藥品審評(píng)中心咨詢問(wèn)題集錦

化學(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（一）1、對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，如申請(qǐng)人對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了完善，并獲得注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，請(qǐng)問(wèn)上市后其它部門(mén)（如藥檢所不知道該注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)），如何執(zhí)行？答：對(duì)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品，申請(qǐng)人可以根據(jù)實(shí)際情況對(duì)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行提高完善；上市后，其它部門(mén)（如藥檢所）可以根據(jù)品種的文號(hào)，查詢?cè)撈贩N執(zhí)行的是國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)還是注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，如執(zhí)行注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)，藥檢部門(mén)可通過(guò)一定方式得到該質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)然企業(yè)也可主動(dòng)告知相關(guān)部門(mén)該品種的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)情況。2、藥品生產(chǎn)中使用了較多的二類(lèi)溶劑，經(jīng)對(duì)大生產(chǎn)的數(shù)批產(chǎn)品證明，工藝中使用的有機(jī)溶劑已檢不出，是否在申報(bào)生產(chǎn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中保留對(duì)這些有機(jī)溶劑殘留的檢查？答：在藥品生產(chǎn)中使用的二類(lèi)溶劑，經(jīng)過(guò)對(duì)大生產(chǎn)的數(shù)批產(chǎn)品證明，如工藝中使用的有機(jī)溶劑已檢不出，在申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可不保留這些有機(jī)溶劑殘留的檢查，但應(yīng)提供較為充分的數(shù)據(jù)積累的結(jié)果。3、有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)，輔料在HPLC圖譜中有峰，按不加校正因子的自身對(duì)照品法計(jì)算約為0.1％，有關(guān)物質(zhì)的限度為1.0％，若用輔料空白進(jìn)行扣除時(shí)，是扣輔料峰保留時(shí)間相同的峰？還是扣除空白輔料峰的面積？答：應(yīng)該扣除空白輔料峰的面積。此種方法適用性較差，最好進(jìn)一步完善方法，避免輔料的干擾。4、 對(duì)于國(guó)外尚處于I期臨床階段的新藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)往往只對(duì)含量進(jìn)行規(guī)定，而對(duì)有關(guān)物質(zhì)等其它項(xiàng)目均無(wú)規(guī)定。（1）對(duì)這類(lèi)情況下的新藥，在我國(guó)申請(qǐng)I期和臨床試驗(yàn)的批準(zhǔn)，CDE如何評(píng)價(jià)其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)？（2）只有一批樣品是否可以？答：國(guó)外尚處于I期臨床階段的新藥，其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并不只對(duì)含量進(jìn)行規(guī)定，對(duì)有關(guān)物質(zhì)則進(jìn)行更加全面的研究。國(guó)內(nèi)對(duì)這類(lèi)新藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，在批準(zhǔn)I期和臨床試驗(yàn)的時(shí)候，在保證質(zhì)量可控、安全可控的前提下，有些問(wèn)題是可以在臨床期間完善的，但對(duì)于與安全性相關(guān)的指標(biāo)（有關(guān)物質(zhì)、有機(jī)殘留、雜質(zhì)檢查等），在批準(zhǔn)臨床前必需做到安全、可控。只進(jìn)行含量研究是不可行的。鑒于與國(guó)外研究相比，目前國(guó)內(nèi)相關(guān)方面的研究明顯不足，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，應(yīng)至少采用三批樣品進(jìn)行研究。5、 某一原料藥標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，含量〉96％，有關(guān)物質(zhì)（TLC法）不大于8％，現(xiàn)在仿制過(guò)程中擬改為HPLC法測(cè)定，含量〉96%,有關(guān)物質(zhì)（HPLC法）是否必需不大于4%；或更寬？制劑過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)有可能增加，其有關(guān)物質(zhì)可否放寬？答：若在仿制過(guò)程中原料藥擬改為HPLC法測(cè)定，含量〉96%,有關(guān)物質(zhì)（HPLC法）應(yīng)該不大于4%；該限度不能隨意放寬，應(yīng)以規(guī)范的質(zhì)量對(duì)比研究為依據(jù)，以確定其限度。制劑的有關(guān)物質(zhì)應(yīng)根據(jù)被仿品種的有關(guān)物質(zhì)和自身產(chǎn)品長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行確定，一般其雜質(zhì)數(shù)量和總量均不能多于被仿制藥。化學(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（二）1、某一化合物內(nèi)含2分子結(jié)晶水，已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，其含1分子結(jié)晶水化合物性狀與2分子結(jié)晶水的性狀不同，可否按新藥申報(bào)含1分子結(jié)晶水的化合物，同時(shí)按幾類(lèi)藥申報(bào)？答：按現(xiàn)行法規(guī)，目前含1分子結(jié)晶水化合物不能按新藥申報(bào)。2、請(qǐng)介紹新抗生素標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)化方法。答：請(qǐng)咨詢?cè)搶?zhuān)業(yè)相關(guān)專(zhuān)家（如中檢所相關(guān)部門(mén)）3、2005年版藥典中個(gè)別品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，對(duì)相對(duì)保留時(shí)間提出了要求，主要目的是什么？答：2005年版藥典中個(gè)別品種有關(guān)物質(zhì)檢查采用HPLC法，并對(duì)相對(duì)保留時(shí)間提出了要求，目的在于對(duì)已知雜質(zhì)進(jìn)行控制，與輔料等其它色譜峰區(qū)分開(kāi)，更好的控制質(zhì)量。4、 指導(dǎo)原則中提及能證明已上市品種輔料及生產(chǎn)工藝一致的，可免相關(guān)研究；事實(shí)上目前幾乎無(wú)法獲得上市品種完整的原輔料及工藝資料，有什么辦法可以提供上述證明或者以此進(jìn)行對(duì)比研究嗎？答：如申報(bào)單位不能證明本品與已上市品種輔料及生產(chǎn)工藝一致，則應(yīng)按照相應(yīng)技術(shù)要求進(jìn)行系統(tǒng)的藥學(xué)研究。5、 仿制原料時(shí)，無(wú)法買(mǎi)到被仿品時(shí)，被仿品可否從市售制劑中提??？答：一般可以，但其意義有限。如果此原料藥為難溶性藥物，就可能存在多晶型現(xiàn)象，如用不同溶劑從制劑中提取的原料藥的物理性質(zhì)可能存在差異?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（三）1、2005版藥典收載的原料品種，溶媒法、凍干法制備的產(chǎn)品為同一標(biāo)準(zhǔn)，若市售無(wú)凍干原料，可否用溶媒法原料作為被仿制品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比？答：因工藝的差異，兩者在質(zhì)量上有一定不同，如溶媒法提取的原料的有機(jī)殘留物會(huì)與凍干法制備原料不同，一般應(yīng)采用凍干原料進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比；若市售無(wú)凍干原料，采用溶媒法原料作為被仿制品進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比，其意義有限，應(yīng)該進(jìn)行相關(guān)的藥學(xué)研究。