晚期肺癌的維持治療2013

晚期非小細(xì)胞肺癌的維持治療中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院趙洪云1患者資料患者LZW，男，37歲，不嗜煙酒因“咳嗽、咳痰十余天”于2010年8月24日就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，CT發(fā)現(xiàn)右下肺腫物，大小4.6cm*5.6cm，侵犯縱隔胸膜，左腋窩、胃小彎淋巴結(jié)，肝左葉轉(zhuǎn)移瘤2010.8.29轉(zhuǎn)入我院：癥狀：刺激性干咳，不伴發(fā)熱、胸痛、呼吸困難；無頭痛、頭暈、嘔吐等；查體：KPS90分，生命征穩(wěn)，皮膚無黃染，淺表淋巴結(jié)（—），右下肺呼吸音低完善檢查：支纖鏡：（右下葉基底段）低分化腺癌，EGFR(-)腦MR：腦多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤骨ECT：未見異常22009.08.15胸部、上腹部CT32009.08.25顱腦MR4該患者初診在我院放療科，經(jīng)放療科討論，于2009.09.08始行全腦放療，共30Gy/10Fr后轉(zhuǎn)我科于2009.10.15始行培美曲塞+DDP化療52程后復(fù)查PR62程后復(fù)查PR74程、6程后復(fù)查維持PR8StoporGoon?停止化療，定期觀察AP方案繼續(xù)化療培美曲賽單藥維持換用其他藥物維持（如TKIs,吉西他濱，多西他賽）9為什么提出“維持治療”？10既往治療NSCLC的模式

一線治療含鉑兩藥聯(lián)合（4-6個(gè)周期）觀察并等待PD二線治療直到PD死亡確診CR/PR/SD·由于毒性蓄積，患者只能接受有限周期的化療·ASCO指南推薦，對(duì)于療效為SD或更好的患者進(jìn)行定期隨訪直到腫瘤進(jìn)展，即采用“觀察并等待”的策略PflisterDG,etal.JClinOncol2004:22:330-35311NSCLC一線治療的瓶頸晚期NSCLC一線治療有效率低于40%，1年生存率40%。3-4周期后延長(zhǎng)化療將導(dǎo)致毒性累積，但沒有確切的療效(生存)優(yōu)勢(shì)

3周期6周期

P隨機(jī)入組(例) 155

153 接受3周期化療 72%

73% 接受6周期化療-

31% MST(月) 6 7 0.21年生存率 22%

25% 中位癥狀控制時(shí)間(月)4.5 4.5 0.4中位TTP(月) 5 5 0.4Smith,JCO2001;Socinski,JCO200212新的治療模式——維持治療

一線治療含鉑兩藥聯(lián)合（4-6個(gè)周期）維持治療PD二線治療直到PD死亡確診CR/PR/SD◆一線化療未PD的患者繼續(xù)接受治療可能

–延緩疾病進(jìn)展

–延緩癥狀惡化

–延緩死亡時(shí)間13維持治療的分類NSCLC標(biāo)準(zhǔn)化療3或4個(gè)周期最多不超過6周期療效CR/PRSD停止原化療方案改用某一單藥PD或不可耐受的毒性可以是原先化療方案中的某一個(gè)藥物可以是原先化療方案外的某一個(gè)藥物14維持治療的基本原理Goldie和Coldman的假設(shè)[1]：耐藥細(xì)胞的數(shù)目與腫瘤細(xì)胞的負(fù)荷成正比？提早應(yīng)用無交叉耐藥的化療藥物能在出現(xiàn)耐藥前殺滅更多癌細(xì)胞Day模型[2]

采用最有效的藥物或方案作為鞏固治療，能使療效達(dá)到最優(yōu)化誘導(dǎo)化療階段可以看作為一種體內(nèi)藥物敏感試驗(yàn)，從中選出的腫瘤緩解或疾病穩(wěn)定的患者，更有可能從誘導(dǎo)化療中的一種敏感藥物的維持/鞏固治療中獲益誘導(dǎo)化療通常采用兩藥聯(lián)合的方案，因此對(duì)NSCLC患者，選擇性地采用一種具有單藥療效的藥物進(jìn)行維持化療，理論上有可能減緩疾病進(jìn)展時(shí)間,改善疾病相關(guān)癥狀，并且副作用相對(duì)最小GoldieJH,etal.CancerTreatRep1982;66:439-449.DayRS.CancerRes1986;46:3876-3885.15可能成為維持治療的理想藥物療效明確的藥物:

