邊界性可切除胰腺癌的定義和治療

【干貨】邊界性可切除胰腺癌的定義和治療多項(xiàng)研究顯示輔助治療患者有生存獲益,但高達(dá)47%采用手術(shù)切除作為首選治療的患者未接受任何輔助治療，主要因?yàn)樾g(shù)后恢復(fù)延遲或早期疾病復(fù)發(fā)。這些手術(shù)缺點(diǎn)在邊界性可切除（BR）胰腺癌患者中尤為突出，因此認(rèn)真分期、評估以及術(shù)前治療十分必要，需要明確哪些患者最有可能從完全性手術(shù)切除中獲益。美國的Denbo博士在SurgClinNAm雜志上就BR定義、影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、治療手段等進(jìn)行了詳細(xì)介紹。確定邊界性可切除患者任何需要高風(fēng)險手術(shù)治療才有可能治愈的PDAC患者都需要仔細(xì)評估。新診斷PDAC的患者多伴有其它醫(yī)學(xué)狀況，對胰腺切除可能產(chǎn)生各種影響，因此要求外科醫(yī)生采用合適的方法以確保完整有效的初始評估。腫瘤與關(guān)鍵血管的解剖關(guān)系應(yīng)由CT確定，還應(yīng)考慮其它非解剖因素,如胰腺外疾病、并發(fā)癥和功能狀態(tài)。綜合如上信息，患者可分作潛在可切除或是邊界性可切除。Denbo博士所在MDAnderson癌癥中心建立了一整套方法,對所有局限期PDAC患者進(jìn)行體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)評估，結(jié)果以“ABC”代替,A指解剖學(xué)是否適合手術(shù),B指癌癥生物學(xué)行為或分期,C指患者狀態(tài)或PS狀態(tài)以及是否適合手術(shù)（圖1）。制定治療計劃以及多學(xué)科討論時,患者分作臨床可切除（CR）或BR,以BR-A、BR-B、BR-C命名。BR-A患者無嚴(yán)重并發(fā)癥,無可疑胰腺外腫瘤侵犯證據(jù)，圖像解剖學(xué)結(jié)果滿足BR;BR-B患者無嚴(yán)重并發(fā)癥，圖像解剖學(xué)結(jié)果滿足BR,可疑胰腺外腫瘤侵犯的證據(jù)：（1）未確定的肝損害；（2）膽紅素正常時血清CA199N1000U/mL;（3）活檢證實(shí)區(qū)域淋巴結(jié)受累;BR-C是高齡（N80歲）或存在需要仔細(xì)評估的嚴(yán)重并發(fā)癥、PS狀態(tài)較差（ECOGN2），可伴有可疑胰腺外腫瘤侵犯證據(jù)。實(shí)踐工作中，應(yīng)首先評估患者狀態(tài)是否適合胰腺手術(shù)（圖1）。因無法糾正的并發(fā)癥、體質(zhì)較差的患者不需要接受進(jìn)一步手術(shù)切除評估，也不考慮術(shù)前治療，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行姑息治療或支持治療。如果患者目前不適合手術(shù)，但潛在可逆，那么術(shù)前治療應(yīng)著重優(yōu)化患者醫(yī)學(xué)狀態(tài)，這類患者多為BR-C患者,通常年齡較大（中位年齡75歲）、ECOG評分較高,ECOG高評分多繼發(fā)于心肺疾?。?3%）。圖1胰腺癌患者初始評估與分類如果患者狀態(tài)適合手術(shù)，接下來應(yīng)進(jìn)行生物學(xué)分期，影像學(xué)檢查證實(shí)的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是切除禁忌癥,但許多時候只是懷疑，并非明確診斷轉(zhuǎn)移，這些患者稱作BR-B,需接受化療后重新分期。