2、化學(xué)藥品復(fù)方制劑（多種活性成份）如何建立有關(guān)物質(zhì)檢查方法，尤其是檢查干擾明顯時(shí)？答：請(qǐng)參考中心電子期刊中關(guān)于《化學(xué)藥物復(fù)方制劑雜質(zhì)研究的考慮要點(diǎn)》一文。3、對(duì)于已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥，在原標(biāo)準(zhǔn)中已有含量、有關(guān)物質(zhì)等的限度和方法，根據(jù)什么條件來(lái)判斷是否還需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證？答：雖然已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)藥，其含量、有關(guān)物質(zhì)等在原標(biāo)準(zhǔn)已有規(guī)定，但是因采用的合成路線、處方工藝、輔料等的不同，使得方法的物質(zhì)基礎(chǔ)不同，因此仍應(yīng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證工作。4、在方法學(xué)驗(yàn)證中，藥典中所要求的方法學(xué)研究，如專(zhuān)屬性、線性、重復(fù)性是否必須做？答：應(yīng)按照藥典要求進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)研究。還可參考相關(guān)的技術(shù)指導(dǎo)原則。5、在注冊(cè)申報(bào)6類(lèi)藥品時(shí)，若中檢所暫無(wú)該品對(duì)照品出售，是否會(huì)要求申請(qǐng)人同時(shí)申報(bào)注冊(cè)對(duì)照品？答：在注冊(cè)申報(bào)6類(lèi)藥品時(shí)，若中檢所暫無(wú)該品對(duì)照品出售，申請(qǐng)人應(yīng)同時(shí)提供注冊(cè)對(duì)照品的純化方法和對(duì)照品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。化學(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（四）1、如臨床研究結(jié)束后需對(duì)處方工藝進(jìn)行調(diào)整，應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行哪些研究？答：對(duì)于口服固體制劑，如果處方工藝調(diào)整變化不大，一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行新舊處方的體外研究，如溶出度、釋放度研究等，在多種（一般至少為三種）條件下進(jìn)行溶出/釋放的對(duì)比研究，如新舊處方的溶出/釋放行為均相當(dāng)，則可不做其他進(jìn)一步要求；如處方工藝調(diào)整變化較大，或者是緩控釋制劑的一些關(guān)鍵調(diào)整（如骨架材料的調(diào)整）則除了體外研究，還應(yīng)進(jìn)行新舊處方的生物等效性研究，根據(jù)兩處方是否生物等效來(lái)判斷處方工藝調(diào)整的合理性。對(duì)于注射制劑，如為均相體系，則一般處方工藝的調(diào)整基本上是為了提高產(chǎn)品的質(zhì)量，此時(shí)應(yīng)注意新舊處方的質(zhì)量研究方面和穩(wěn)定性方面的差異，如對(duì)新處方工藝產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行研究以確定有關(guān)物質(zhì)種類(lèi)和量的改變情況，如研究結(jié)果顯示兩者無(wú)明顯差別或新處方工藝產(chǎn)品有一定的質(zhì)量提高，安全性有保證，則可不做其他進(jìn)一步要求；如研究結(jié)果顯示新處方工藝產(chǎn)品質(zhì)量偏低，則不能認(rèn)可處方工藝的調(diào)整。如注射制劑為復(fù)雜體系，如脂質(zhì)體等，考慮到新舊處方工藝產(chǎn)品在吸收、組織分布等方面都可能有所不同，就需進(jìn)行兩產(chǎn)品的藥代對(duì)比研究，根據(jù)結(jié)果判斷處方工藝調(diào)整是否合理。對(duì)于局部應(yīng)用制劑，如為局部應(yīng)用局部起效制劑，則應(yīng)提供相應(yīng)體內(nèi)外資料證實(shí)調(diào)整處方工藝沒(méi)有造成療效的降低，必要時(shí)可能需要進(jìn)一步進(jìn)行新處方工藝藥品的臨床試驗(yàn)；如為局部應(yīng)用全身起效制劑，則應(yīng)進(jìn)行兩產(chǎn)品的藥代對(duì)比研究以判斷處方工藝調(diào)整是否合理。2、穩(wěn)定性研究如果要增加新的考察項(xiàng)目，那么原有的穩(wěn)定性研究資料如何對(duì)待？是否僅進(jìn)行對(duì)新增考項(xiàng)目的考察？答：由于需要，穩(wěn)定性研究中可能要增加新的考察項(xiàng)目，以全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。原有的穩(wěn)定性研究資料仍然很有意義，反映了前一階段產(chǎn)品的穩(wěn)定性。在后續(xù)進(jìn)行的穩(wěn)定性考察中，不應(yīng)僅進(jìn)行新增項(xiàng)目的考察，而是應(yīng)進(jìn)行所有項(xiàng)目的考察，只有這樣得到的結(jié)果才能全面反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。3、穩(wěn)定性試驗(yàn)已進(jìn)行了一年半，期間分析方法有所改變，那么穩(wěn)定性試驗(yàn)是重做，還是繼續(xù)用舊方法做？數(shù)據(jù)還具有可比性嗎？答：穩(wěn)定性研究期間，如果分析方法有改變，則需要首先驗(yàn)證新方法的合理性，同時(shí)應(yīng)對(duì)新舊兩種方法的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究，以判斷兩種方法測(cè)定結(jié)果有何不同。然后可以決定采用新方法繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察，由于已經(jīng)有了兩種方法的對(duì)比結(jié)果，因此前后得到的數(shù)據(jù)是具有可比性的。4、化學(xué)合成藥的每步反應(yīng)產(chǎn)物是否都需進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)確證？這是必須的還是建議？最終產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證時(shí)有對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)圖譜，而中間體一般沒(méi)有，如對(duì)中間體進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證，需做光譜分析中的哪些能說(shuō)明問(wèn)題？答：在打通合成路線的階段，為驗(yàn)證每步反應(yīng)是否成功，研發(fā)人員需根據(jù)對(duì)每一步反應(yīng)熟悉掌握的程度及文獻(xiàn)資料的充足程度，對(duì)反應(yīng)得到的中間體進(jìn)行必要的結(jié)構(gòu)確證。在此所說(shuō)的“必要的結(jié)構(gòu)確證”是指我們要根據(jù)該步反應(yīng)的目的選擇結(jié)構(gòu)確證的方法，例如，某步反應(yīng)是將原料中的羥基氧化成羰基，則在驗(yàn)證該反應(yīng)是否成功時(shí)，只需做一個(gè)紅外圖譜，即可達(dá)到目的。這一結(jié)構(gòu)確證的步驟無(wú)論從理論上還是實(shí)際操作中都是必須的，但注冊(cè)申報(bào)資料中沒(méi)有明確要求報(bào)送，除非是為了輔助說(shuō)明原料藥的結(jié)構(gòu)或其它原因。至于哪些分析能說(shuō)明問(wèn)題，已在昨天的講座中做了詳細(xì)的說(shuō)明：需根據(jù)該中間體結(jié)構(gòu)特征、文獻(xiàn)資料等情況選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法。5、請(qǐng)問(wèn)多晶型藥物對(duì)不同晶型的命名的依據(jù)是什么？有無(wú)這方面的依據(jù)？答：國(guó)內(nèi)外均無(wú)這方面的依據(jù)。之所以給不同的晶型命名，如a、隊(duì)y等，主要是為了區(qū)分不同的晶型。如果是自己首先發(fā)現(xiàn)的晶型，可以自行選用方便的名稱(chēng)，但如果是文獻(xiàn)中已有報(bào)道的晶型，其名稱(chēng)應(yīng)與文獻(xiàn)一致，以免造成不必要的混亂。6、口服液160mL/瓶，三批中試規(guī)模樣品（化學(xué)藥）的批量要求有多大？答：首先應(yīng)明確中試放大的目的是為了將小試研究出來(lái)的處方與工藝平穩(wěn)地過(guò)渡到工業(yè)化生產(chǎn)，以保證工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量與小試、中試生產(chǎn)的質(zhì)量一致?；诖四康?，中試放大的設(shè)備（設(shè)計(jì)要求和操作原理）、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)基本一致，能夠反映工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)際情況，包括原材料的質(zhì)量、過(guò)程控制及終產(chǎn)品的質(zhì)量。