肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(shí)(最全版)

識(shí)版)原發(fā)性肝癌(以下簡稱肝癌)在全球惡性腫瘤發(fā)病率排第位每年新發(fā)的肝癌病例和死亡病例有50%以上發(fā)生在中國[1]。我國有腫瘤登記地區(qū)的最新數(shù)據(jù)表明，肝癌發(fā)病率居惡性腫瘤第4位，病死率居惡性腫瘤第3位[]因?yàn)樵缙诟伟┡R床癥狀并不明顯，70%～80%患者就診時(shí)病情已為進(jìn)展期。目前，肝癌的治療總體預(yù)后仍不理想。由于肝癌的生物學(xué)特性和肝臟解剖學(xué)特點(diǎn)，肝癌細(xì)胞易侵犯肝內(nèi)的脈管統(tǒng)其門系，成靜栓(PV)，達(dá)%～62.2%[3]。肝癌患者一旦出現(xiàn)PVTT，病情發(fā)展迅速，短時(shí)間內(nèi)即可發(fā)生肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移門靜脈高壓黃疸腹水平均中位生存時(shí)間僅為2.7個(gè)月[4]。PVTT是肝癌預(yù)后的主要不良因素之一，在肝癌的臨床分期系統(tǒng)中占有重要的權(quán)重影響[5,6]。目前，國際上對(duì)PVTT的診治標(biāo)準(zhǔn)仍未達(dá)成共識(shí)，歐美肝癌指南以巴塞羅那分期(BCLC)為標(biāo)準(zhǔn)將肝癌合并PVTT歸入進(jìn)展期(期)此期患者推薦分子靶向藥物索拉非尼(Sorafenib)作為唯一的治療藥物和方法[]科療)、放可獲得更為滿意的療效[8,,10]。為此，全國肝癌合并癌栓診治研究協(xié)作組基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，尤其是我國學(xué)者對(duì)肝癌合并PVTT取得的臨床研究結(jié)果，編寫了《肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓多學(xué)科診治中國專家共識(shí)(2016年版)識(shí)仍有待全國同行的不斷更新和完善。共識(shí)中的證據(jù)等級(jí)分為級(jí)，推薦意為級(jí)，分別基于6個(gè)證據(jù)等級(jí)[,12]見表1，表。表證據(jù)等級(jí)表推薦意見級(jí)別一、PVTT的診斷及分型PVTT是肝癌發(fā)生發(fā)展過程中的表現(xiàn)之一對(duì)PVTT的診斷必須結(jié)合肝癌的診斷若肝癌診斷明確又有PVTT的征(各期門靜脈內(nèi)出現(xiàn)實(shí)性占損)并T的診斷成立。臨床上，PVTT需與門靜脈血栓相鑒別，后者多繼發(fā)于嚴(yán)重肝硬化或近期有脾臟切除和涉及門靜脈系統(tǒng)的手術(shù)史，動(dòng)脈期無強(qiáng)化，部分抗凝治療后可消退或好轉(zhuǎn)。PVTT發(fā)生的部位范圍與治療預(yù)后密切相關(guān)國際上常用的肝癌分期如TNM分期、BCLC分期、日本綜合分期(JIS等分期都認(rèn)可PVTT的重要性，但都未進(jìn)一步細(xì)化分型。目前針對(duì)PVTT的分型標(biāo)準(zhǔn)有日本的VP分[13]和中國程樹群教授提出的程氏分型[14,15]。程氏分型依據(jù)PVTT侵犯門靜脈范圍分為：Ⅰ型，癌栓侵犯肝葉或肝段的門靜脈分支；Ⅱ型，癌栓侵犯至門靜脈左支或右支；Ⅲ型，癌栓侵犯至門靜脈主干；Ⅳ型，癌栓侵犯至腸系膜上靜脈；術(shù)后病理診斷微血管癌栓為Ⅰ0型。我國學(xué)者的研究表明，程氏分型較日本VP分型更適于中國PVTT患者的病情評(píng)估、治療選擇和預(yù)后判斷[1,17,18]，因此本共識(shí)推薦程氏分型作為PVTT的中國分型標(biāo)準(zhǔn)。