在腫瘤緩解或穩(wěn)定的情況下：可延長(zhǎng)TTP無蓄積毒性且耐受性良好16化療能作為維持治療嗎？17維持治療的候選化療藥物一：長(zhǎng)春瑞濱僅一項(xiàng)大規(guī)模三期研究（WesteelV.etal,JNatlCancerInst2005;97:499–506）該入選期甚長(zhǎng):1993年7月1日至2000年1月31日使用的一線方案為MIC方案：MMC6mg/m2d1,IFO1.5g/m2d1-d3,CDDP30mg/m2d1,q4w，非目前標(biāo)準(zhǔn)的含鉑兩藥聯(lián)合方案18長(zhǎng)春瑞濱用于維持治療：

不延長(zhǎng)OS，但毒性明顯長(zhǎng)春瑞濱安慰劑MST(月)10.212.51YS(%)40.452.33/4度感染(%)12.23/4度神經(jīng)毒性(%)6.6長(zhǎng)春瑞濱不適于維持治療Westeel,JNCI200519維持治療的候選化療藥物二：紫杉醇BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.每周紫杉醇100mg/m2，Q4W卡鉑(AUC=6)D1,共4周期紫杉醇第一周期150mg/m2D1第二周期100mg/m2D1卡鉑(AUC=2)每周，Q8W,共2周期R每周紫杉醇70mg/m2，Q4W(n=65)觀察組(n=65)16周時(shí)的緩解者(n=130)N=400維持化療期誘導(dǎo)化療期每周紫杉醇100mg/m2卡鉑(AUC=2)，Q4W,共4周期R20BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療未顯著延長(zhǎng)生存，延緩進(jìn)展紫杉醇(n=65)觀察組(n=65)pTTP(周)38290.124MST(周)75600.2431YS72%60%2YS32%26%21BelaniCP,etal.JClinOncol2003;21:2933–2939.紫杉醇維持治療3/4度毒副反應(yīng)發(fā)生率較高報(bào)告至少1次不良反應(yīng)患者比例報(bào)告至少1次3/4度不良反應(yīng)患者比例22維持治療的候選化療藥物三：多西他賽

化療后立即與延遲多西他賽的III期研究入組IIIB/IV期既往未化療ECOGPS0-2允許CNS轉(zhuǎn)移主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：RRPFSQoL不良反應(yīng)立即組(n=142)

多西他賽75mg/m2D1,q3w，直到PD或最多6周期延遲組(n=91)BSC，直PD后多西他賽75mg/m2D1,q3w直到PD或最多6個(gè)周期RCR

PR

SDN=307I:153D:154GC階段(N=552)健擇1000mg/m2

，D1、8卡鉑AUC5，D1q3wx4周期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.23多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展立即組延遲組PFS5.7月2.7月P0.0001FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.24多西他賽維持治療未顯著延長(zhǎng)總生存期FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.立即組延遲組1YS51.1%43.5%OS12.3月9.7月P0.085325多西他賽維持與延遲治療對(duì)照研究結(jié)論本研究的主要終點(diǎn)沒有達(dá)到：兩組總生存期無顯著性差異；多西他賽維持治療能延緩疾病進(jìn)展；FidiasPM,etal.JClinOncol2008;27:downloadedonline.26維持治療的候選化療藥物四：吉西他濱

吉西他濱維持治療的III期研究BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.健擇1250mg/m2D1、D8；q3w順鉑80mg/m2D1；q3w2:1健擇1250mg/m2D1,8；3周方案+BSC(n=138)BSC(n=68)誘導(dǎo)化療階段N=352維持化療階段N=206主要終點(diǎn)：TTPRRSD入組標(biāo)準(zhǔn)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)晚期NSCLC既往未接受化療，且入組前3周內(nèi)未進(jìn)行任何其他形式的治療允許既往接受放療[2]KPS≥70分存在符合SWOG標(biāo)準(zhǔn)的可測(cè)量病灶年齡≥19歲預(yù)計(jì)生存超過12周正常骨髓造血功能隨機(jī)、多中心、III期臨床研27吉西他濱維持治療在研究全程及維持階段均顯著延緩腫瘤進(jìn)展時(shí)間主要終點(diǎn)：TTP研究全程TTP(月)GEM:BSC=6.6:5.0P﹤0.001P<0.001維持階段TTP(月)GEM:BSC=3.6:2.0P﹤0.001P<0.00128健擇維持組顯著延長(zhǎng)KPS>80者的總生存亞組分析：KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)研究全程維持階段29健擇維持治療的研究結(jié)論在健擇鉑類一線化療后，繼以健擇單藥維持治療與僅使用最佳支持治療相比較，能顯著延緩患者的疾病進(jìn)展時(shí)間，總生存也有獲益的趨勢(shì)尤其是KPS>80的患者，能同時(shí)顯著延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期，延緩癥狀惡化，顯著提高生活質(zhì)量BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-16330

