抗菌藥物概論-化學(xué)治療

抗菌藥物概論化學(xué)治療(chemotherapy）簡(jiǎn)稱化療：用化學(xué)藥物抑制或殺滅機(jī)體內(nèi)的病原微生物、寄生蟲及惡性腫瘤細(xì)胞，消除或緩解由它們所引起的疾病。所用藥物簡(jiǎn)稱化療藥物。細(xì)菌螺旋體衣原體化療藥分類：抗微生物藥(antimicrobialdrug)抗菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗寄生蟲藥(antiparasiticdrug)抗癌藥(anticancerdrug)抗菌藥物：能在低濃度下有選擇性地抑制或影響其它生物功能的有機(jī)物質(zhì)：天然抗生素(antibiotics)人工半合成人工全合成它們對(duì)病原菌具有抑制或殺滅作用；是防治感染性疾病的一類藥物。機(jī)體、抗菌藥物及病原體的相互作用關(guān)系抗菌譜抗菌譜(antibacterialspectrum)藥物抑制或殺滅病原微生物的范圍?？咕V是臨床選藥的基礎(chǔ)。窄譜：僅對(duì)單一菌種或一屬細(xì)菌具有抗菌作用，抗菌范圍窄，如異煙肼；廣譜：對(duì)多種不同病原菌具有抗菌作用,抗菌范圍廣，如廣譜青霉素、喹諾酮類抗菌活性是指藥物抑制或殺滅病原微生物的能力。一般可用體外與體內(nèi)(化學(xué)實(shí)驗(yàn)治療)兩種方法來測(cè)定。體外抗菌實(shí)驗(yàn)對(duì)臨床用藥具有重要參考價(jià)值，但應(yīng)注意其局限性。抑菌劑、最低抑菌濃度抑菌劑：凡有抑制微生物生長(zhǎng)，繁殖能力的藥物稱bacteriostaic，如磺胺類，四環(huán)素類。最低抑菌濃度(minimalinhibitoryconcentration,MIC)

：能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)的最低濃度。殺菌劑、最低殺菌濃度殺菌劑：凡有殺滅微生物能力的藥物(bactercide)青霉素類、喹諾酮類、氨基糖苷類。最低殺菌濃度(minimalbactericidalconcentration，MBC)

：能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌的最低濃度。阿奇霉素分散片抑菌圈照片抗菌后效應(yīng)

（postantibioticeffect,PAE)：是指細(xì)菌短暫接觸抗生素后,雖然抗生素濃度降致MIC以下或消失后，對(duì)微生物的抑制作用依然持續(xù)一定時(shí)間。半合成的第三代頭孢菌素：頭孢他定

亞胺培南[β-內(nèi)酰胺類抗生素]

氨基甙類、碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)、喹諾酮類和萬古霉素都有明顯的PAE。

抗生素安全性評(píng)價(jià):對(duì)致病病原微生物有高度選擇毒性，而對(duì)宿主無毒或毒性極低；

化療指數(shù)=LD50/ED50安全指數(shù)=LD5/ED95細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性；具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)；性狀穩(wěn)定，不易被酸，堿，光，熱及酶破壞使用方便、價(jià)格低廉。二、抗菌藥物的作用機(jī)制二、抗菌藥物的作用機(jī)制根據(jù)抗菌藥物對(duì)細(xì)菌結(jié)構(gòu)及功能的干擾環(huán)節(jié)不同，其作用機(jī)制可分為下列幾類：1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成2.增加細(xì)胞膜通透性3.抑制蛋白質(zhì)合成4.抑制核酸代謝5.影響葉酸代謝（一）抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分由肽聚糖（peptidoglycan，粘肽）構(gòu)成，決定細(xì)菌的形狀，保護(hù)細(xì)菌不被體內(nèi)的高滲透壓破壞。G+：壁厚，肽聚糖（粘肽）占細(xì)胞干重的50%-80%，肽聚糖層數(shù)可達(dá)50層以上，還含有蛋白、膜磷壁酸、壁磷壁酸。G-：肽聚糖（粘肽）層較薄，僅一至數(shù)層，層外還依次有脂蛋白、外膜、脂多糖三層結(jié)構(gòu)

Pepti-DoglycanLayers細(xì)胞膜細(xì)胞壁外膜磷脂青霉素結(jié)合蛋白青霉素結(jié)合蛋白壁磷酸脂多糖脂蛋白粘肽

N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸

N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)奈咫膹?fù)合物

二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜細(xì)胞壁磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬古霉素↓桿菌肽↓轉(zhuǎn)肽酶肽聚糖

-內(nèi)酰胺類PBPs粘肽舉例說明：青霉素及頭孢菌素類與細(xì)菌胞質(zhì)膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合；其中最重要的一種PBP即為轉(zhuǎn)肽酶→青霉素將此酶乙酰化而失活→阻止胞質(zhì)外粘肽交叉聯(lián)接。細(xì)胞壁缺損→菌體內(nèi)的高滲壓在等滲環(huán)境中水分不斷滲入→致使細(xì)菌膨脹變形→加上激活自溶酶→使細(xì)菌裂解而死亡（二）增加細(xì)胞膜通透性細(xì)菌的各種膜性結(jié)構(gòu)主要是由類脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子構(gòu)成的一種半透膜，具有滲透屏障及物質(zhì)交換功能。