同樣如果患者CA199水平很高，但影像學(xué)檢查陰性，應(yīng)考慮為BR-B,也應(yīng)接受化療后重新分期。接下來應(yīng)考慮原發(fā)腫瘤的局部解剖學(xué)因素，尤其是無轉(zhuǎn)移且適合手術(shù)的患者,必需仔細(xì)影像學(xué)評估，采用標(biāo)準(zhǔn)解剖學(xué)標(biāo)準(zhǔn)將腫瘤分作可切除、邊界可切除或局部進(jìn)展期。適合手術(shù)切除且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)的和邊界性腫瘤都認(rèn)為是BR-A,先接受化療土放化療,手術(shù)前重新分期。上述方法評估能鑒別至少50%的患者具有邊界性特征。術(shù)前治療后只有37%的BR-C患者能接受手術(shù)治療，不能手術(shù)的原因是PS評分差或發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病,BR-C患者手術(shù)和未手術(shù)者中位生存分別為38.6和13.3個月。術(shù)前治療后大約有46%BR-B患者行手術(shù)切除,46%因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法手術(shù),BR-B患者中PS狀態(tài)差者并不多見,手術(shù)和未手術(shù)者中位生存分別為33和11.8個月。BR-B和BR-C患者術(shù)前治療中局部進(jìn)展很少見（圖2）。BR-A的治療后面闡述。圖2術(shù)前治療的BR-B和BR-C患者的結(jié)果分布圖像對局限期疾病應(yīng)行CT增強(qiáng)掃描,增強(qiáng)掃描可對區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供詳細(xì)信息，明確原發(fā)腫瘤的局部侵犯程度。CT增強(qiáng)掃描幫助外科醫(yī)生確定是否可切除以及是否可能獲得邊緣陰性的切除。多排螺旋CT在胰腺癌分期中應(yīng)用最廣，多用于新患者評估，對分期、遠(yuǎn)處和區(qū)域性轉(zhuǎn)移、局部胰腺外侵犯鄰近重要血管結(jié)構(gòu)很有價值,NCCN推薦所有懷疑PDAC患者初始評估應(yīng)行CT評估。MDAnderson癌癥中心的胰腺CT掃描用水作為陰性口服對比劑，由肝頂開始掃描全肝，層厚2.5mm。然后125mL碘增強(qiáng)劑靜脈注入,3-5mL/s,胰腺期/動脈期圖像采用團(tuán)注追蹤，腹腔動脈水平的主動脈肝頂段到骼嵴段的亨氏單位達(dá)100時開始掃描，每10秒一張，門靜脈期圖像在胰腺期后20秒開始掃描。門靜脈期通常是觀察肝轉(zhuǎn)移的最佳時相，門靜脈期后15秒開始延遲圖像采集，圖像重建厚度2.5mm,冠狀面和矢狀面重建厚度0.625mm和1.25mm。原發(fā)胰腺腫瘤在胰腺期觀察最佳，通常是低密度影,周圍正常胰腺組織密度增高。胰腺期/動脈期能詳細(xì)顯示腹腔動脈分支和腸系膜上動脈(SMA),使臨床醫(yī)生明確重要的動脈解剖結(jié)構(gòu)變化，明確腫瘤是否有動脈侵犯。40%-45%的患者肝動脈解剖有變異,術(shù)前影像學(xué)檢查明確明確變異十分重要，可能會影響手術(shù)計劃。15%的患者有副右肝動脈，最常起源SMA,向后達(dá)胰腺和膽管后外側(cè);2.5%的患者有替代肝總動脈(CHA),起源SMA,與副右肝動脈動走行一致。腸系膜上靜脈(SMV)和門靜脈(PV)在門靜脈期評估最佳。CT分期評估有無血管受累的敏感度94%,特異性84%,外科醫(yī)生應(yīng)格外注意腫瘤-靜脈界面、靜脈輪廓和畸形。