二、肝細(xì)胞癌合并PVTT多學(xué)科診治(MDT)流程及路徑多學(xué)科綜合治療協(xié)作組(MDT)通過多學(xué)科的協(xié)同診療，有利于最大限度地發(fā)揮各個(gè)學(xué)科的專業(yè)優(yōu)勢，使患者最大化獲益。肝癌合并PVTT的診治最需要通過MDT制訂診治方案，本編寫組專家經(jīng)多次討論后推出了肝癌合并PVTT治療路徑圖(圖1)。如圖1所示，首先評(píng)估PVTT患者肝功能狀態(tài)Child－PughA級(jí)患者可根據(jù)腫瘤是否可切除、PVTT類型及有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等選擇相應(yīng)的綜合治療。原發(fā)灶可切除的PVTTⅠ/Ⅱ型患者首選手術(shù)治療，PVTTⅢ型患者可根據(jù)情況選擇手術(shù)、TACE或放療加TACE降期后再手術(shù)切除；肝癌原發(fā)灶不能切除則PVTTⅠ、Ⅱ型患者首選放療TACEPVTT為ⅢⅣ型根據(jù)實(shí)際情況行放射治療和系統(tǒng)藥物治療肝功能Child－h(huán)B級(jí)患者首先給予改善肝功能治療肝功能轉(zhuǎn)為Child－PughA級(jí)則可行相應(yīng)治療，肝功能仍為Cild－PughB級(jí)則不建議手術(shù)或TACE治療肝功能Child－h(huán)C級(jí)PVTT患者僅行對(duì)癥支持治療；合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，Child－PughA級(jí)和一般情況較好的Child－PhB級(jí)PVT患者可考慮行系統(tǒng)化療或加局部治療；索拉非尼適用于Child－PughA級(jí)和級(jí)的各種類型PVTT患者。圖肝細(xì)胞癌合并門靜脈癌栓診治路徑圖三、PVTT的首次治療方法推薦治療總原則，肝癌合并PVTT的治療應(yīng)以肝功能基礎(chǔ)為前提，根據(jù)腫瘤情況和PVTT分型，首次治療盡量選擇能最大可能去除或控制肝癌原發(fā)病灶及PVTT的方法，強(qiáng)調(diào)通過聯(lián)合多學(xué)科的綜合治療手段，延長生存期和改善生活質(zhì)量。1．手術(shù)治療推薦1.肝功能Child－級(jí)原發(fā)病灶可切除PVTTⅠⅡ型、G0～1分的患者首選手術(shù)切除(ⅡbA原發(fā)病灶可切除PVTTⅢ型患者可根據(jù)癌栓情況選擇手術(shù)、TACE或放療加TACE降期后行手術(shù)切(Ⅱb，B)。推薦2.合并PVTT患者建議術(shù)后行輔助性TACE(Ⅱa，A)。手術(shù)切除是肝癌合并Ⅰ、Ⅱ型PVTT患者的首選并有可能獲得根治機(jī)會(huì)的方法，切除原發(fā)灶及癌栓同時(shí)還可降低門脈壓力，后者在一定程度上可改善患者的肝功能和生活質(zhì)量，文獻(xiàn)顯示手術(shù)治療效果優(yōu)于TACE[19,2021,22]，尤其是PVTTⅠ/Ⅱ型較Ⅲ/Ⅳ更適合手術(shù)治療[,23](證據(jù)級(jí)別Ⅱb)。對(duì)于Ⅰ/Ⅱ型PVTT患者，可以通過肝葉或半肝切除將PVTT及受累門靜脈一并切除對(duì)于Ⅲ型患者切除原發(fā)病灶后PVTT的手術(shù)方式包括經(jīng)肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)、PVTT及受累門靜脈切除后行門靜脈重建和門靜脈斷端取栓并門靜脈內(nèi)膜剝脫術(shù)這種手術(shù)方式的預(yù)后無明顯差別[24](證據(jù)級(jí)別Ⅱb)目前最常用的是肝斷面門靜脈斷端取栓術(shù)，手術(shù)過程應(yīng)特別注意防止醫(yī)源性腫瘤播散，如果技術(shù)可行，應(yīng)采取阻斷門靜脈主干和對(duì)側(cè)門靜脈分支取PVTT后開放血流沖洗斷端等措施。