨訪中的評價都采用同一種檢查手段。在整個研究過程中，建議由同一位醫(yī)師進(jìn)行腫瘤的測量。應(yīng)測量腫瘤病灶的數(shù)目：應(yīng)代表所有累及器官，每個臟器最多2個，如果有幾個臟器同時受累，應(yīng)選擇至少2個至多5個作為評價對象，總共不超過10個。測量腫瘤大小的方法CT或MRI：胸腹盆腔用

10mm，螺旋CT用5mm層面連續(xù)掃描。胸X片：清晰明確病灶,周圍被肺組織包繞.超聲檢查：一般不作為評價手段。但是如果有可以觸及的病變，或者表淺病變完全消失,超聲檢查可作為觸診(有標(biāo)尺的彩照)的補充。口服鋇劑Ｘ線攝片:可用于消化道腫瘤病灶的測量。內(nèi)窺鏡和腹腔鏡：僅用于證實病理CR。腫瘤標(biāo)志物：CR需全部恢復(fù)正常。細(xì)胞學(xué)和病理組織學(xué)：可鑒別CR或PR，殘存病變的良惡性。PET-CT等判定抗腫瘤效果的價值尚缺乏數(shù)據(jù)支持特殊病灶的測量方法皮膚表淺病灶：只有可捫及的臨床表淺病灶才能作為可測量病灶，如皮膚結(jié)節(jié)及淺表淋巴結(jié)?？梢耘臄z照片(建議拍彩色照)作為依據(jù)，為了正確測量和具有可比性，拍攝時應(yīng)有標(biāo)尺在旁示意病灶長徑.不規(guī)則病灶：應(yīng)測量病灶2個最遠(yuǎn)點的距離，但這條線不應(yīng)穿出病灶外.融合病灶：測量融合病灶的最長徑，作為最長徑的總和記錄.分裂病灶：分別測量，然后相加，作為一個病灶記錄，注明是分裂病灶.腫瘤療效評價－靶病灶完全緩解(CR)–所有靶病灶消失，無新病灶出現(xiàn)，且腫瘤標(biāo)志物正常，至少維持4周。部分緩解(PR)–靶病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持4周。疾病穩(wěn)定(SD)–靶病灶最大徑之和縮小未達(dá)PR，或增大未達(dá)PD。疾病進(jìn)展(PD)–靶病灶最大徑之和至少增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。注：如僅一個靶病灶的最長徑增大≥20%，而記錄到的所有靶病灶的最長徑之和增大未達(dá)20%，則不應(yīng)評價為“PD”。腫瘤療效評價－非靶病灶完全緩解(CR)–非靶病灶消失，腫瘤標(biāo)記物正常。未達(dá)完全緩解(PR)/穩(wěn)定（SD）–非靶病灶減少，但一個或多個非靶病灶存在；和/或腫瘤標(biāo)記物高于正常；如病灶減少、但腫瘤標(biāo)記物不正常，可判斷為SD。疾病進(jìn)展(PD)–出現(xiàn)一個或多個新病灶和/或非靶病灶明顯進(jìn)展。WHO與RECIST療效評價標(biāo)準(zhǔn)比較

療效WHO（兩最大垂直徑乘積變化）RECIST（最大徑總和變化）CR所有病灶消失維持4周所有病灶消失維持4周PR縮小50%，維持4周縮小30%，維持4周SD非PR/PD非PR/PDPD增加25%病灶增加前非CR/PR/SD增加20%病灶增加前CR/PR/SD評價依據(jù)：根據(jù)靶病灶、非靶病灶的變化情況和有無出現(xiàn)新病灶來判定。靶病灶非靶病灶新病灶總體評價

CRCRNoCRCRPR/SDNoPRPRnon-PDNoPRSDnon-PDNoSDPDanyYes/NoPDanyPDYes/NoPDanyanyYesPD總體療效評價(OverallResponse)RECIST1.1