根據(jù)影像學(xué)特征有多種預(yù)測血管受累的分類方法,可用于手術(shù)計劃制定。外科醫(yī)生應(yīng)鑒別胃網(wǎng)膜靜脈、結(jié)腸靜脈、腸系膜下靜脈(IMV)、SMV的空回腸分枝，這些血管走行多有變異，引流直接影響手術(shù)重建SMV-PV,約40%的患者可能出現(xiàn)這種變異。描述血管受累的術(shù)語已標(biāo)準(zhǔn)化,后面將有詳述。血管受累W血管環(huán)周180度定義為接界。血管受累＞180度時定義為包繞，正確分期并明確血管是否受累是制定治療計劃的基石，不能忽視?？汕谐远x為了方便分類,MDAnderson癌癥中心采用圖像標(biāo)準(zhǔn)定義CR腫瘤：(1)無胰腺外疾病；(2)腫瘤與腹腔動脈、肝動脈和SMA間組織間盤清晰;(3)允許SMV-PV匯合、接界和包繞存在，但血管需能重建。局部進(jìn)展期（LA）腫瘤定義為：（1）腹腔動脈包繞；（2）包繞肝動脈,沒有血管重建可能；（3）SMA包繞＞180度；（4）SMV-PV匯合處阻塞，無血管重建可能。根據(jù)影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)CR患者是R0切除的侯選。NCCN定義可切除PDAC:與腹腔動脈、SMA和CHA沒有接界，與SMV-PV無接界，或是＜180度接界但靜脈輪廓規(guī)則。胰腺頭部/鉤部的LAPDAC定義:與SMA接界＞180度，與腹腔動脈接界＞180度，與SMA第一空腸分支、空腸近端引流靜脈接界，無法重建的SMV-PV受累或阻塞。2001年Mehta描述了一組邊緣性可切除患者，術(shù)前接受放化療，達(dá)到降期、增加切緣陰性切除可能性。邊緣性可切除定義為SMA、SMV、PV血管周圍脂肪間隙模糊＞180度，且長度＞1cm。NCCN在2006年采納BR一詞描述局限期患者,此類患者介于CR和LA間，如果首選手術(shù)切除，切緣陽性的風(fēng)險更高，因此NCCN推薦術(shù)前治療。幾組影像學(xué)特異表現(xiàn)可用于定義BRPDAC。在MDAnderson癌癥中心，定義BR腫瘤的圖像標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）與腹腔動脈接界；（2）與肝動脈接界或是只有小段動脈被包繞；（3）與SMA接界＜180度;（4）SMV-PV匯合處只有小段阻塞，可以切除和重建。AHPBA、SSO和SSAT的BRPDAC定義:與腹腔動脈既沒有接界也沒有包繞,CHA只有小段接界或包繞，可以重建，與SMA接界＜180度，或與SMV-PV接界或包繞靜脈但仍適合切除和重建。MDAnderson癌癥中心和AHPBA/SSO/SSAT定義的不同主要在于SMV-PV受累程度，上述定義可在可切除腫瘤中區(qū)分BR。NCCN的BRPDAC定義已有多次變更,現(xiàn)在包括:與CHA接界的頭部/鉤部腫瘤，但未延伸至腹腔動脈或是肝動脈分支處，與SMA接界＜180度，與SMV或PV接界N180度或接界＜180度但輪廓不規(guī)則或SMV-PV血栓但血管可切除或重建，或是與下腔靜脈接界。體尾部腫瘤在如下情況時分作BR:與腹腔動脈接界＜180度，或雖接界＞180度但未累及主動脈和胃十二指腸動脈（表1）。一項(xiàng)評估術(shù)前FOLFIRINOX（葉酸、氟脲嘧啶、依立替康、奧沙利鉑）和放化療的多中心研究里，定義BRPDAC為影像學(xué)上表現(xiàn)為局限期，伴有1個或多個如下表現(xiàn)：（1）腫瘤和SMV-PV交界N180度；⑵小段SMV-PV阻塞，其上下靜脈正常，可切除重建；（3）腫瘤和肝動脈小段交界,其上下動脈正常，可切除重建；（4）腹腔動脈或SMA間的交界<180度。