降低PVTT患者術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率主要有以下措施：(1)術(shù)前放療：術(shù)前小劑量放療對(duì)部分PVTTⅢ型患者可實(shí)現(xiàn)PVTT降期在降低復(fù)發(fā)率同時(shí)不增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率[25](證據(jù)級(jí)別Ⅱa)2)術(shù)后輔助TACE可降低PVTT患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率延長生存時(shí)間[26](證據(jù)級(jí)別Ⅰb)。(3)術(shù)后行門靜脈藥物辦理注系統(tǒng)(DDS泵化療可能對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)有效[](證據(jù)級(jí)別Ⅱb)。存在爭議的其他輔助治療手段。(1)術(shù)前TACE可能使PVTT患者獲益[](證據(jù)級(jí)別Ⅱb)但可能增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)(2)術(shù)后口服索拉非尼可能有助于延緩復(fù)發(fā)但尚需大樣本臨床研究證實(shí)(3)術(shù)后輔助全身靜脈化療或放療，尚缺乏高級(jí)別證據(jù)。2．非手術(shù)治療(肝動(dòng)脈灌注化療(TAI)或TACE推薦3.原發(fā)灶不能切除、PVTTⅠ、Ⅱ型、肝功能為Child－PughA級(jí)的患者可行TACE治(Ⅱb,B)，或聯(lián)合放療(Ⅱb，A)。推薦4.肝功能為Child－PughB級(jí)或PVTTⅢ/Ⅳ型的患者慎用TACE治(Ⅱb，C)。TI是治療不可切除肝癌合并PVTT于PVTTⅢ/Ⅳ型患者尚有爭議因其可能導(dǎo)致肝功能衰竭目前認(rèn)為只要肝功能尚可，且肝門區(qū)已經(jīng)存在門靜脈側(cè)支循環(huán)即可考慮TACE治療[29]。TACE治療PVTT的療效差異大[30]，完全緩解率(CR為0，部分緩解率(PR為19.5～26.3%，穩(wěn)定率(SD為42.5%～62.7%。對(duì)TACE有應(yīng)答的患者中位生存期為個(gè)月無應(yīng)答的患者中位生存期為個(gè)月肝功能C－PughA患者中位生存期為15個(gè)月，Child－PughB僅為個(gè)月。因此，建議TACE與其他治療方法聯(lián)合應(yīng)用。國內(nèi)常用栓塞劑為碘油或明膠海綿，文獻(xiàn)顯示使用栓塞劑的TACE療效優(yōu)于僅行TAI或內(nèi)科治療[21]栓塞劑直徑越小對(duì)PVTT患者效果越好、不良反應(yīng)越小[3]，術(shù)中超選可提高療效并減少正常肝臟損傷。近年來，臨床逐步開展載藥微球栓塞治療肝癌，但其療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證[32]。(放射治療：A外放射治療推薦5.原發(fā)灶不能切除、PVTT所有類型、肝功能為Chld－PughA級(jí)或B級(jí)的患者可行放射治療(Ⅱb,B)。放療技術(shù)和劑量：靶區(qū)包括原發(fā)灶和PVTT以及三維適形放療(3DCRT)/調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)95%PTV40～60G，每次～3Gy；立體定向放療(SBRT)36～40Gy/5～6GyⅡb，A)。