補(bǔ)腎健脾膠囊對(duì)慢性乙肝病毒攜帶的抗病毒作用

補(bǔ)腎健脾膠囊對(duì)慢性乙肝病毒攜帶的抗病毒作用

根據(jù)臨床研究，肝腎功能損害的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（lt）的水平小于40.50uml-1，包括u）級(jí)別為20.30uml-1。這是嚴(yán)重肝細(xì)胞疾病及其并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素。據(jù)此可知,相當(dāng)多的慢性乙肝病毒攜帶者將最終發(fā)展為肝硬化、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥。令人遺憾的是,目前對(duì)慢性乙肝病毒攜帶者尚無有效的治療方法。近期研究發(fā)現(xiàn)中草藥方對(duì)慢性乙肝病毒感染患者有一定的治療效果。補(bǔ)腎健脾膠囊是本科運(yùn)用中醫(yī)藥臨床治療慢性乙型肝炎及慢性乙肝病毒攜帶者的經(jīng)驗(yàn)方,在抑制乙肝病毒復(fù)制方面有較好療效。為觀察補(bǔ)腎健脾膠囊治療慢性乙肝病毒攜帶者的療效及其安全性,以藿香作為安慰劑對(duì)照藥物,采取隨機(jī)雙盲2∶1平行對(duì)照的方法對(duì)補(bǔ)腎健脾膠囊治療慢性乙肝病毒攜帶者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)。1數(shù)據(jù)和方法1.1腎健脾膠囊試驗(yàn)組和粉劑組患者年齡分布90例慢性乙肝病毒攜帶者均來自2007年5月至2007年10月深圳市中醫(yī)院肝病?？崎T診病人。按2∶1的比例將患者隨機(jī)分配至補(bǔ)腎健脾膠囊試驗(yàn)組和安慰劑對(duì)照組。其中補(bǔ)腎健脾膠囊試驗(yàn)組60例,男47例,女13例,年齡20~65歲,平均(35.4±8.7)歲,病程1.5~38.0年,平均(6.2±3.7)年;安慰劑對(duì)照組30例,男23例,女7例,年齡18~64歲,平均(34.7±9.1)歲,病程2.0~40.0年,平均(5.7±3.9)年。兩組患者的基本資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理比較,無明顯差異,具有可比性。1.2毒帶病毒確立參照2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床診斷符合慢性乙肝病毒攜帶者;血清乙肝病毒表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性至少6個(gè)月以上,血清抗-HBs陰性,乙肝病毒脫氧核糖核酸(HBVDNA)陽性(大于107copies/mL),且血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1年內(nèi)連續(xù)隨訪3次以上均正常(每次檢測(cè)間隔時(shí)間≥14d,男性在30~40U·mL-1,女性在20~40U·mL-1),年齡18~65歲,并自愿簽署知情同意書的患者均可納入研究對(duì)象。1.3其他特殊人群同時(shí)感染艾滋病、丙型肝炎、丁型肝炎者,合并代謝性或自身免疫性肝病者,濫用酒精或非法藥品史者,30d內(nèi)參加其它肝炎藥物的試驗(yàn)者,1年內(nèi)出現(xiàn)血清ALT不正常者,入選前24周用過核苷類或干擾素治療者,非活動(dòng)性HBsAg攜帶者,精神病和其他嚴(yán)重臟器疾病者,妊娠或哺乳期患者,以及對(duì)葉下珠及本研究藥物其他成分過敏者均予以排除。1.4食用期生藥,如掃描、殺菌等補(bǔ)腎健脾膠囊由仙靈脾30g,菟絲子10g,杜仲15g,懷牛膝15g,枸杞子15g,黃芪15g,白術(shù)15g,茯苓15g,豬苓10g,枳殼15g,印度葉下珠15g,丹參20g,三七5g,郁金15g組成,諸藥配伍,共奏健脾補(bǔ)腎、清熱解毒、活血利濕之功。安慰劑藥物生藥成分為藿香,配以水溶淀粉、無水葡萄糖、食用巧克力棕色素、食用果綠色素、食用檸檬黃色素。均由深圳市中醫(yī)院制劑室制成膠囊,每粒含生藥0.25g。試驗(yàn)組口服補(bǔ)腎健脾膠囊,對(duì)照組口服安慰劑膠囊,服法均為4粒/次,3次/d,療程48周,治療結(jié)束后統(tǒng)計(jì)療效。1.5觀察方法1.5.1毒副反應(yīng)中去血活性的檢測(cè)血清HBVDNA定量(熒光定量PCR法);血清乙肝標(biāo)志物:HBsAg,HBsAb,HBeAg,HBeAb,HBcAb,采用ELISA法檢測(cè);肝功能:血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、總膽紅素(TBil),采用OlympusAU2700自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。分別在治療開始及第48周各檢查1次。1.5.2不良反應(yīng)及表現(xiàn)血、尿、大便常規(guī)檢查,心電圖、腎功能檢查及臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。各常規(guī)檢查在治療前后各檢查1次。如出現(xiàn)不良反應(yīng),則隨時(shí)觀察與檢查。1.6病毒學(xué)應(yīng)激標(biāo)準(zhǔn)按2005年12月中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的抗病毒治療單項(xiàng)應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。病毒學(xué)應(yīng)答:血清HBVDNA檢測(cè)不到(PCR法)或低于檢查下限,或較基線下降≥2log10。血清學(xué)應(yīng)答:血清HBeAg轉(zhuǎn)陰或HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,或HBsAg轉(zhuǎn)陰或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法數(shù)據(jù)分析采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS15.0。