維持治療的候選化療藥物五、六：

培美曲塞、貝伐單抗BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-16331培美曲塞維持治療的JMEN研究隨機(jī)2:1(n=663)培美曲塞500mg/m2，d1+BSCq3w安慰劑+BSCq3w直到PDPFS入組IIIB/IV期NSCLCPS0-1既往4周期化療DCR患者吉西他濱多西他賽紫杉醇分別聯(lián)合順鉑或卡鉑隨機(jī)因素性別PS分期既往化療最佳療效非鉑類藥物腦轉(zhuǎn)移CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)32培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)PFS主要終點(diǎn)：PFSN=581HR=0.502(95%CI:0.42-0.61)p<0.00001Time(months)Progression-freeprobability培美曲塞4.3月安慰劑2.6月1.00.80.60.40.20.00369121518211233JMEN研究結(jié)果：培美曲塞維持治療延長(zhǎng)

PFS非鱗癌獲益更多中位PFS(月)力比泰安慰劑P非鱗癌(n=482)4.52.6<0.00001腺癌(n=329)4.72.6<0.00001大細(xì)胞癌(n=20)3.52.10.109其他(n=133)4.22.8

0.0002鱗癌(n=181)2.82.60.039所有病人4.32.6<0.00001CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.34JMEN研究結(jié)果：培美曲塞維持治療延長(zhǎng)非鱗癌生存MST(月)力比泰安慰劑P非鱗癌(n=482)14.49.40.005

腺癌(n=329)16.411.70.091大細(xì)胞癌(n=20)9.15.50.154其他(n=133)11.37.0

0.005鱗癌(n=181)9.611.90.231所有病人13.010.20.060CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:Suppl.Abs.8011.35培美曲塞維持治療的III期研究：JMEN貧血食欲減退咳嗽呼吸困難疲勞中性粒細(xì)胞減少藥物相關(guān)嚴(yán)重毒性研究死亡不良反應(yīng)發(fā)生率36在這項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照研究中，培美曲塞維持治療顯著延長(zhǎng)了PFS，尤其在非鱗癌亞組中初步總生存數(shù)據(jù)顯示培美曲塞組延長(zhǎng)非鱗癌OS培美曲塞維持治療藥物安全性和耐受性良好CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.No.8011)2009年NCCN指南針對(duì)一線含鉑化療方案治療晚期非鱗NSCLC患者推薦培美曲塞二鈉維持治療37PARAMOUNT:培美曲塞聯(lián)合順鉑誘導(dǎo)治療后培美曲塞聯(lián)合最佳支持治療(BSC)對(duì)照安慰劑聯(lián)合BSC維持治療晚期非鱗癌NSCLC的III期研究L.G.Paz-AresAbstractNo:CRA751038研究設(shè)計(jì)研究的治療階段疾病進(jìn)展誘導(dǎo)治療(4個(gè)周期)維持治療(直到

PD)21-42天500mg/m2

培美曲塞+

75mg/m2

順鉑,d1,q21dCR,PR,SDPD安慰劑+BSC,d1,q21d500mg/m2

培美曲塞+BSC,d1,q21d2:1隨機(jī)患者入組條件:非鱗癌的NSCLC既往未針對(duì)肺癌的系統(tǒng)治療ECOGPS0/1分層因素:PS(0vs1)誘導(dǎo)前疾病分期(IIIBvsIV)誘導(dǎo)治療后的疾病緩解情況(CR/PRvsSD)隨機(jī)，雙盲，安慰劑對(duì)照的III期研究?jī)山M均予以葉酸和維生素B1239獨(dú)立評(píng)審評(píng)估腫瘤緩解率*

(維持階段)–所有隨機(jī)患者培美曲塞組(N=316)n(%)安慰劑組

(N=156)

n(%)P-值CR00PR9(2.8)1(0.6)RR:CR+PR9(2.8)1(0.6)0.176SD218(69.0)92(59.0)DCR:CR+PR+SD227(71.8)93(59.6)0.009PD88(27.8)61(39.1)其它