雖然BR定義缺少共識，但仍有一些共同認(rèn)知，所有BR標(biāo)準(zhǔn)中都包括能否重建受累的SMV-PV或肝動脈。解剖學(xué)上可切除性非常依賴外科醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)和判斷，不可忽視。邊界性可切除標(biāo)準(zhǔn)排除了累及SMA>180度的腫瘤，腫瘤如果累及神經(jīng)和組織外膜，表明腫瘤侵襲性生學(xué)行為，單獨(dú)手術(shù)很難克服。表1BRPDAC定義治療盡管BRPDAC定義不同，但可達(dá)成共識的是這些患者手術(shù)切緣陽性風(fēng)險增加，術(shù)前治療非常重要。Rich和Evans最初描述術(shù)前治療的潛在獲益包括如下：（1）早期治療微轉(zhuǎn)移病灶；⑵更高比例的患者接受多學(xué)科治療；⑶選擇局限期患者和較好生物學(xué)行為的腫瘤，最可能獲益于手術(shù)治療；（4）增加R0切除可能性；（5）較小的放療野且組織氧化較好。MDAnderson癌癥中心所有BRPDAC患者均在術(shù)前接受化療或放化療或二者均行之，現(xiàn)在多數(shù)患者接受吉西他濱聯(lián)合納米紫杉醇或FOLFIRINOX方案，患者還接受外照射治療50.5Gy,28次完成，或30Gy10次完成，增敏劑為5氟脲嘧啶、吉西他濱或卡培他濱°BRPDAC最常見的治療順序是2-4個月的化療，然后化放療,手術(shù)前休息6周。每2個月重新分期一次，外科醫(yī)師和多學(xué)科組達(dá)成可安全獲得R0切除共識后行胰腺切除，患者有機(jī)會治愈。重分期包括胰腺CT和CA199檢測。Katz根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)對129例BRPDAC患者完成術(shù)前治療后進(jìn)行影像學(xué)評估（圖3）,術(shù)前治療包括含吉西他濱的化療然后放化療（30Gy-50.4Gy）或單獨(dú)放化療，120例完成治療重新分期,84例疾病穩(wěn)定，15例部分緩解,23例進(jìn)展，沒有患者獲完全緩解。所有患者接受MDAnderson癌癥中心和AHPBA/SSO/SSAT分類，只有1例患者降期，大約80%患者分期不變,20%分期上調(diào)。CT重新分期的主要目的是排除疾病進(jìn)展,并不是為了證實(shí)降期。圖3129例BR患者術(shù)前治療后的結(jié)果，降期和進(jìn)展均不多見Donahue報道了BR和LA胰腺膽管惡性腫瘤患者接受術(shù)前化療,CT/MRI重新分期,就血管受累而言只有71%的敏感性和58%的特異性。Ferrone報告了BR和LAPDAC患者，接受術(shù)前FOLFIRINOX土放療，30%術(shù)后影像學(xué)檢查提示可切除，多數(shù)患者仍為LA(48%)和BR(22%),主要是因?yàn)榇笱芙Y(jié)構(gòu)周圍無清晰的脂肪間隙，不過92%患者獲R0切除,常規(guī)橫斷掃描不能區(qū)分纖維組織和腫瘤。CA199水平的測量非常重要。Tzeng比較了BRPDAC患者術(shù)前和術(shù)后CA199水平，所有患者術(shù)前CA199水平N40U/mL,總膽紅素水平^2mg/dL,術(shù)后116例CA199水平下降,47例達(dá)正常。術(shù)后CA199水平是胰腺切除術(shù)是否失敗的預(yù)測指標(biāo)，切除腫瘤患者中CA199正?；c改善中位總生存有關(guān)。