其批量一般不得小于工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的1/10。所以判斷中試規(guī)模的關(guān)鍵不是看其批量是否達(dá)到某一個(gè)具體的數(shù)量，而是看該工藝能否全面反映工業(yè)化生產(chǎn)的實(shí)際情況。也就是說(shuō)判斷比較的基礎(chǔ)是工業(yè)化生產(chǎn)，這與中試放大的目的是一致的?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（五）1、結(jié)構(gòu)確證時(shí)買(mǎi)不到對(duì)照品怎么辦？答：對(duì)此問(wèn)題我們一定要牢固樹(shù)立這樣一種觀念：結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品并非確證結(jié)構(gòu)時(shí)所必須的，有對(duì)照品只是能減少我們結(jié)構(gòu)確證研究的工作量及難度。因此，沒(méi)有對(duì)照品時(shí)，我們只需根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的一般原則：在全面分析所需確證結(jié)構(gòu)的化合物結(jié)構(gòu)特征的基礎(chǔ)上，結(jié)合其制備工藝、文獻(xiàn)數(shù)據(jù)等已有的研究信息，選擇針對(duì)性強(qiáng)的分析方法，同樣可以確證該化合物的結(jié)構(gòu)。2、新產(chǎn)品上市后，在貯藏過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)可以放寬有關(guān)物質(zhì)限度嗎？是不是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂只能更嚴(yán)？答：有關(guān)物質(zhì)的限度應(yīng)有安全性的依據(jù)，也就是說(shuō)只有在安全性有保障的前提下，才可以考慮工藝水平、流通、貯藏、使用過(guò)程的影響。而不能以貯藏過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)來(lái)放寬有關(guān)物質(zhì)的限度，因?yàn)榇朔N放寬沒(méi)有安全性依據(jù)。除非進(jìn)行了規(guī)范的安全性試驗(yàn)（包括臨床前和臨床試驗(yàn)），證實(shí)該限度的有關(guān)物質(zhì)可以保證安全性和有效性，才可以調(diào)整有關(guān)物質(zhì)的限度。3、研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)方制劑，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有訂入有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)，復(fù)方中兩個(gè)成分的有關(guān)物質(zhì)檢査方法分別為HPLC法和TLC法，在進(jìn)行質(zhì)量研究時(shí)，是否一定要找出一種方法，比如HPLC法，來(lái)同時(shí)測(cè)定兩種成分的有關(guān)物質(zhì)？分別采用HPLC法和TLC法來(lái)研究控制各自的有關(guān)物質(zhì)是否可行？答：首先，國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有訂入有關(guān)物質(zhì)檢査項(xiàng)，研制單位在進(jìn)行此類(lèi)品種的質(zhì)量研究時(shí)就應(yīng)自己建立有關(guān)物質(zhì)的檢査方法。對(duì)復(fù)方制劑，可以采用一種方法同時(shí)研究控制全部的有關(guān)物質(zhì)，也可以采用兩種或多種方法分別研究控制有關(guān)物質(zhì)，關(guān)鍵是采用的方法可行，可以對(duì)有關(guān)物質(zhì)進(jìn)行有效的控制。4、 研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物，在質(zhì)量研究的方法學(xué)驗(yàn)證方面與新藥相比是否可以簡(jiǎn)化或免做？答：研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物，在方法學(xué)驗(yàn)證方面與新藥相比可以簡(jiǎn)化，不能免做，具體可參考方法再驗(yàn)證的內(nèi)容。5、 已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中未制訂內(nèi)毒素限值，是否必須做細(xì)菌內(nèi)毒素研究？同一品種不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中內(nèi)毒素的限值不同，如何確定合理的內(nèi)毒素限值？答：對(duì)于靜脈用注射劑，必須對(duì)產(chǎn)品中的細(xì)菌內(nèi)毒素進(jìn)行研究，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定內(nèi)毒素限值。關(guān)于同一品種不同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中內(nèi)毒素限值不同的問(wèn)題，研制單位應(yīng)根據(jù)說(shuō)明書(shū)中的用法用量（最大用量）及人體最大內(nèi)毒素耐受量進(jìn)行計(jì)算，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中內(nèi)毒素限值。化學(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（六）1、 請(qǐng)?jiān)敿?xì)介紹一下新藥對(duì)照品的標(biāo)化方法？研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品，如果中檢所沒(méi)有該對(duì)照品，是否可以仿制？答：關(guān)于對(duì)照品的問(wèn)題，《藥品注冊(cè)管理辦法》中明確規(guī)定，注冊(cè)申請(qǐng)人在申報(bào)生產(chǎn)的同時(shí)，將對(duì)照品報(bào)送中國(guó)藥品生物制品檢定所，由其進(jìn)行標(biāo)化分發(fā)。也就是說(shuō)，上市后藥品檢驗(yàn)的對(duì)照品應(yīng)購(gòu)自中檢所。如果對(duì)照品暫時(shí)未買(mǎi)到，仍然可以研制已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品。至于新藥研發(fā)過(guò)程中所用的對(duì)照品，應(yīng)由專(zhuān)業(yè)人員進(jìn)行制備并標(biāo)化。外購(gòu)的對(duì)照品，應(yīng)有來(lái)源，并應(yīng)明確對(duì)照品的適用范圍。2、新產(chǎn)品上市后，在貯藏過(guò)程中發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超過(guò)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的限度，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)可以放寬有關(guān)物質(zhì)限度嗎？是不是質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂只能更嚴(yán)？答：關(guān)于有關(guān)物質(zhì)限度的問(wèn)題，有關(guān)物質(zhì)的限度應(yīng)有安全性的依據(jù)，也就是說(shuō)只有在安全性有保障的前提下，才可以考慮工藝水平、流通、貯藏、使用過(guò)程的影響。而不能以貯藏過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)來(lái)放寬有關(guān)物質(zhì)的限度，因?yàn)榇朔N放寬沒(méi)有安全性依據(jù)。除非進(jìn)行了規(guī)范的安全性試驗(yàn)（包括臨床前和臨床試驗(yàn)），證實(shí)該限度的有關(guān)物質(zhì)可以保證安全性和有效性，才可以調(diào)整有關(guān)物質(zhì)的限度。3、在采用紫外分光光度法測(cè)定藥物的溶出度時(shí)，藥物的吸收度值如果在0.15－0.20之間，但線性和回收率均較好，是否需要改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的體積以使藥物的吸收度值為0.2－0.7？答：采用紫外分光光度法測(cè)定藥物的吸收度，一般考慮其吸收度值在0.2－0.7之間，這是因?yàn)槔什葼柖杀旧淼娜毕?，超?.2－0.7之外吸收度的線性不好。故為了保證測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確，通常使吸收度在這個(gè)范圍之內(nèi)。如果藥物的吸收度值在0.15－0.20之間，且線性和回收率均較好，則不需要改變?nèi)艹鼋橘|(zhì)的體積使藥物的吸收度值為0.2－0.7。另，如果藥物的吸收度確實(shí)太低，還可以考慮采用視差分光光度法，以減少儀器的測(cè)定誤差。