推薦6.肝功能為Child－h(huán)級(jí)PVTT聯(lián)合TACE(Ⅱb，A)，放療靶區(qū)可包括原發(fā)灶和PVTT或僅PVTT。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，三維適形放療(3DCRT)、調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)和立體定向放療(SBRT)的發(fā)展可以使靶區(qū)劑量提高的同時(shí)最大限度的保護(hù)正常組織，可適用于所有類型肝癌合并PVTT患者。靶區(qū)定位建議采用CT和MRI圖像融合技術(shù)，或結(jié)合TACE后的碘油沉積來確定肝癌大體腫瘤(GTV)的范圍。臨床腫瘤體積(CTV)為V外加5～10mm。計(jì)劃靶區(qū)(PTV)應(yīng)結(jié)合內(nèi)靶區(qū)移動(dòng)度、各中心擺位誤差以及隨機(jī)誤差確定。放療的范圍目前尚存爭議，應(yīng)視情況決定靶區(qū)。對(duì)于原發(fā)灶小并且緊鄰PVTT，放療應(yīng)包括原發(fā)灶和PVT，總有效率可達(dá)45.5%～50%。如果原發(fā)灶體積大或遠(yuǎn)離PVTT，則考慮單獨(dú)進(jìn)行PVTT放療。放療最佳的劑量和分割目前尚無足夠證據(jù)。回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不論分割如何，放療總劑量與預(yù)后呈正相關(guān)[3]病(RILD)避免RILD發(fā)生關(guān)鍵是在設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時(shí)，把正常肝臟受照劑量限制在耐受范圍內(nèi)。因?yàn)槲覈伟┗颊叨鄶?shù)具有肝硬化的基礎(chǔ)，肝臟的放射耐受劑量顯著低于國外的報(bào)道，肝臟耐受劑量(全肝平均劑量)是：ChildA級(jí)患者為23G，dB級(jí)患者僅為[3]RILD高危因素包括原有的肝臟功能差正常肝臟的受照體積大、劑量高；患者同時(shí)伴發(fā)血管的癌栓等。持－C聯(lián)合TACE獨(dú)TACE或放[3]，并建議TACE和放療的間隔時(shí)間不超過1個(gè)月。放療聯(lián)合TACE時(shí)，何者為先目前認(rèn)為不影響治療效果，但先放療對(duì)肝功能的影響小于先行TACE者[36]B．內(nèi)放射治療推薦7.原發(fā)灶不能切除PVTTⅠⅡⅢ型肝功能為Child－PughA級(jí)的患者可行經(jīng)肝動(dòng)脈放療性栓塞(TARE)(Ⅱb，B)或門靜脈125I粒子植入術(shù)。目前國內(nèi)報(bào)道最多的為碘－125(125I)粒子，PVTT患者門靜脈植入125I粒子條和TACE聯(lián)用療效優(yōu)于單獨(dú)TACE通率[37]國外有應(yīng)用釔－90(Y90)微球治療PVTT患者的報(bào)道[38]其既可栓塞腫瘤血管又可通過定向放療殺死腫瘤，總體療效優(yōu)于TACE。但目前尚無內(nèi)放射治療的統(tǒng)一劑量標(biāo)準(zhǔn)。(系統(tǒng)治療推薦8.PVTT患者檢測HBV－DNA陽性，應(yīng)給予核苷類似物(NAs)抗病毒治療并選擇強(qiáng)效高耐藥屏障藥物(IaA)檢測HBV－DNA陰性者應(yīng)高度重視HBV重新激活。推薦9.索拉非尼可作為PVTT患者的基本藥物(Ⅰb，A)，并可與其他治療方法如手術(shù)、TACE等聯(lián)用(Ⅱb，B)。推薦10.全身化療適用于合并肝外轉(zhuǎn)移的，肝功能Child－PughA級(jí)或級(jí)的肝癌合并PVTT患者(Ⅱb，B)。