計(jì)量資料用表示,計(jì)數(shù)資料用構(gòu)成比(%)表示;計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)(方差不齊采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)),自身前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)秩和檢驗(yàn)。分類資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。2結(jié)果2.1hbvna表達(dá)如表1所示,治療48周后,試驗(yàn)組60例患者中有13例(21.7%)血清HBVDNA陰轉(zhuǎn)(<3log10copies/mL),而對(duì)照組30例患者中僅觀察到1例(3.3%)HBVDNA陰轉(zhuǎn),經(jīng)四格表資料的χ2檢驗(yàn),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);其中試驗(yàn)組HBVDNA水平下降中位數(shù)為3.4log10copies/mL,對(duì)照組為0.1log10copies/mL,經(jīng)取HBVDNA定量水平對(duì)數(shù)差值的t檢驗(yàn),有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。2.2血清轉(zhuǎn)換率檢測(cè)如表2所示,治療48周后,試驗(yàn)組60例患者中有12例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),其中9例出現(xiàn)HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換,HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為20%,15%;對(duì)照組30例患者中僅1例出現(xiàn)HBeAg陰轉(zhuǎn),無HBeAg轉(zhuǎn)換發(fā)生,HBeAg陰轉(zhuǎn)率和HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為3.3%,0%。兩組相比較,有顯著性差異(P<0.05)。2.3兩組治療前后心功能相關(guān)指標(biāo)比較如表3所示,治療前肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(ALT,AST,GGT)兩組比較均無明顯差異。治療48周后,試驗(yàn)組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)(ALT,AST,GGT)與治療前比較,均明顯降低(P<0.05);對(duì)照組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)治療前后比較無顯著差異;治療后兩組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較,有顯著差異(P<0.05)。2.4不良反應(yīng)觀察在用補(bǔ)腎健脾膠囊治療期間,有5例患者出現(xiàn)輕度腹脹、食欲下降、胃部不適感的癥狀,不需處理癥狀自行消失,未觀察到嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。治療后血、尿、大便常規(guī),心電圖、腎功能檢查等均無明顯異常,表明補(bǔ)腎健脾膠囊具有良好的安全性。3所見充分發(fā)揮平臺(tái)的作用慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)多無癥狀,中醫(yī)古代無此病名,故在中醫(yī)學(xué)中沒有統(tǒng)一的病名歸屬范疇。根據(jù)本科多年臨床經(jīng)驗(yàn)及結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道,筆者認(rèn)為:慢性乙肝病毒攜帶狀態(tài)的核心病機(jī)主要包括腎虛、脾虛、濕熱、血瘀4個(gè)方面,濕熱毒邪是乙肝病毒感染的始動(dòng)因素,脾腎虧虛是乙肝病毒攜帶的內(nèi)在基礎(chǔ),肝絡(luò)瘀阻是病變發(fā)展的重要中間病理環(huán)節(jié),正虛邪實(shí)相互影響,相互促進(jìn),導(dǎo)致疾病纏綿難愈。對(duì)應(yīng)慢性乙肝病毒攜帶的特殊病機(jī),其主要治療原則為健脾補(bǔ)腎、清熱解毒、活血利濕?；谝陨险J(rèn)識(shí)及臨床不斷摸索,筆者擬定了治療慢性乙肝病毒攜帶及慢性乙型肝炎的經(jīng)驗(yàn)方———補(bǔ)腎健脾膠囊,方中菟絲子、仙靈脾、杜仲、懷牛膝為補(bǔ)腎方陣,共為君藥,針對(duì)乙肝攜帶狀態(tài)的腎虛本質(zhì),固補(bǔ)腎精,可鼓邪外出;葉下珠性苦寒,具清熱解毒利濕之效,黃芪、白術(shù)、茯苓、豬苓,健脾化濕,俱為臣藥;枳殼、丹參、三七、郁金行氣活血化瘀,共為佐藥;枸杞子為使藥,引諸藥入肝血。全方組成針對(duì)慢性乙肝病毒攜帶的核心病機(jī),君臣佐使配伍合理,先后天并補(bǔ),虛實(shí)兼治,合清、補(bǔ)、活為一體,共奏健脾補(bǔ)腎、清熱解毒、活血利濕之功。本研究結(jié)果表明,治療后補(bǔ)腎健脾膠囊組的血清HBVDNA定量下降水平中位數(shù)為3.4log10copies/mL,而對(duì)照組為0.1log10copies/mL,兩者比較,有顯著性差異(P<0.01)。其中補(bǔ)腎健脾膠囊組中有13例(21.7%)血清HBVDNA水平下降至3log10copies/mL以下,而安慰劑對(duì)照組患者中僅觀察到1例(3.3%),兩組結(jié)果比較差異顯著(P<0.01)。在HBeAg陰轉(zhuǎn)方面,補(bǔ)腎健脾膠囊組亦明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05),其中補(bǔ)腎健脾膠囊組的HBeAg陰轉(zhuǎn)率為20%(12/60),而對(duì)照組為3.3%(1/30)。補(bǔ)腎健脾膠囊組有9例發(fā)生血清HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換,而對(duì)照組無1例發(fā)生血清HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換