4、陰道凝膠劑歸屬哪類(lèi)劑型？如申報(bào)克霉唑凝膠劑，而后再申報(bào)克霉唑陰道凝膠劑，是否是重復(fù)申報(bào)？答：凝膠劑系藥物與能形成凝膠的輔料制成的稠厚液體或半固體制劑。凝膠劑可用于皮膚、體腔（如皮膚、陰道和直腸）等給藥途徑。陰道凝膠劑屬凝膠劑的一種。如果先申報(bào)克霉唑凝膠劑，而后再申報(bào)克霉唑陰道凝膠劑，若先前申報(bào)的克霉唑凝膠劑是限定用于非陰道途徑，則再申報(bào)克霉唑陰道凝膠劑不是重復(fù)申報(bào)；若已申報(bào)了可用于陰道的凝膠劑，再申報(bào)同品種的陰道凝膠劑就屬重復(fù)申報(bào)。化學(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)藥學(xué)問(wèn)題（七）1、輔料與主藥相容性研究中，具體試驗(yàn)方法是什么？如主輔料比例為多少？穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)的具體要求？這部分試驗(yàn)的過(guò)程及數(shù)據(jù)必須列入工藝申報(bào)資料中嗎？答：主藥與輔料相容性研究是處方前研究工作中的一項(xiàng)重要內(nèi)容。相容性研究的具體試驗(yàn)方法應(yīng)根據(jù)制劑品種的具體情況確定。例如對(duì)于口服固體制劑，可選若干種輔料，如輔料用量較大的（如填充劑等），可用主藥：輔料=1：5的比例混合，若用量較小的（如潤(rùn)滑劑等），則用主藥：輔料=20：1的比例混合，取一定量，按穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)方法，分別在強(qiáng)光（4500±500Lux）、高溫（60°C）、高濕（相對(duì)濕度90±5%）的條件下放置10天，用HPLC或其他適宜的方法檢查含量及有關(guān)物質(zhì)放置前后有無(wú)變化，同時(shí)觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。必要時(shí)，可用原料藥和輔料分別做平行對(duì)照實(shí)驗(yàn)，以判別是原料藥本身的變化還是輔料的影響。穩(wěn)定性影響因素試驗(yàn)的具體要求在穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則中有詳細(xì)介紹。主藥與輔料相容性研究是藥物制劑處方工藝研究工作的重要內(nèi)容，其試驗(yàn)的過(guò)程及數(shù)據(jù)是處方工藝研究資料的重要組成部分。2、改變處方中某種輔料，是否需做臨床？答：改變處方中輔料，應(yīng)明確改變的原因并提供相關(guān)研究結(jié)果（處方工藝研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等），若輔料的改變可能影響到藥品的安全有效性，必要時(shí)需做臨床研究。4、 對(duì)于緩釋制劑，只改變輔料用量，不改變輔料種類(lèi)，是否需做臨床？既改變輔料用量，又改變輔料種類(lèi)，是否需做臨床？答：改變制劑中輔料需按補(bǔ)充申請(qǐng)申報(bào)。對(duì)于緩釋制劑，只改變輔料用量，不改變輔料種類(lèi)，需視輔料用量的具體改變情況及相關(guān)研究結(jié)果，確定是否需做臨床研究。緩釋制劑既改變輔料用量，又改變輔料種類(lèi)，會(huì)對(duì)緩釋特性等制劑性能有較大影響，單用體外研究方法不能完全反映制劑的體內(nèi)釋藥行為，一般需通過(guò)臨床研究（與改變前制劑進(jìn)行生物利用度比較研究）進(jìn)行驗(yàn)證。關(guān)于制劑改變輔料問(wèn)題，在《化學(xué)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則》（送審）（見(jiàn)CDE網(wǎng)站）中有詳細(xì)闡述，可參閱。5、 “易氧化的藥物制備溶液劑時(shí)，宜將溶劑（水）加熱放冷后再溶解藥物”。對(duì)于易氧化藥物的這種措施是否沒(méi)有加抗氧劑更有效？答：易氧化藥物制備溶液劑時(shí)，宜將溶劑（水）加熱放冷后再溶解藥物,是為了避免水中溶解的氧對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。這種措施以及加入適當(dāng)?shù)目寡鮿?，目的均為防止易氧化藥物氧化降解，保證藥物的穩(wěn)定性。若采用加熱驅(qū)除溶劑中溶解氧的措施可滿足需要，則可不加入抗氧劑。否則，可結(jié)合使用適當(dāng)?shù)目寡鮿┮员ＷC藥物的穩(wěn)定性。6、 臨床應(yīng)用時(shí)加入葡萄糖注射液或生理鹽水中靜脈給藥的小容量注射劑是否可不考慮等滲劑？答：臨床應(yīng)用時(shí)加入葡萄糖注射液或生理鹽水中靜脈給藥的小容量注射劑一般可不加入等滲劑，因?yàn)樾∪萘孔⑸鋭w積小，加入大容量輸液（葡萄糖注射液或生理鹽水）后對(duì)后者滲透壓影響小，不會(huì)因滲透壓?jiǎn)栴}影響用藥的安全性?；瘜W(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（一）1、普通注射液改成注射用脂質(zhì)體、脂肪乳等制劑時(shí)進(jìn)行藥理毒理研究方面的考慮？答：普通制劑改成脂質(zhì)體或脂肪乳后，脂溶性或粒徑等方面的變化可能導(dǎo)致藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為和組織分布的變化，進(jìn)而影響藥物的有效性和安全性。此時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行改變前后的藥效學(xué)比較試驗(yàn)，以及藥代動(dòng)力學(xué)和組織分布的組織試驗(yàn)。如果藥物的藥代動(dòng)力學(xué)行為和組織分布確實(shí)發(fā)生明顯的改變，應(yīng)考慮進(jìn)行制劑的一般藥理、急性毒性和長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。2、國(guó)外已上市制劑引用的外文文獻(xiàn)需翻譯其摘要或主要內(nèi)容嗎？1=1: o3、國(guó)外已上市制劑，無(wú)法查到其長(zhǎng)毒文獻(xiàn)資料，但有大量的臨床應(yīng)用的文獻(xiàn)，能否用臨床資料代替長(zhǎng)期毒性研究資料？答：一般情況下，在能夠確定產(chǎn)品與國(guó)外已上市制劑在藥學(xué)方面基本一致的條件下，如果臨床試驗(yàn)資料在研究目的、病例入選標(biāo)準(zhǔn)、病例數(shù)、用藥劑量、頻率和周期等方面能夠達(dá)到要求，多中心臨床試驗(yàn)資料或多篇臨床試驗(yàn)資料的匯總可以代替長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)文獻(xiàn)。但應(yīng)注意臨床應(yīng)用文獻(xiàn)和臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)是有區(qū)別的，描述性和觀察性的臨床應(yīng)用文獻(xiàn)對(duì)于藥品注冊(cè)價(jià)值很有限。4、滴眼劑的非臨床研究?jī)?nèi)容中三致毒理研究是否可以免做，藥代動(dòng)力學(xué)研究如何開(kāi)展？答：考慮到三致毒性需通過(guò)全身吸收后產(chǎn)生，是否可免除三致試驗(yàn)要結(jié)合是否存在該藥三致毒性擔(dān)憂和是否已有相關(guān)信息兩個(gè)角度來(lái)考慮，前者是指結(jié)合本品活性成分的化學(xué)本質(zhì)和給藥途徑的特點(diǎn)角度考慮，是否有必要提供該方面信息（如體內(nèi)已有天然物質(zhì)，吸收量很少），后者是指在有必要提供的前提下檢索是否已有該藥（活性成分）口服和/或注射系統(tǒng)給藥的相關(guān)毒理文獻(xiàn)信息，如果能檢索到符合要求的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)該是可以免做該研究的。當(dāng)然是否可以免做仍應(yīng)是一個(gè)需要結(jié)合適應(yīng)癥性質(zhì)、用藥人群等因素，以利弊權(quán)衡來(lái)綜合考慮的復(fù)雜問(wèn)題。藥代動(dòng)力學(xué)的開(kāi)展要結(jié)合開(kāi)發(fā)本滴眼劑的立題（如是否需達(dá)到緩釋作用或改變局部分布）和治療的靶部位（如眼底）等來(lái)合理設(shè)計(jì)。5、關(guān)于說(shuō)明書(shū)藥理毒理內(nèi)容取舍問(wèn)題，毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是什么？寬進(jìn)的結(jié)果導(dǎo)致新說(shuō)明書(shū)中毒理信息增加，使人感覺(jué)其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)，如何解決此類(lèi)矛盾？答：毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信息（或有助于臨床安全用藥，把握用藥風(fēng)險(xiǎn)性的信息）都應(yīng)該收入毒理研究中（有時(shí)即使是同類(lèi)藥安全性信息）。當(dāng)然，對(duì)于不同性質(zhì)和來(lái)源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋?，以免誤導(dǎo)。