病理生理學(xué)-細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

第七章 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

cellsignaltransductionanddisease第一節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述細(xì)胞通訊（cellcommunication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過(guò)程。細(xì)胞通訊主要有三種方式：

細(xì)胞間隙連接

膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊細(xì)胞間隙連接膜表面分子接觸通訊化學(xué)通訊信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signaltransduction）：

指受體或能接受信號(hào)的其他成分（離子通道和細(xì)胞粘附分子）與信號(hào)作用，影響細(xì)胞內(nèi)信使的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過(guò)程。

不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交互通話(huà)(crosstalk)一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過(guò)程和機(jī)制㈠信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)：物理信號(hào)（光、熱、電流）化學(xué)信號(hào)（內(nèi)分泌激素、氣味分子、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物毒物）。受體：核受體膜受體㈡控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式可逆性的磷酸化調(diào)節(jié)㈢膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例1.以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例

Gs激活A(yù)CGi

抑制ACGq

激活PLCβG12激活小G

蛋白R(shí)hoGEF

而激活小G

蛋白調(diào)節(jié)靶蛋白的基因表達(dá)G蛋白活性的調(diào)節(jié)

受體G

GTP

GDPG

G

GDPG

GTP效應(yīng)蛋白

效應(yīng)蛋白

受體α2受體

M受體GsGi腺苷酸環(huán)化酶

cAMP

PKA

靶蛋白磷酸化磷酸化CREB靶基因轉(zhuǎn)錄CRE

腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路+-通過(guò)Gq蛋白，激活PLCβα1受體AngII受體Gq

PLCβ

PIP2

IP3

DAGCa2＋釋放PKC靶基因

轉(zhuǎn)錄靶蛋白

磷酸化2.酪氨酸蛋白激酶型受體（RTK）

酪氨酸蛋白激酶（proteintyrosinekinase，PTK）

PLC-DAG-PKCIP3-Ca2+PI3K-PKB3.與PTK連接的受體

JAK，Src，F(xiàn)AK4.絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體

MAPK，TGFβ5.腫瘤壞死因子（TNF）受體家族6.離子通道途徑第二節(jié)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制㈠細(xì)胞外信號(hào)發(fā)放異常1.體內(nèi)神經(jīng)和體液因子分泌異常增多或減少2.病理性或者損傷性刺激

通過(guò)Toll樣受體介導(dǎo)

在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用

干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因腸腔GsCTACcAMP↑↑↑Cl-H2ONa+Gs201Arg核糖化霍亂

(Cholera)生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例3.導(dǎo)致細(xì)胞損傷的理化刺激

體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射、紫外線(xiàn)、離子射線(xiàn)、過(guò)多的活性氧、化學(xué)致畸和致癌物（二）

受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體異常1.遺傳性受體病染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變（尿崩癥）2.自身免疫性受體病（Grave’s病，橋本病，重癥肌無(wú)力）3.繼發(fā)性受體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白功能改變

失活性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→TSH抵抗征

功能獲得性突變?nèi)鏣SHR的失活性突變→甲亢受體后的信號(hào)轉(zhuǎn)到通路成分異常一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程減弱或中斷激素抵抗征㈠雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變AIS可分為：

男性假兩性畸形

特發(fā)性無(wú)精癥和少精癥

延髓脊髓性肌萎縮受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾?。后w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。

重癥肌無(wú)力

自身免疫性甲狀腺病

抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚受體抗體Ach運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢

Ach受體抗n-Ach受體抗體Na+內(nèi)流肌纖維收縮重癥肌無(wú)力發(fā)病機(jī)制表現(xiàn)(manifestations)

受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無(wú)力，休息后恢復(fù)。刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。

如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。

如橋本病自身免疫性甲狀腺病TSHTSH受體ACPLCcAMPDAG和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺細(xì)胞增殖GsGqEffectsiteofanti-TSHantibodyonTSHreceptor彌漫性甲狀腺腫(Graves’disease)刺激性抗體模擬TSH的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長(zhǎng)女性>男性甲亢、甲狀腺?gòu)浡阅[大、突眼表現(xiàn)

(manifestations)橋本病(Hashimoto’sthyroditis)阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫(myxedema)

尿崩癥配體、受體或受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。

中樞性尿崩癥：

ADH分泌減少腎性尿崩癥：

腎小管對(duì)ADH反應(yīng)性降低家族性腎性尿崩癥

因遺傳性ADH受體

(V2型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

異常引起的多尿。家族性腎性尿崩FamilialnephrogenicdiabetesinsipidusADH的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofADH)ADH

V2受體

激活Gs

AC活性

cAMP

PKA激活

水通道蛋白移向胞膜

水重吸收

H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADHAQP2編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常(2)發(fā)病機(jī)制

(mechanism)(3)表現(xiàn)

(manifestations)

性連鎖隱性遺傳男性?xún)和l(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無(wú)降低

㈡胰島素抵抗性糖尿病(Non-Insulindependent

diabetesmellitus,NIDDM)

非胰島素依賴(lài)型糖尿病

糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。I型糖尿病

由于胰島B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足。

II型糖尿病

由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)

胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。IIIRSPI3K胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

(signaltransductionofinsulin)PPRasGrb2

胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K結(jié)合→啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)Insulinpathway(1)胰島素受體異常

受體數(shù)量減少受體與胰島素的親和力降受體TPK活性降低機(jī)制

(mechanism)(insulinreceptordisorder)

(disordersofpostreceptor

signaltransduction)

IRS-1/2下調(diào)編碼PI3K的基因突變(2)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)度激活與疾病某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過(guò)度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過(guò)度激活如肢端肥大癥和巨人癥生長(zhǎng)激素(GH)分泌的調(diào)節(jié)GH釋放激素(腺垂體GH細(xì)胞膜)受體Gsα(+)cAMPGH分泌(-)生長(zhǎng)抑素Gi(regulationofgrowthhormonesecretion)編碼Gsα的基因(GNAS1)突變機(jī)制

(mechanism)30％～40％垂體腺瘤

GTP酶抑制，Gsα持續(xù)激活A(yù)C活性↑，cAMP↑GH分泌↑肢端肥大身材高大表現(xiàn)(manifestations)

三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病

表達(dá)生長(zhǎng)因子樣物質(zhì)表達(dá)生長(zhǎng)因子受體類(lèi)表達(dá)蛋白激酶類(lèi)表達(dá)信息傳遞分子類(lèi)表達(dá)核內(nèi)蛋白類(lèi)腫瘤(Tumour)

抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)弱生長(zhǎng)抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常細(xì)胞的生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失Smad2SARASmad2Smad2Smad4Smad4P300Fast2P300Smad4Smad2Fast2-P-P-PP15、P21Smad6,7細(xì)胞膜胞漿核膜ⅡⅠⅡⅠGS（TGF-β）2TGF-β途徑（—）高血壓左心肌肥厚促增殖信號(hào)增多：牽張刺激激素信號(hào)：NE、AngII、ET-1

局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號(hào)途徑：細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽(yáng)離子濃度增高

PKC激活激活MAPK家族的信號(hào)通路激活PI-3K通路GPCR胞膜Ca2+離子通道Ca2+↑IP3DAGGqPIPLCPKCBiologicresponsesCA,AngⅡ等GRR基因表達(dá)增加，心肌和血管平滑肌增生細(xì)胞內(nèi)Ca2+