2009年，RECIST修訂版首次公布。與RECIST1.0版一樣，RECIST修訂版也運用基于腫瘤負(fù)荷的解剖成像技術(shù)進(jìn)行療效評估。故被稱作1.1版，而不是2.0版。RECIST1.1

發(fā)表于2009年歐洲癌癥雜志

RECIST1.1版具有循證性，以文獻(xiàn)為基礎(chǔ)，采用了歐洲癌癥治療研究組織（EORTC）實體瘤臨床試驗數(shù)據(jù)庫中6500例患者、18000多處靶病灶的檢驗數(shù)據(jù)。主要針對靶病灶的數(shù)目、療效確認(rèn)的必要性及淋巴結(jié)的測量等方面作了更新。RECIST1.1更新之處可測量靶病灶數(shù)目RECIST1.0器官至少2個至多5個，每個器官2個、最多10個RECIST1.1最多5個、每個器官2個更新點1——可測量靶病灶數(shù)目的更新點2——疾病進(jìn)展定義可測量病灶根據(jù)RECIST1.1版，PD的定義為原靶病灶長徑總和增加20%及其絕對值增加5mm，出現(xiàn)新病變也視為PD。不可測量病灶可以采用一種有用的模擬測試，以確定基于不可測量病灶的總腫瘤負(fù)荷增加量是否相當(dāng)于符合PD標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶的增幅（腫瘤負(fù)荷增加73%等于可測量病灶長徑總和增加20%）。例如，胸膜滲出從少量增加到大量，癌性淋巴管炎從局部進(jìn)展為彌漫，或根據(jù)臨床試驗方案足以要求改變治療方法。

更新3——新影像學(xué)技術(shù)價值RECIST1.1版指出，療效評價時若要在腫瘤解剖體積測量的基礎(chǔ)上增加功能評估尚待積累大量數(shù)據(jù)。功能評估可補充用于新病灶評價。CT是目前RECIST中最常用的療效評估手段和重復(fù)性較好的解剖學(xué)成像技術(shù)，進(jìn)行胸、腹、盆腔掃描時應(yīng)遍及所有的感興趣解剖范圍。氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射體層攝影（FDG-PET）等功能成像技術(shù)得到了很大的發(fā)展，但仍無法完全代替解剖成像技術(shù)用于評估療效。盡管FDG-PET被越來越多地應(yīng)用于臨床分期和殘留病灶檢測，但將其加入腫瘤解剖體積測量評估療效尚缺乏數(shù)據(jù)支持。更新4——有病理意義淋巴結(jié)療效評估

短徑＜10mm的淋巴結(jié)視為正常淋巴結(jié)而不給予記錄和隨訪。短徑≥10mm和＜15mm的淋巴結(jié)被視為有病理意義的不可測量非靶病灶。CT掃描中短徑≥15mm的淋巴結(jié)可作為有病理意義的可測量靶病灶，療效評估時靶病灶總數(shù)目可將其包括進(jìn)去。

更新5——療效確認(rèn)的必要性

對于以O(shè)RR為主要研究終點的臨床研究，必須進(jìn)行療效確認(rèn)。但以總生存（OS）為主要研究終點的隨機對照Ⅲ期臨床研究不再需要療效確認(rèn)。