對(duì)于“使人感覺(jué)其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)”的問(wèn)題，這確實(shí)是目前新舊說(shuō)明書(shū)間存在的問(wèn)題。隨著今后說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強(qiáng)，這個(gè)問(wèn)題會(huì)逐步得到解決?！盎颊卟桓矣谩睆哪撤N角度考慮是一種好事，因?yàn)闆](méi)有必要時(shí)不應(yīng)該僅僅由患者自身來(lái)隨意地決定是否用藥，而應(yīng)該從治療學(xué)角度聽(tīng)從負(fù)責(zé)任的專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的意見(jiàn)（從利弊權(quán)衡角度考慮），這樣企業(yè)就敢于生產(chǎn)那些真正應(yīng)該生產(chǎn)的藥品。化學(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（二）6、關(guān)于說(shuō)明書(shū)中藥理毒理內(nèi)容取舍問(wèn)題，毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是什么？“寬進(jìn)”的結(jié)果導(dǎo)致新說(shuō)明書(shū)中毒理信息增加，使人感覺(jué)其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)，如何解決此類(lèi)矛盾？答：毒理研究文獻(xiàn)“寬進(jìn)”的原則是只要是與本品臨床用藥安全性相關(guān)的信息（或有助于臨床安全用藥，把握用藥風(fēng)險(xiǎn)性的信息）都應(yīng)該收入毒理研究中（有時(shí)即使是同類(lèi)藥安全性信息）。當(dāng)然，對(duì)于不同性質(zhì)和來(lái)源的信息我們要進(jìn)行適當(dāng)?shù)孛枋?，以免誤導(dǎo)。對(duì)于“使人感覺(jué)其毒性大于已上市毒副作用更大的老藥，造成患者不敢用，企業(yè)不敢生產(chǎn)”的問(wèn)題，這確實(shí)是目前新舊說(shuō)明書(shū)版本存在的問(wèn)題，是一種專(zhuān)業(yè)信息未完全公開(kāi)的現(xiàn)象。隨著今后說(shuō)明書(shū)內(nèi)容的不斷規(guī)范和各種宣傳工作的加強(qiáng)，這個(gè)問(wèn)題會(huì)逐步得到解決。患者應(yīng)該聽(tīng)從專(zhuān)業(yè)醫(yī)生的意見(jiàn)，而非憑感覺(jué)用藥。7、國(guó)外已上市制劑引用的外文文獻(xiàn)除提供原文外，文獻(xiàn)是否應(yīng)全部譯成中文，或僅提供摘要譯文；是否需對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述？答：當(dāng)引用外文文獻(xiàn)時(shí)，至少應(yīng)將摘要譯成中文。8、如何理解“注冊(cè)分類(lèi)3的化學(xué)藥品，其遺傳、生殖和致癌試驗(yàn)無(wú)法用臨床研究文獻(xiàn)代替”？答：屬注冊(cè)分類(lèi)3的化學(xué)藥品，其藥效學(xué)、一般藥理學(xué)、急性毒性、長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)可以用符合要求的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)代替，但由于臨床試驗(yàn)在倫理學(xué)、用藥周期方面的局限性，臨床試驗(yàn)不能反映藥物的遺傳毒性、生殖毒性和致癌性，故此三項(xiàng)試驗(yàn)的文獻(xiàn)資料必須是體外/動(dòng)物試驗(yàn)文獻(xiàn)。9、6類(lèi)外用藥，21號(hào)資料能否僅提供文獻(xiàn)資料，需要試驗(yàn)資料嗎？答：原則上已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥物主要通過(guò)藥學(xué)方法進(jìn)行質(zhì)量控制，但從目前我國(guó)仿制藥的情況看，僅以藥學(xué)方法尚難以保證仿制品與被仿制品完全一致，比如輔料、工藝等，因此仿制品的安全性特征可能與被仿制品不同。對(duì)于注射劑可通過(guò)局部安全性試驗(yàn)來(lái)提示制劑的安全性特征，故應(yīng)提供該項(xiàng)資料。10、在進(jìn)口藥品注冊(cè)中，如果已有相同活性成分的品種已在中國(guó)上市，以后再注冊(cè)有相同活性成分的改劑型品種，是否可僅報(bào)藥理毒理綜述資料？答：視不同情況而定。如果改變給藥劑型導(dǎo)致給藥途徑的改變，如口服制劑改為靜脈注射制劑，則應(yīng)根據(jù)藥物的暴露形式、藥代行為、分布特征該改變情況，判斷是否帶來(lái)安全性擔(dān)憂和/或有效性問(wèn)題，從而確定是否提供及提供哪些資料。化學(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（三）11、外文文獻(xiàn)資料中有個(gè)別藥理毒理試驗(yàn)未得到預(yù)期的結(jié)果，如未達(dá)到預(yù)期藥效，我們是否將這些資料進(jìn)行翻譯并提供原文？答：藥物的開(kāi)發(fā)過(guò)程是一種不斷探索的系統(tǒng)過(guò)程，通過(guò)資料的整理可呈現(xiàn)研發(fā)的思路與過(guò)程。在研發(fā)過(guò)程中可能是遇到一些非預(yù)期的結(jié)果，但這也可能是研發(fā)過(guò)程的一種佐證，可能會(huì)提示重要的信息。如果有這樣資料，應(yīng)予以提供。12、外文文獻(xiàn)資料的藥理毒理試驗(yàn)常常附有大量的個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)（表格、圖形），我們是否要將這些個(gè)體數(shù)據(jù)翻譯？是否要整理到我們的申報(bào)資料中？答：國(guó)外研究資料在申報(bào)時(shí)附有大量的個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)，這也是FDA、EU等的要求。很多情況下需要參考個(gè)體動(dòng)物的具體數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合判斷分析，因此原文個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)需要報(bào)送。但對(duì)于個(gè)體動(dòng)物數(shù)據(jù)通?？上炔环g。13、我國(guó)注冊(cè)法規(guī)中規(guī)定的資料若在國(guó)外沒(méi)有進(jìn)行研究，如何處理，可否用文獻(xiàn)代替？答：首先應(yīng)當(dāng)尊重我國(guó)的注冊(cè)法規(guī)要求。審評(píng)中也會(huì)結(jié)合考慮文獻(xiàn)資料的價(jià)值。14、在講稿中提到“進(jìn)口藥品藥理毒理綜述資料不是對(duì)國(guó)外相關(guān)資料的機(jī)械翻譯”，請(qǐng)問(wèn)：申請(qǐng)人可以根據(jù)自己的理解整理綜述資料嗎？這會(huì)使中、英文資料的內(nèi)容不一致？答：申請(qǐng)人應(yīng)該根據(jù)中國(guó)相關(guān)法規(guī)和指導(dǎo)原則的要求整理綜述資料?！爸?、英文資料一致性”指的是各項(xiàng)研究報(bào)告的中、英文意思一致，而不是通篇翻譯，格式也完全一致。15已有人工合成多J類(lèi)藥物上市，現(xiàn)采用DNA重組技術(shù)生S藥鱗理研究的重點(diǎn)是什么？答：重點(diǎn)在于人工合成產(chǎn)品和DNA重組產(chǎn)品在藥理毒理方面的對(duì)比研究?；瘜W(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（四）16、毒理學(xué)試驗(yàn)是否必須在GLP實(shí)驗(yàn)室完成？答：根據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》第16條，藥物安全性評(píng)價(jià)研究必須執(zhí)行《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》但目前尚未規(guī)定安全性評(píng)價(jià)必須在經(jīng)過(guò)認(rèn)證的GLP實(shí)驗(yàn)室完成。17、 嚙齒類(lèi)動(dòng)物長(zhǎng)毒試驗(yàn)中病理檢查中，對(duì)照組動(dòng)物是否需要檢測(cè)全部動(dòng)物和所有臟器，是否可以只檢查部分動(dòng)物和主要臟器？答：不可以。18、 怎樣把握病理組織學(xué)資料，如自發(fā)性病變、器官的檢查和數(shù)量？答：組織病理學(xué)檢查對(duì)判斷動(dòng)物的毒性靶器官或靶組織具有重要的意義，病理學(xué)檢查報(bào)告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章，如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學(xué)照片。非嚙齒類(lèi)動(dòng)物對(duì)照組和各給藥組主要臟器組織均應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查；嚙齒類(lèi)動(dòng)物對(duì)照組和高劑量給藥組動(dòng)物，以及尸檢異常者應(yīng)詳細(xì)檢查，如某一組織發(fā)生病理改變，其他劑量組動(dòng)物該組織也應(yīng)進(jìn)行組織病理學(xué)檢查。