/ND1(0.3)2(1.3)*緩解意味著基線時(shí)對(duì)誘導(dǎo)治療療效為腫瘤緩解的患者腫瘤又出現(xiàn)緩解2011ASCO,L.G.Paz-Ares,AbstractCRA751040PARAMOUNT：自隨機(jī)起最終OS評(píng)估時(shí)的PFS1.00.80.60.40.20.00612182430時(shí)間(月)培美曲塞(n=359)：中位3.9m

安慰劑(n-180)：中位2.6mHR=0.6095%CI=0.50-0.73OSPaz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.41PFS結(jié)果內(nèi)部一致，所有亞組都有獲益 培美曲塞更好安慰劑更好治療HR(95%CI)─0.62─0.62─0.55─0.48─0.74─0.67─0.53─0.41─0.70─0.74─0.49─0.69─0.34─0.70─0.50─0.64─0.39─0.62所有隨機(jī)患者(N=539)IV期(n=489)IIIB期(n=50)誘導(dǎo)療效CR/PR(n=242)誘導(dǎo)療效SD(n=280)隨機(jī)前PS1(n=366)隨機(jī)前PS0(n=170)不吸煙(n=116)吸煙(n=419)男性(n=313)女性(n=226)年齡<70歲(n=447)年齡≥70歲(n=92)年齡<65歲(n=350)年齡>65歲(n=189)其他組織學(xué)診斷(n=32)大細(xì)胞癌(n=36)腺癌(n=471)PFS的亞組分析2011ASCO,L.G.Paz-Ares,AbstractCRA751042PARAMOUNT：自誘導(dǎo)治療起的最終OS1.00.80.60.40.20.0061218243036培美曲塞(n=359)：中位16.9個(gè)月安慰劑(n-180)：中位14.0個(gè)月OS時(shí)間(月)HR=0.7895%CI=0.64-0.96P=0.0191Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.43PARAMOUNT：OS的分層分析Paz-AresL,etal.2012ASCOAbstractLBA7507.HR(95%CI)培美曲塞更好安慰劑更好0.00.51.01.52.02.50.800.440.810.710.820.890.750.730.780.790.820.810.760.820.700.750.830.82腺癌(n=471)不吸煙(n=117)吸煙(n=418)男性(n=313)女性(n=226)<70歲(n=447)

70歲

(n=92)<65歲(n=350)

65歲

(n=189)其他組織學(xué)類型(n=32)大細(xì)胞癌(n=36)隨機(jī)前ECOGPS1(n=363)隨機(jī)前ECOGPS0

(n=173)誘導(dǎo)化療療效CR/PR(n=234)誘導(dǎo)化療療效SD(n=285)IV期(n=490)III期(n=49)所有隨機(jī)患者(N=539)不同亞組中培美曲塞的生存獲益一致44PRONOUNCE：一項(xiàng)比較力比泰/卡鉑繼以力比泰維持治療與紫杉醇/卡鉑/貝伐單抗繼以貝伐單抗維持治療晚期NSCLC非鱗癌

患者的隨機(jī)、開放III期研究ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003研究設(shè)計(jì)入組:-既往未接受針對(duì)肺癌的全身治療-PS0/1-IIIB-IV期非鱗癌NSCLC-穩(wěn)定，接受治療的腦轉(zhuǎn)移排除:≥1度周圍神經(jīng)毒性-未得到控制的胸腔積液誘導(dǎo)階段

q21d,4周期

維持階段Q21d直至PD力比泰500mg/m2

(葉酸&維生素B12)+卡鉑

AUC6N=182紫杉醇

200mg/m2+卡鉑AUC6+貝伐單抗

15mg/kgN=179R

1:1力比泰

500mg/m2

(葉酸&維生素B12)N=98貝伐單抗15mg/kgN=95主要終點(diǎn)：G4PFS(復(fù)合終點(diǎn))，即當(dāng)首次出現(xiàn)下列事件之一時(shí)達(dá)到該終點(diǎn)4度不良反應(yīng)(低于4度不良反應(yīng)不予以評(píng)估)疾病進(jìn)展或死亡(PFS)分層因素:PS(0vs.1);性別(Mvs.F);疾病分期(M1avs.M1b)在美國進(jìn)行的隨機(jī)、開放、III期優(yōu)效性研究ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003N=361PRONOUNCE:最終患者分布隨機(jī)361例患者Pemn=98Bevn=95Pem+Cb組N=182Pac+Cb+Bev組N=179*治療中止(177)