完成術(shù)前治療后，如果患者無影像學(xué)進(jìn)展表現(xiàn)，CA199水平下降且患者狀態(tài)適合，應(yīng)嘗試手術(shù)切除。最近報道160例BRPDAC患者,BR-A84例、BR-B44例、BR-C32例，125例完成誘導(dǎo)治療，重新分期,43例不適合手術(shù):PS評分差、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和不可切除的局部進(jìn)展期疾病。79例手術(shù)治療,9例隱匿遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,4例LA,余66例原發(fā)腫瘤大體完全切除,94%獲R0切除,4例鏡下切緣陽性,26例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,56%部分或完全病理緩解。BR-A、BR-B和BR-C切除率分別為38%、50%和38%,全組總生存18個月，5年生存18%,66例完成治療患者的總中位生存40個月，5年生存36%。上述數(shù)據(jù)支持有計劃多學(xué)科前瞻性研究治療BRPDAC。手術(shù)技術(shù)一旦決定手術(shù)切除，外科醫(yī)生必需注意安全性原則和腫瘤有效切除原則，這樣才能保證治愈可能。局限期PDAC首選手術(shù)切除，幾個因素與生存改善相關(guān):腫瘤直徑較小，組織學(xué)分級良好或中分化，缺少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，陰性手術(shù)切緣，接受輔助治療。雖然很多變量不在外科醫(yī)生控制范圍內(nèi)，但病理切緣陰性和患者能否接受術(shù)后治療深受手術(shù)技術(shù)和術(shù)后并發(fā)癥影響。一項(xiàng)大型研究中42%患者發(fā)生切緣陽性的疾病進(jìn)展,另一項(xiàng)局限期PDAC尸檢發(fā)現(xiàn)首選手術(shù)切除的患者80%死于局部復(fù)發(fā)，15%死于單獨(dú)的局限復(fù)發(fā),5/6個切緣陽性PD的患者局部復(fù)發(fā)。切緣陽性胰腺切除應(yīng)視作患者選擇、治療策略選擇和手術(shù)技術(shù)失敗。PD中常規(guī)切除節(jié)段SMV-PV首次出現(xiàn)于1996,是獲得切緣陰性的安全方法,腫瘤和SMV-PV切除間隙消失是解剖學(xué)結(jié)果，并不一定表示是侵襲性腫瘤生物學(xué)行為。BR-A腫瘤行PD需要高水平技術(shù)，腫瘤學(xué)原則和血管手術(shù)必需同時滿足，以獲得如下手術(shù)目的：(1)維持肝動脈血流；(2)暴露并仔細(xì)分離SMA;⑶保留來自胃、脾和腸道的門靜脈血流，使左側(cè)門靜脈高壓風(fēng)險最小化。腫瘤包繞SMV-PV匯合處的手術(shù)很具挑戰(zhàn)性，因?yàn)樗拗平薙MA暴露,無血管受累時,SMV-PV自胰腺和鉤部游離后,血管匯合處被拉至患者左側(cè)，便于近端SMA暴露，而SMV-PV腫瘤包繞時該操作無法進(jìn)行。SMV-PV包繞時需分離脾靜脈，便于牽拉SMV-PV至患者右側(cè)，由腫瘤尾端進(jìn)入SMA外膜間隙,然后進(jìn)入SMA近端。分離后腹膜組織后，腫瘤和標(biāo)本只由SMV-PV處連接。遠(yuǎn)近端血管明確后，患者肝素化，血管切除,切除水平應(yīng)確保切緣陰性,但應(yīng)盡量保留更多的靜脈。門靜脈血流在靜脈吻合、靜脈修補(bǔ)等后可恢復(fù)。切除浸潤的腫瘤需要結(jié)扎3個引流胃的主要靜脈:冠狀靜脈、右胃靜脈和右胃網(wǎng)膜靜脈。脾靜脈結(jié)扎后胃的靜脈流出減少，如