在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)，應(yīng)關(guān)注給藥組和對(duì)照組的差異、病理變化的劑量－反應(yīng)關(guān)系、病變性質(zhì)和性別差異、國(guó)內(nèi)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物常見(jiàn)的病理變化，同時(shí)綜合考慮藥物的作用機(jī)制、相關(guān)的其他毒理學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，分析其中的關(guān)聯(lián)和原因。關(guān)于需進(jìn)行病理檢查的器官可參見(jiàn)《化學(xué)藥物長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》。19、 急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用什么樣的樣品？答：急性毒性試驗(yàn)應(yīng)采用能代表臨床研究及上市藥品質(zhì)量的樣品，指導(dǎo)原則中進(jìn)行了明確說(shuō)明。20、 尾靜脈注射給藥的注射速度有無(wú)具體要求，常規(guī)靜脈推注時(shí)間是多少？答：尾靜脈注射給藥速度無(wú)特殊要求，也無(wú)規(guī)定時(shí)間。靜脈注射的速度快慢會(huì)影響動(dòng)物的毒性表現(xiàn)，同一次試驗(yàn)中應(yīng)保持相對(duì)穩(wěn)定的速度。21、 對(duì)于一個(gè)由兩個(gè)已上市的單方藥物組成的新復(fù)方制劑，一定要提供該復(fù)方制劑的急性毒性試驗(yàn)資料嗎？答：任何問(wèn)題絕對(duì)化可能是不合適的，是否提供急性毒性試驗(yàn)資料應(yīng)視現(xiàn)有安全性信息如何而定。如果兩個(gè)藥物在臨床上聯(lián)合用藥的經(jīng)驗(yàn)較少，已有的臨床經(jīng)驗(yàn)已經(jīng)不能提示新復(fù)方的安全性時(shí)，應(yīng)進(jìn)行該復(fù)方的急性毒性試驗(yàn)。化學(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（五）23、大容量注射劑，原料＋葡萄糖或氯化鈉，原料無(wú)刺激、溶血、過(guò)敏試驗(yàn)，是否不用做安全性試驗(yàn)？答：局部安全性試驗(yàn)主要是考察制劑的處方、輔料、生產(chǎn)過(guò)程的控制等情況，上述制劑應(yīng)進(jìn)行安全性試驗(yàn)。無(wú)菌分裝制劑，是否可免做刺激性、過(guò)敏性和溶血性試驗(yàn)？答：同上述理由，需考察生產(chǎn)過(guò)程的控制等情況，上述試驗(yàn)一般不免。陰道用制劑如何進(jìn)行刺激性試驗(yàn)？答：一般來(lái)說(shuō)，采用制劑放入家兔陰道中，觀察對(duì)家兔陰道粘膜的影響。如有的制劑太大，可以按照主藥、輔料比例不改變，制成小的制劑，進(jìn)行試驗(yàn)。26.6類(lèi)局部治療牙周炎的藥物，需要進(jìn)行局部刺激性、過(guò)敏性試驗(yàn)嗎？答：治療牙周炎的藥物需要進(jìn)行局部刺激性試驗(yàn)，如制劑無(wú)特殊的輔料，可考慮免做過(guò)敏性試驗(yàn)。一般藥理試驗(yàn)中，受試物是外用藥物和注射劑，但一般藥理劑量設(shè)置有低、中、高劑量，那么是提高制劑濃度還是提高給藥體積以滿足臨床高劑量的要求？答：一般來(lái)說(shuō)，用制劑進(jìn)行試驗(yàn)，如藥物濃度達(dá)不到，可用提高制劑濃度的方法來(lái)滿足臨床高劑量的要求。安全性藥理研究中，數(shù)據(jù)多用自身對(duì)照，是否一定要設(shè)溶媒或/空白對(duì)照？答：如無(wú)特殊的溶劑或輔料，可以不用設(shè)溶媒或/輔料對(duì)照，但空白對(duì)照要設(shè)?；瘜W(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（六）29、化藥注冊(cè)分類(lèi)5中的普通制劑改緩釋制劑，若劑量不變，可否免做動(dòng)物藥代？若劑量改變，但安全范圍很寬，可否免做動(dòng)物藥代？答：考慮是否要進(jìn)行緩釋制劑的動(dòng)物藥代試驗(yàn)時(shí)，除安全性方面的因素外，還應(yīng)考慮立題合理性的問(wèn)題。在劑量不變的情況下，為何要將普通制劑改為緩釋制劑？改為緩釋制劑后，由于血藥濃度的下降，在安全性提高的同時(shí)，有效性是否也會(huì)降低？這些可能需要一定的藥代數(shù)據(jù)來(lái)支持。另外，安全范圍是否寬要有規(guī)范的臨床研究文獻(xiàn)或大量的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)來(lái)支持，在進(jìn)行判斷時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。30、、藥時(shí)曲線最后幾個(gè)點(diǎn)的血藥濃度已經(jīng)不在線性范圍內(nèi)時(shí)，這些數(shù)據(jù)是否可以不用？答：在線性范圍以外所得出的數(shù)據(jù)已不準(zhǔn)確，評(píng)價(jià)價(jià)值不大，可以不采用。31、藥時(shí)曲線中采樣點(diǎn)數(shù)據(jù)是否為雌雄動(dòng)物合在一起，若雌雄動(dòng)物數(shù)據(jù)有較大差別，是否要增加動(dòng)物數(shù)？答：根據(jù)指導(dǎo)原則，當(dāng)數(shù)據(jù)無(wú)明顯性別差異時(shí)，可合并處理；當(dāng)雌雄動(dòng)物數(shù)據(jù)差異較大時(shí)，應(yīng)分開(kāi)處理，并相應(yīng)增加動(dòng)物數(shù)。32、最大耐受量的含義？答：在動(dòng)物毒性試驗(yàn)中的最大耐受量是指動(dòng)物出現(xiàn)一定毒性反應(yīng)，但未導(dǎo)致動(dòng)物死亡的最大劑量。33、在方法學(xué)確證時(shí)，發(fā)現(xiàn)所采用的混合血漿每次做出來(lái)的峰形及峰的個(gè)數(shù)均不一致，如何解決？答：若是采用多只動(dòng)物混合血漿，做出來(lái)的峰形及峰的個(gè)數(shù)不一致，建議采用一只動(dòng)物血漿，選用更靈敏的檢測(cè)方法，或進(jìn)一步探索從血漿中提取受試物的方法?；瘜W(xué)藥物研究與評(píng)價(jià)藥理毒理問(wèn)題（七）34、如何通過(guò)單次給藥的藥代參數(shù)確定多次給藥藥代的劑量、間隔、給藥次數(shù)？答：進(jìn)行多次給藥藥代設(shè)計(jì)時(shí)沒(méi)有固定的方法。一般可根據(jù)單次藥代提供的藥物半衰期，結(jié)合臨床擬用方案、同類(lèi)藥物用法用量、受試藥物的有效濃度，綜合考慮，確定多次給藥的試驗(yàn)設(shè)計(jì)。35、生物利用度和生物等效性對(duì)照藥的質(zhì)量證明應(yīng)由什么單位提供？是原生產(chǎn)廠還是仿制廠家自行提供？答：都可以。指導(dǎo)原則中未明確由誰(shuí)來(lái)提供證明，主要是考慮到可操作性問(wèn)題。因?yàn)槭聦?shí)上很難要求原發(fā)廠出具此證明。如果有第三方權(quán)威機(jī)構(gòu)如藥檢所提供，是比較可靠的。但我們沒(méi)有權(quán)利要求藥檢所提供這樣的“服務(wù)”。其實(shí)由誰(shuí)來(lái)提供證明不重要，最重要的是仿制企業(yè)應(yīng)當(dāng)關(guān)注對(duì)照藥的質(zhì)量，避免研究失敗。36、同時(shí)申請(qǐng)幾種劑量規(guī)格的普通片劑時(shí)，應(yīng)每個(gè)規(guī)格分別進(jìn)行生物等效性研究，還是選擇其中一種劑量規(guī)格進(jìn)行研究即可？答：同時(shí)申請(qǐng)不同劑量規(guī)格，其BE要求與補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格的原則是一樣的。如果在申請(qǐng)的劑量范圍內(nèi)存在線性關(guān)系，不同規(guī)格的處方組成比例一致或在允許的變更范圍內(nèi)，可以僅采用一種進(jìn)行生物等效性研究，推薦高劑量規(guī)格。其余規(guī)格利用體外溶出等效比較的方法來(lái)考察。37、口服顆粒劑、糖漿、口服液等無(wú)體內(nèi)崩解過(guò)程，是否可不進(jìn)行BE研究？答：BE等效性研究的作用重在考察制劑在體內(nèi)的釋放吸收行為。申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，由于后研發(fā)產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品在處方、工藝、產(chǎn)地、設(shè)備等方面不盡相同，因此有可能導(dǎo)致制劑的釋放溶出行為不一致，引起安全有效性差異，因此口服固體制劑需要進(jìn)行BE研究驗(yàn)證制劑質(zhì)量。對(duì)于口服糖漿、溶液劑型，由于不存在釋放溶出這一環(huán)節(jié)，因此可以不要求BE研究，但前提是處方中不能加入有可能促進(jìn)主藥吸收的輔料，對(duì)于顆粒劑型，雖然服用時(shí)都是用水沖服，但并非都是以溶液形式進(jìn)入體內(nèi)，有些情況下可能是以混懸液形式，因此需要不同情況不同對(duì)待。