HBV持續(xù)感染是乙肝相關(guān)肝癌發(fā)生發(fā)展、復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素，更是肝癌患者死亡的危險(xiǎn)因素。抗病毒治療有助于減少術(shù)后復(fù)發(fā)及改善肝癌患者生存[3]。PVTT雖已是肝癌發(fā)展的中晚期階段，抗病毒治療仍不容忽視。如何選用藥物及時(shí)機(jī)已在《HBV/HCV相關(guān)性肝細(xì)胞癌抗病毒治療專家共識(shí)》[40]中有詳細(xì)論述。索拉非尼是目前唯一公認(rèn)可延長晚期肝癌患者生存期的分子靶向藥物[4](證據(jù)級(jí)別Ⅰb已經(jīng)被我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)列為中晚期HCC患者治療的基本藥物。索拉非尼聯(lián)合TACE較單純TACE明顯延長肝癌合并PVTT患者生存期[42](證據(jù)級(jí)別Ⅱb)。EH研究結(jié)果顯示，含奧沙利鉑的化療方案對(duì)晚期肝癌(含PVTT患者)可獲得部分客觀療效患者耐受性尚好一般情況較好的患者可考慮應(yīng)用[43](證據(jù)級(jí)別Ⅰb)。(局部治療推薦11.無水乙醇注射(PEIT)融(PRFA)融(LA)等局部消融治療可能成為PVTT的治療選擇之一，但目前仍局限于單臂研究，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)(Ⅲ，C)。局部消融治療可與TACE聯(lián)用(Ⅱb，B)。PVTT的局部治療包括局部消融治療門靜脈支架等方法目前臨床上報(bào)道的局部消融治療方法包括TPRFALA快速減少腫瘤負(fù)荷并實(shí)現(xiàn)門脈血流再通，但是有損傷門靜脈壁及膽管、短期內(nèi)PVTT復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)，因此需謹(jǐn)慎使用[4,4(證據(jù)級(jí)別Ⅲ)。門靜脈支架置入術(shù)可使PVTT患者的門靜脈血流再通而增加肝臟門靜脈供血，但不減少腫瘤負(fù)荷，因此門靜脈支架植入術(shù)在改善PVTT患者肝功能及降低門靜脈壓力同時(shí)可為其他治療方法如放療、TACE等爭取機(jī)會(huì)[46(證據(jù)級(jí)別Ⅲ)。3．對(duì)癥支持治療推薦12對(duì)于肝功能dC合并大量腹腔積液或消化道出血肝性腦表的患，建僅最佳持療(Ⅰ,)T的并發(fā)癥多為門靜脈高壓所致，常見的有上消化道出血、腹水、脾功能亢進(jìn)、肝腎綜合征、肝功能衰竭等，其治療方法可以參考門靜脈高壓癥相關(guān)并發(fā)癥的處理[]。望由于我國肝癌合并PVTT在病因、腫瘤生物學(xué)行為等方面與歐美患者存在差異，有必要制定適合我國國情的規(guī)范化治療方案。目前對(duì)肝癌合并PVTT的治療尚存在較大爭議，新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還在不斷出現(xiàn)和補(bǔ)充，與PVTT相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照(RCT)研究正在進(jìn)行中。但以下幾點(diǎn)原則在臨床實(shí)踐中應(yīng)引起重視：(1)MDT是肝癌治療的必然趨勢，通過積極有效的多并PVTT患者仍有望獲得相對(duì)滿意的預(yù)后2)在肝癌并PV難以獲得根治的條件下，應(yīng)將延長患者總體生存時(shí)間作為療效評(píng)價(jià)的最重要的指標(biāo)，在帶瘤生存的同時(shí)努力提高患者生命質(zhì)量，預(yù)防并及時(shí)處理各種并發(fā)癥(