新的治療帶來新的評價需求靶向藥物的臨床應(yīng)用提出了新的評價需求經(jīng)血管介入治療、放射治療、消融治療等局部治療療效評估的困惑需要新的評價標(biāo)準(zhǔn)：更準(zhǔn)確、全面、客觀靶向藥物與新治療方法的共同特點可能在導(dǎo)致腫瘤壞死的基礎(chǔ)上穩(wěn)定疾病而不以腫瘤縮小作為主要療效標(biāo)準(zhǔn)可能在無顯著腫瘤緩解的基礎(chǔ)上顯著延長腫瘤患者的生存時間不良反應(yīng)輕微，患者耐受性良好可使患者保持良好的生活質(zhì)量新藥與新方法的作用機制決定了以“腫瘤穩(wěn)定”和“延遲復(fù)發(fā)”作為療效評價指標(biāo)更為客觀于世英，對分子靶向治療療效評估的思考.中華腫瘤雜志.2008;30(7)靶向治療與傳統(tǒng)治療的區(qū)別傳統(tǒng)治療靶向治療作用機制針對快速增殖的細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒作用靶向作用于引起腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵分子療效相關(guān)因素傳統(tǒng)化療在一定范圍內(nèi)的藥效與劑量成正比關(guān)系靶向治療是與靶分子表達(dá)、生物學(xué)特征有關(guān)療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST標(biāo)準(zhǔn)總生存、疾病控制率等療效特點客觀有效率較高（CR+PR）疾病控制率較高（CR+PR+SD）不良反應(yīng)骨髓抑制明顯，毒副反應(yīng)大，患者耐受差相對輕微，患者耐受良好RECIST療效標(biāo)準(zhǔn)的局限性

不能反映靶向藥物導(dǎo)致的腫瘤壞死基線2月隨訪4月隨訪體積(cm3)295341285壞死2.1%53.1%51.0%Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol.2006;24:4293-300.索拉非尼治療索拉非尼治療后2個月索拉非尼治療后4個月索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌2008年美國肝臟疾病研究協(xié)會（AASLD）

針對肝癌作出的修訂采納“存活腫瘤”（ViableTumor）的概念動態(tài)CT或MRI時動脈期顯示造影劑攝取的病灶RECIST修訂（mRECIST）建議：以存活腫瘤作為評估對象排除壞死腫瘤的干擾LlovetJM,etal.JNatlCancerInst.2008;100(10):698-711.2010年mRECIST標(biāo)準(zhǔn)SeminLiverDis.2010Feb;30(1):52-60.RECIST標(biāo)準(zhǔn)以腫瘤最大直徑（包括存活腫瘤及壞死區(qū)域）判斷療效，而mRECIST標(biāo)準(zhǔn)以“存活腫瘤”作為評估對象

CR，完全緩解；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定；PD，疾病進(jìn)展。mRECIST標(biāo)準(zhǔn)（2010）LencioniR,etal.SeminLiverDis.2010;30(1):52-60.RECISTmRECISTCR所有目標(biāo)病灶消失所有目標(biāo)病灶動脈期增強顯影均消失PR基線病灶長徑總和縮小≥30%目標(biāo)病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%SD縮小未達(dá)PR或增加未到PD縮小未達(dá)PR或增加未到PDPD病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶目標(biāo)病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶治療前治療后RECIST=SDmRECIST=CRRECIST=PDmRECIST=CR治療前治療后RECIST=SDmRECIST=PR治療前治療后RECIST=SD;mRECIST=PD治療前治療后比較RECIST、mRECIST在索拉非尼治療晚期HCC療效評估中的作用采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評價靶向藥物療效：更能準(zhǔn)確評估ORR2012GastrointestinalCancersSymposium.*客觀有效率（ORR）=CR+PR2012EASL/EORTC臨床實踐指南：專家推薦mRECIST評價腫瘤緩解EASL–EORTCClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma.JournalofHepatology2012;56:908–943.EASL–EORTCClinicalPracticeGuidelines:Managementofhepatocellularcarcinoma.

JHepatol.2012Apr;56(4):908-43.Choi標(biāo)準(zhǔn)

以腫瘤密度和大小的變化作為判斷療效的標(biāo)準(zhǔn)特點療效不足將腫瘤的密度和大小結(jié)合CR:所有可測病灶和不可測量病灶全部消失，無新

病灶PR:CT檢查顯示所有可測量病灶最長徑之和縮小10%或腫瘤密度下降（HU）15%；無新病灶；

非可測病灶無明顯進(jìn)展SD:不符合CR，PR或PD；腫瘤相關(guān)癥狀無加重PD:CT檢查顯示可測量病灶最長徑之和增加10%，

并且HU改變不符合PR標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)新病灶；瘤

內(nèi)新結(jié)節(jié)或已存在的瘤內(nèi)結(jié)節(jié)體積增加該標(biāo)準(zhǔn)是為了評估胃腸道間質(zhì)瘤患者而發(fā)展起來的，然而對于其他實體腫瘤應(yīng)用分子靶向藥物進(jìn)行治療時療效評價的價值還有待探討和借鑒