38、 生物等效性試驗(yàn)是否必須由國(guó)家臨床試驗(yàn)基地完成？答：生物等效性試驗(yàn)也屬于臨床研究范疇，都必須在國(guó)家認(rèn)定的臨床研究基地完成。39、 已經(jīng)建立的方法學(xué)分析數(shù)據(jù)是否可以用于下一次相同品種的生物等效性研究？答：可以借鑒，但不能完全替代。因?yàn)椴煌瑫r(shí)間，不同儀器，不同人員的操作都可能影響到測(cè)定結(jié)果。原已建立的方法并非能完全適用于下一品種。因此，必須重新進(jìn)行必要的方法學(xué)研究。但對(duì)于穩(wěn)定性研究資料，如果是同一實(shí)驗(yàn)室建立的數(shù)據(jù)，在同樣的儲(chǔ)存條件，同樣的樣品處理方法，應(yīng)該是可以代替的。40、 婦產(chǎn)科藥物能否用男性受試者來(lái)進(jìn)行生物利用度研究？答：如果不存在性別吸收差異，可以采用男性受試者來(lái)考察制劑的吸收情況。&維生素類(lèi)及人體內(nèi)源性物質(zhì)，很難測(cè)得其血藥濃度，是否可以免除BE研究？答：人體內(nèi)源性物質(zhì)在進(jìn)行生物等效性研究時(shí)，由于內(nèi)源性物質(zhì)的干擾，影響其檢測(cè)。因此在建立方法時(shí)必須排除內(nèi)源性物質(zhì)的干擾。但并不能因此而不進(jìn)行研究。目前在中心達(dá)成共識(shí)的是如仿制僅僅用于補(bǔ)充體內(nèi)物質(zhì)的作為OTC藥使用的維生素類(lèi)制劑可以不要求進(jìn)行BE研究?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)臨床問(wèn)題（一）1、注冊(cè)分類(lèi)5和6緩控釋制劑如何進(jìn)行臨床研究問(wèn)題？答：如屬于注冊(cè)分類(lèi)5的產(chǎn)品，如果參比制劑（如：緩釋片）與新開(kāi)發(fā)制劑（如：緩釋膠囊）具有相同釋放特點(diǎn)（如：同屬24小時(shí)緩釋?zhuān)?，則可僅進(jìn)行單次給藥的生物等效性研究。否則，需完成單次、多次給藥的藥代動(dòng)力學(xué)比較研究和不少于100對(duì)的臨床試驗(yàn)。屬于注冊(cè)分類(lèi)6的產(chǎn)品，參比制劑必須選擇相同釋放特點(diǎn)的被仿產(chǎn)品，進(jìn)行生物等效性研究。2、屬于注冊(cè)分類(lèi)5的脂質(zhì)體品種，已做藥代動(dòng)力學(xué)研究，100對(duì)臨床是否足夠？答：具體問(wèn)題具體分析。在藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)變化比較大的情況下（如因粒度而致分布有很大變化可能導(dǎo)致安全有效性的變化），應(yīng)完成的臨床研究就不僅僅限于100對(duì)的驗(yàn)證性研究?？赡苄枰瓿蒊—III期的所有研究。3、 分散片是否屬于速釋制劑，是否需要按特殊制劑進(jìn)行臨床研究。答：多數(shù)分散片的開(kāi)發(fā)依據(jù)為較普通片劑釋放快，但實(shí)際的生物等效性研究結(jié)果顯示與普通片劑生物等效，因此目前并未將分散片按速釋劑型看待。4、 關(guān)于如何考慮開(kāi)發(fā)提高生物利用度的產(chǎn)品？答：有些已上市產(chǎn)品其口服的生物利用度較低，申報(bào)單位以提高生物利用度為目的開(kāi)發(fā)新的產(chǎn)品。對(duì)此，應(yīng)首先考慮原產(chǎn)品是否為安全有效的藥物，如果是，則應(yīng)針對(duì)新開(kāi)發(fā)產(chǎn)品的特點(diǎn)降低臨床用藥劑量，至于降到多少合適，則需要進(jìn)行生物利用度比較研究、生物等效性研究乃至臨床試驗(yàn)加以確認(rèn)。5、 對(duì)II期臨床研究中探索劑量時(shí)病例數(shù)的要求，是否三個(gè)劑量組都需要做100例？答：11期臨床研究本身為探索性研究，需要進(jìn)行多個(gè)試驗(yàn)，目前對(duì)某一個(gè)試驗(yàn)中各組的病例數(shù)并無(wú)統(tǒng)一要求，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)前需要進(jìn)行深入的文獻(xiàn)調(diào)研，綜合考慮藥品的適應(yīng)證、劑量、用藥周期、治療窗的情況和是否得到統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異綜合考慮后確定?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)臨床問(wèn)題（二）6、注冊(cè)分類(lèi)6藥物，哪些應(yīng)進(jìn)行生物等效性研究？答：就注冊(cè)分類(lèi)6藥物哪些應(yīng)進(jìn)行生物等效性研究問(wèn)題，請(qǐng)參照《藥品注冊(cè)管理辦法》附件二化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)及申報(bào)資料要求中“五、臨床試驗(yàn)要求”的相關(guān)技術(shù)要求。7、注冊(cè)分類(lèi)6藥物，如兒童用藥，是否可以基于倫理考慮免做生物等效性試驗(yàn)？答：注冊(cè)分類(lèi)6研究藥物，如系兒童用藥，可能基于倫理考慮不適于在兒童人群進(jìn)行生物等效研究，但生物等效性研究的目的在于考察制劑的質(zhì)量，該類(lèi)研究可以在健康成人志愿者人群中進(jìn)行。8、注冊(cè)分類(lèi)6藥物（口服制劑），在原藥與代謝產(chǎn)物均有藥理活性情況下，是否既要求測(cè)原藥的血藥濃度，又要求測(cè)代謝產(chǎn)物的血藥濃度？答：就原藥與代謝產(chǎn)物均有活性情況下，測(cè)定原藥或特殊活性代謝產(chǎn)物的問(wèn)題，應(yīng)具體問(wèn)題具體分析。因?yàn)樯锏刃匝芯康哪康脑谟诳疾熘苿┑馁|(zhì)量，所以，無(wú)論是測(cè)原藥或是特殊活性代謝產(chǎn)物，只要能證實(shí)受試制劑口服后，體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)行為與參比制劑一致，本研究的目的即已達(dá)到。此種情況下，在進(jìn)行生物等效性時(shí)應(yīng)考慮原藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物的情況，如轉(zhuǎn)化速度快，原藥在體內(nèi)時(shí)間很短，應(yīng)考慮測(cè)在體內(nèi)駐留時(shí)間較長(zhǎng)的活性代謝產(chǎn)物。9、注冊(cè)分類(lèi)5、6藥物，生物等效性試驗(yàn)結(jié)果不等效，如何處理？答：如果生物等效，其臨床試驗(yàn)?zāi)康募匆堰_(dá)到，即受試制劑與參比制劑具有臨床可互換性。如果不等效，則不具有臨床可互換性的前提條件，應(yīng)對(duì)不等效進(jìn)行分析。一般有以下幾點(diǎn)考慮：首先要分析化合物自身的特點(diǎn)，如系高變異藥物，則常規(guī)的樣本量與置信區(qū)間的范圍則不適應(yīng)，需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，追加樣本量，外延置信區(qū)間。其次是分析生物等效性試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與執(zhí)行情況，如藥物測(cè)定方法的驗(yàn)證情況，如該測(cè)定方法的特異性與敏感性如何，如方法學(xué)存在問(wèn)題，是否考慮完善或變更藥物的測(cè)定方法。如果該化合物的藥代動(dòng)力學(xué)特征無(wú)特殊，且試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理執(zhí)行情況良好，具備了可靠的可評(píng)價(jià)基礎(chǔ)，而結(jié)果提示與參比制劑不等效，則可能是制劑的質(zhì)量與參比制劑不一致，需要進(jìn)行相應(yīng)的藥學(xué)方面的深入研究，如修改處方或工藝等。10、某緩釋膠囊，臨床擬為一日1次，該品目前正在做生物等效性試驗(yàn)，參比制劑為國(guó)內(nèi)已上市的該品有緩釋膠囊，從初步結(jié)果看受試制劑與參比制劑生物等效，但12小時(shí)后受試制劑與參比制劑血藥濃度均低于最低有效濃度，請(qǐng)問(wèn)此種情況會(huì)不會(huì)影響將來(lái)批準(zhǔn)生產(chǎn)？答：生物等效目的在于考察制劑，如果生物等效試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理，試驗(yàn)過(guò)程有良好的質(zhì)控結(jié)果提示受試藥物與參比制劑生物等效，則提示受試藥物在體內(nèi)與參比制劑藥代動(dòng)力學(xué)行為基本一致，達(dá)到了制劑學(xué)的要求，認(rèn)為受試藥物與參比制劑在制劑角度基本一致?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)臨床問(wèn)題（三）11、在研品種（如阿德福韋酯片）臨床批件為化學(xué)藥品一類(lèi)，現(xiàn)該品國(guó)內(nèi)外均已上市，本品臨床試驗(yàn)是否可以按化藥三類(lèi)的要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)，即是否藥代動(dòng)力學(xué)研究+隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)就行？