疾病進(jìn)展 115

任何不良事件 13醫(yī)師/患者決定 30

死亡11

其他8入組496例患者135例患者篩選失敗12例(7%)患者未接受治療12例(7%)患者未接受治療治療中止(175)

疾病進(jìn)展 99

任何不良事件 31醫(yī)師/患者決定 29

死亡12

其他4*1例患者隨機(jī)到Pac+Cb+Bev組但接受了Pem+Cb治療，記入ITT人群分析ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003研究結(jié)果—G4PFS(ITT)ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003處危險(xiǎn)患者Pem+Cb1828744261476310Pac+Cb+Bev1797533179300001008060402000369121618212427Pem+Cb(n=182)：中位3.9個(gè)月Pac+Cb+Bev(n=179)：中位2.9個(gè)月HR=0.85;95%CI=0.70-1.04；P=0.176時(shí)間(月)G4PFS(%)Pem+CbN=182Pac+Cb+BevN=179HR(95%CI),p值G4PFS(m)3.92.90.85(90%CI

0.7,1.04),p=0.176PFS(m)4.45.51.06(95%CI0.84,1.35),p=0.610OS(m)10.511.71.07(95%CI0.83,1.36),p=0.615ORR(%)23.627.4p=0.414DCR(%)59.857.0p=0.575研究結(jié)果—療效ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003該研究未達(dá)到主要終點(diǎn):Pem+Cb的G4PFS未能優(yōu)于Pac+Cb+BevPem+Cb兩藥方案與Pac+Cb+Bev三藥方案的療效相近（PFS和OS）藥物相關(guān)性3/4級(jí)不良反應(yīng)與患者最相關(guān)的藥物相關(guān)性不良反應(yīng)事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值貧血195<0.001血小板降低2410<0.001中性粒細(xì)胞降低2549<0.001粒缺性發(fā)熱020.118高血壓020.058血栓/栓塞020.058任何出血事件100.499事件Pem+Cb(N=171)%Pac+Cb+Bev(N=166)%P值脫發(fā)

1度5.816.30.003

2度2.312.0<0.001感覺神經(jīng)病變

1度7.621.7<0.001

2度0.68.4<0.0013度0.02.40.058乏力,3/4度6.45.40.819惡心,3/4度3.57.20.151嘔吐,3/4度1.85.40.083ZinnerR.,etal.2013ASCOAbstractLBA8003兩種方案的毒性譜各不相同，均符合預(yù)期，且可耐受；其中Pem+Cb兩藥方案在感覺神經(jīng)病變、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞降低方面顯著優(yōu)于三藥方案；乏力與三藥方案相當(dāng)；更少患者因治療相關(guān)AE中斷治療。PRONOUNCE解讀關(guān)鍵信息研究未達(dá)到優(yōu)效性終點(diǎn)，力比泰/卡鉑的G4PFS未能優(yōu)于貝伐三藥方案從療效結(jié)果看(PFS、OS)，兩藥方案與三藥方案療效相近兩種方案的毒性均在預(yù)期，毒性譜各不相同。力比泰兩藥方案在感覺神經(jīng)病變、脫發(fā)、中性粒細(xì)胞降低方面，顯著優(yōu)于三藥方案，且更少因治療相關(guān)AE而中斷治療。

因此臨床醫(yī)生可根據(jù)患者情況選擇合適的治療方案?！皬寞熜蟻砜?，兩種方案沒有差異，而從其他方面來評(píng)價(jià)的話，兩藥方案不論是使用方便度、毒性反應(yīng)還是直觀的價(jià)格，其優(yōu)勢(shì)都不言而喻”——吳一龍《醫(yī)學(xué)論壇報(bào)》2013年6月AVAPERL：力比泰/順鉑/貝伐單抗一線治療后力比泰/貝伐單抗維持治療晚期非鱗癌NSCLC的隨機(jī)III期研究的OS報(bào)告*RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.*獨(dú)立評(píng)估研究設(shè)計(jì)RittmeyerA,etal.2013ASCOAbstract8014.分層因素:性別吸煙狀態(tài)隨機(jī)時(shí)的療效既往未治療的IIIB-IV期非鱗癌NSCLCA組:貝伐單抗(n=125)