2007年美國M.D.Anderson癌癥中心提出Choi標(biāo)準(zhǔn)：介于RECIST標(biāo)準(zhǔn)并不完全適用于胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）

療效評價而產(chǎn)生CHOI標(biāo)準(zhǔn)在其他腫瘤中的應(yīng)用索拉菲尼治療腎癌和肝癌舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎癌

CHOI標(biāo)準(zhǔn)比ＲECIST標(biāo)準(zhǔn)對PFS和OS具有更好的預(yù)測價值

mCHIO標(biāo)準(zhǔn)：

2010年，Nathan等通過計算靶病變的大小和密度變化來比較Choi標(biāo)準(zhǔn)和mChoi標(biāo)準(zhǔn)。舒尼替尼治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者進(jìn)行療效評價研究結(jié)果證實mChoi標(biāo)準(zhǔn)較Choi標(biāo)準(zhǔn)在PＲ評價方面更加準(zhǔn)確。

mChoi標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)的不同PＲ的評價需要滿足最大徑縮小10%且CT值下降15%，即大小和功能的變化都要滿足標(biāo)準(zhǔn)(而不是其中一項滿足標(biāo)準(zhǔn))才能判定為PＲ。

SACT標(biāo)準(zhǔn)

sizeandattenuationoncontrast-enhancedCT在應(yīng)用TKI治療轉(zhuǎn)移性腎癌的過程中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TKI后腫瘤大小減少≥10%或≥15%不一定伴隨著PFS的延長，而上述Choi標(biāo)準(zhǔn)及mChoi標(biāo)準(zhǔn)均不能準(zhǔn)確對TKI的療效進(jìn)行準(zhǔn)確評價，所以SACT標(biāo)準(zhǔn)被引入。

SACT標(biāo)準(zhǔn)

與Choi標(biāo)準(zhǔn)和mChoi標(biāo)準(zhǔn)比較：

SACT標(biāo)準(zhǔn)評價療效使用的是腫瘤密度絕對值的變化，而不是百分率的變化，因此，對TKI的療效評價可能更有益。

SACT標(biāo)準(zhǔn)有利反應(yīng)：患者腫瘤大小減少≥20%或密度平均減少≥40HU，至少有一個為非肺內(nèi)靶病變患者一半非肺內(nèi)靶病變的腫瘤大小減少≥10%和密度平均減少≥20HU不利反應(yīng)患者腫瘤大小增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新發(fā)病灶在無增強的均勻低密度病變內(nèi)發(fā)生新的增

強或從中央壞死明顯轉(zhuǎn)變?yōu)槟[瘤中心實體部分接近完全強化的情況。SACT標(biāo)準(zhǔn)也存在一定的局限性(1)SACT標(biāo)準(zhǔn)沒有考慮治療轉(zhuǎn)移性腫瘤的具體形態(tài)或結(jié)構(gòu)的改變

(如腫瘤的壞死);(2)SACT標(biāo)準(zhǔn)的衰減測量涉及轉(zhuǎn)

移灶的三維立體評估，這需要應(yīng)用專業(yè)的圖像分析軟件輔助完成。

腫瘤細(xì)胞免疫治療的評價指標(biāo)傳統(tǒng)的WHO或RECIST標(biāo)準(zhǔn)不能適應(yīng)腫瘤免疫治療的評價早期腫瘤患者以治愈為目的，應(yīng)該以“腫瘤客觀有效率”和“無病生存期”為主要指標(biāo)，“生活質(zhì)量