答：此種情況在《藥品注冊(cè)管理辦法》中有明確表述，法規(guī)是申報(bào)單位與審評(píng)方共同遵守的準(zhǔn)則。12、 為了加速創(chuàng)新藥物在中國(guó)的同步上市，跨國(guó)公司希望通過(guò)參加Globaln期或HI期臨床試驗(yàn)，《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)采用國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果用于注冊(cè)目的時(shí)有明確要求，樣本品量要求有滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)要求和最低病例數(shù)的要求。統(tǒng)計(jì)學(xué)意義只有在大樣本臨床試驗(yàn)中才能體現(xiàn)，而在小樣本（中國(guó)參與的病例）中是不可能同時(shí)被滿足的，問(wèn)題是在中國(guó)多少病例是適宜的？答：由于國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)樣本量大（符合統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)要求）且有循證醫(yī)學(xué)的考慮元素，其價(jià)值毋庸質(zhì)疑，用于國(guó)內(nèi)注冊(cè)時(shí)有非常重要的參考價(jià)值，基于對(duì)此類(lèi)臨床試驗(yàn)的重視，《藥品注冊(cè)管理辦法》對(duì)28號(hào)申報(bào)資料進(jìn)行了相應(yīng)的技術(shù)要求。但是，采用國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)在中國(guó)申請(qǐng)注冊(cè)，必需滿足中國(guó)現(xiàn)行法規(guī)要求，即在國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)中，中國(guó)人樣本品量應(yīng)滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)技術(shù)要求和最低病例數(shù)的要求。13、 何謂“28號(hào)申報(bào)資料”符合要求？答：提供本藥完善的臨床試驗(yàn)研究與臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)資料，并且在總結(jié)試驗(yàn)數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行分析評(píng)價(jià)。原則上，必須報(bào)送該藥品所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷(xiāo)售而進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)的資料。14、 1.1類(lèi)和3.1類(lèi)進(jìn)口藥，28號(hào)申報(bào)資料是否需要提交單個(gè)試驗(yàn)報(bào)告？答：28號(hào)資料為臨床試驗(yàn)或文獻(xiàn)的綜述性資料，其中包括該藥品所在生產(chǎn)國(guó)家或者地區(qū)為申請(qǐng)上市銷(xiāo)售而進(jìn)行的全部臨床試驗(yàn)的資料。該資料內(nèi)容應(yīng)包括完善的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)總結(jié)、分析評(píng)價(jià)過(guò)程，以及結(jié)論。根據(jù)評(píng)價(jià)需要決定是否提交獨(dú)立的單個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)告。15、 在28號(hào)申報(bào)資料中如何進(jìn)行獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估？答：建議參考中心相關(guān)指導(dǎo)原則，其基本準(zhǔn)則為獲益必須大于風(fēng)險(xiǎn)?；瘜W(xué)藥物研究和評(píng)價(jià)臨床問(wèn)題（四）16、完整的藥代動(dòng)力學(xué)研究指哪些研究？答：2005年發(fā)布的相應(yīng)的指導(dǎo)原則已有詳盡的描述，請(qǐng)查閱。對(duì)于進(jìn)口化學(xué)藥而言，完整的藥代研究重要的是闡明藥物在中國(guó)人的吸收、分布、代謝和排泄的整個(gè)過(guò)程，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行食物對(duì)藥物吸收的影響、特殊人群的藥代研究、藥物相互作用的藥代研究等。17、 如果做PK單劑量還是多劑量？答：這與藥物的具體特性相關(guān)。（1）如果該藥物的種種特性表明其存在種族差異的可能性較小，基本認(rèn)為可僅進(jìn)行單劑量藥代研究。但因藥物種族差異存在很多不確定的因素，故需對(duì)藥物種族差異進(jìn)行全面、審慎的分析。（2）如果分析表明藥物存在明顯的種族差異，則應(yīng)進(jìn)行全面的藥代研究，單劑和多劑均應(yīng)進(jìn)行，必要時(shí)還要進(jìn)行食物對(duì)吸收的影響、藥物相互作用的藥代研究等。18、 關(guān)于參比制劑的選擇，包括無(wú)原創(chuàng)藥時(shí)，如何選擇參比制劑；控釋片是否可以選擇緩釋膠囊做參比制劑；是選擇原發(fā)廠不同劑型產(chǎn)品還是國(guó)內(nèi)相同劑型產(chǎn)品作為參比制劑更好等。答：因?yàn)樯锏刃匝芯恐?，是通過(guò)比較試驗(yàn)藥物與參比藥物在吸收程度和速度上的一致性，是建立在參比制劑本身質(zhì)量可控，安全有效的基礎(chǔ)上來(lái)推測(cè)試驗(yàn)制劑的臨床應(yīng)用安全有效性的。因此參比制劑必須是已經(jīng)經(jīng)過(guò)臨床使用充分證實(shí)了安全有效性的。所以一般要求必須采用原創(chuàng)藥，當(dāng)確實(shí)無(wú)原發(fā)廠產(chǎn)品時(shí)，也可以選擇目前在臨床使用的質(zhì)量合格的產(chǎn)品作為參比制劑，并提供相關(guān)的質(zhì)量證明。選擇不同劑型的產(chǎn)品作為參比，可能引入誤差因素，結(jié)果分析應(yīng)慎重。如對(duì)于緩控釋制劑，如選擇了不同緩控釋機(jī)制的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，可能出現(xiàn)不等效結(jié)果，結(jié)果很難評(píng)價(jià)，僅依靠BE研究是很難判斷其臨床實(shí)際效果的。19、 同時(shí)申請(qǐng)進(jìn)口三種劑量規(guī)格的普通片劑時(shí)，應(yīng)每個(gè)規(guī)格分別進(jìn)行生物等效性研究，還是選擇其中一種劑量規(guī)格進(jìn)行研究即可？答：同時(shí)申請(qǐng)不同劑量規(guī)格，其BE要求與補(bǔ)充申請(qǐng)?jiān)黾右?guī)格的原則是一樣的。如果在申請(qǐng)的劑量范圍內(nèi)存在線性關(guān)系，不同規(guī)格的處方組成比例一致或在允許的變更范圍內(nèi)，可以僅采用一種進(jìn)行生物等效性研究，推薦高劑量規(guī)格。其余規(guī)格利用體外溶出等效比較的方法來(lái)考察。20、 口服顆粒劑、糖漿、口服液等無(wú)體內(nèi)崩解過(guò)程，是否可不進(jìn)行BE研究？答：BE等效性研究的作用重在考察制劑在體內(nèi)的釋放吸收行為。申請(qǐng)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，由于后研發(fā)產(chǎn)品和已上市產(chǎn)品在處方、工藝、產(chǎn)地、設(shè)備等方面不盡相同，因此有可能導(dǎo)致制劑的釋放溶出行為不一致，引起安全有效性差異，因此口服固體制劑需要進(jìn)行BE研究驗(yàn)證制劑質(zhì)量。對(duì)于口服糖漿、溶液劑型，由于不存在釋放溶出這一環(huán)節(jié)，因此可以不要求BE研究，但前提是處方中不能加入有可能促進(jìn)主藥吸收的輔料，對(duì)于顆粒劑型，雖然服用時(shí)都是用水沖服，但并非都是以溶液形式進(jìn)入體內(nèi)，有些情況下可能是以混懸液形式，因此需要不同情況不同對(duì)待。21、 對(duì)于出現(xiàn)生物不等效的情況有那些處理辦法？答：當(dāng)出現(xiàn)了生物不等效情況時(shí)，首先應(yīng)考慮的是分析產(chǎn)生不等效的原因，是否存在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面的失誤導(dǎo)致的不等效，比如參比制劑是否質(zhì)量合格，例數(shù)是否足夠，取樣點(diǎn)是否合適，研究過(guò)程是否嚴(yán)格控制，研究方法是否靈敏可靠，是否存在偏離方案的受試者出現(xiàn)了偏離較大的參數(shù)等，在排除了實(shí)驗(yàn)因素后，確實(shí)為制劑因素，則應(yīng)考慮下一步研究方向，尋找制劑工藝或原料藥方面（原料藥的質(zhì)量不同也可能導(dǎo)致差異）的因素進(jìn)行調(diào)整，，或者調(diào)整給藥劑量，尋找合適的臨床用量，是否要調(diào)整臨床用量等，具體研究?jī)?nèi)容需要根據(jù)企業(yè)的研究目標(biāo)而定?；?/p>