2.影響胞漿膜通透性

多肽類—增加細(xì)菌胞漿膜的通透性如多粘菌素多烯類—增加真菌胞漿膜的通透性如制霉菌素舉例說明：多粘菌素E：陽離子極性基團(tuán)→細(xì)菌胞膜中磷脂結(jié)合→破壞外膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)(G-菌)。制霉菌素及二性霉素B等能與真菌胞漿膜上的麥角固醇類結(jié)合→形成孔道咪唑類抗真菌藥：酮康唑抑制真菌細(xì)胞膜麥角固醇合成→通透性↑→菌體內(nèi)物質(zhì)外漏→真菌細(xì)胞死亡。（三）抑制蛋白質(zhì)合成細(xì)菌為原核細(xì)胞核糖體為70S由30S和50S亞基組成。哺乳動(dòng)物為真核細(xì)胞核糖體為80S由40S及60S亞基構(gòu)成。作用于蛋白質(zhì)合成不同階段：1.起始階段2.肽鏈延伸階段3.終止階段細(xì)菌蛋白質(zhì)合成1.起始階段：氨基甙類能與核糖體30S亞基結(jié)合→阻止始動(dòng)復(fù)合物形成。2.肽鏈延伸階段：四環(huán)素與核糖體30S亞基結(jié)合→阻止氨基酰tRNA與30S亞基A位結(jié)合→阻礙肽鏈延伸氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類能與細(xì)菌核糖體50S亞基結(jié)合→抑制移位酶3.終止階段：氨基糖苷類（影響全過程）阻止終止因子與A位結(jié)合，使合成的肽鏈不能從核糖體釋放出來，導(dǎo)致核糖體循環(huán)受阻。蛋白質(zhì)合成過程氨基苷類氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素類林可霉素類氨基苷類→影響蛋白質(zhì)合成全過程四環(huán)素類→通過與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類林可霉素類通過與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成①抑制DNA、RNA的合成

如：4.影響核酸和葉酸(folicacid)代謝喹諾酮類抑制DNA回旋酶→DNA復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓哺乳動(dòng)物細(xì)胞可直接利用環(huán)境中的葉酸進(jìn)行代謝，而對(duì)磺胺類藥物敏感的細(xì)菌必須自身合成葉酸。

谷氨酸

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸 四氫葉酸

+對(duì)氨苯甲酸 一碳單位

(PABA)

核酸合成↑磺胺類↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶葉酸代謝三、微生物耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制（一）耐藥性(resistence)固有耐藥性染色體介導(dǎo)的代代相傳的天然耐藥性獲得耐藥性細(xì)菌與藥物多次接觸后→由質(zhì)粒介導(dǎo)→通過改變自身的代謝途徑→對(duì)藥物的敏感性下降甚至消失。獲得耐藥性的產(chǎn)生是抗菌藥物臨床應(yīng)用中的一個(gè)嚴(yán)重問題。（二）耐藥性的機(jī)制滅活酶如β-內(nèi)酰胺酶可水解青霉素或頭孢菌素類。鈍化酶(又稱合成酶)可催化某些基團(tuán)結(jié)合到抗菌藥的-OH基或-NH2基上，使氨基苷類藥物失活。表1抗生素滅活酶抗生素滅活酶β-內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類抗生素滅活酶，乙酰化酶，腺苷化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶大環(huán)內(nèi)酯類酯酶Ⅰ，酯酶Ⅱ林可霉素核苷酸轉(zhuǎn)移酶（二）耐藥性機(jī)制改變靶位結(jié)構(gòu)：改變靶蛋白結(jié)構(gòu)→其與抗生素親和力↓；增加靶蛋白數(shù)量→足量靶蛋白維持正常形態(tài)和功能；新和成的靶蛋白取代原來敏感菌的靶蛋白→藥物不能與之結(jié)合→高度耐藥。（二）耐藥性機(jī)制↓外膜的通透性細(xì)菌接觸抗生素后→通道蛋白性質(zhì)和數(shù)量改變→細(xì)胞壁滲透性↓→阻止藥物進(jìn)入→耐藥特異性蛋白所構(gòu)成的水通道(porins)的缺乏，缺少轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)等使藥物向細(xì)菌內(nèi)擴(kuò)散速度降低，不能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。OprD是銅綠假單胞菌特異的蛋白通道→允許亞胺培南通過菌體，當(dāng)此蛋白通道丟失時(shí)→耐藥產(chǎn)生。（二）耐藥性機(jī)制加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)：細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)外排系統(tǒng)增強(qiáng)，外排藥物速度大于藥物內(nèi)流速度，降低藥物在細(xì)菌內(nèi)的積聚而產(chǎn)生耐藥。四環(huán)素類喹諾酮類大環(huán)內(nèi)酯類氯霉素β-內(nèi)酰胺類（二）耐藥性機(jī)制改變代謝途徑：