抗菌藥物的合理應(yīng)用課件

抗菌藥物的合理應(yīng)用蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院江蘇省血液研究所1抗菌藥物的合理應(yīng)用蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院1NEJM2009，Jan292NEJM2009，Jan292抗菌藥的合理應(yīng)用包括

最佳選擇適當(dāng)劑量合理療程

DavidM.Shlaes,ClinicalInfectiousDiseases1997;25:584–993抗菌藥的合理應(yīng)用包括DavidM.Shlaes,Cli抗菌藥的合理應(yīng)用目的最大限度地發(fā)揮臨床治療作用降低藥物相關(guān)不良反應(yīng)降低耐藥性的發(fā)生符合成本-效益原則4抗菌藥的合理應(yīng)用目的4CDC對合理應(yīng)用抗菌藥的推薦僅于抗菌藥治療對患者很可能有益時使用應(yīng)用對最可能病原菌具針對性的抗菌藥物應(yīng)用恰當(dāng)?shù)膭┝俊煶?CDC對合理應(yīng)用抗菌藥的推薦僅于抗菌藥治療對患者很可能有益感染流行病學(xué)預(yù)防性使用抗生素的問題臨床常見感染的治療－醫(yī)院獲得性肺炎－腹腔內(nèi)感染－粒缺感染－耐藥菌感染的抗菌素治療如何優(yōu)化抗菌治療

6感染流行病學(xué)6最新感染流行病學(xué)及抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀7最新感染流行病學(xué)及抗菌藥物耐藥現(xiàn)狀7

腸桿菌科細(xì)菌

◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、陰溝腸桿菌、奇異變形桿菌及檸檬酸桿菌等◆

BMT后腸桿菌感染表現(xiàn)多種多樣，最嚴(yán)重的是G-菌血癥引起的膿毒癥性休克◆腸桿菌對碳青酶烯類很少耐藥，對β-內(nèi)酰胺類或喹諾酮類敏感，發(fā)生耐藥機(jī)制為產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶，嚴(yán)重G-桿菌感染，碳青霉烯類常是最后的有效藥物8腸桿菌科細(xì)菌◆常棲于胃腸道，包括大腸桿菌、肺炎克雷伯

非發(fā)酵類G-桿菌

●銅綠假單胞菌●不動桿菌●嗜麥芽窄食單胞菌9非發(fā)酵類G-桿菌9

G+菌

G+菌感染的重要來源：患者自身菌群●

皮膚：凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌●

口腔：草綠色鏈球菌●上呼吸道：肺炎球菌●腸道：腸球菌10G+菌10衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-2007年度報告

革蘭陰性菌中分離量前4位分別是大腸埃希菌（28.0%）、銅綠假單胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鮑曼不動桿菌（10.2%）74859株革蘭陰性菌分布11衛(wèi)生部全國細(xì)菌耐藥監(jiān)測-革蘭陰性桿菌菌種分布

2006-206072株大腸埃希菌的耐藥率(%)

IMP、MEM耐藥率均<1%，對PIP/TAZ、CPA/SB、AMK耐藥率<10%頭孢他啶、頭孢西丁、頭孢吡肟耐藥率<20%耐藥率(%)126072株大腸埃希菌的耐藥率(%)IMP、MEM耐藥率均<3138株ESBL(+)大腸埃希菌的耐藥率(%)耐藥率(%)對β內(nèi)酰胺類(除氨芐西林外)、AG、FQ和SMZco的耐藥率比ESBLs(-)株高對亞胺培南美羅培南耐藥率均＜1％，對PIP/TAZ、CPZ/SB耐藥率<10％，對頭孢西丁、AMK耐藥率<15％133138株ESBL(+)大腸埃希菌的耐藥率(%)耐藥率(%3452株克雷伯菌屬的耐藥率(%)

IMP、MEM耐藥率均<1%對頭孢西丁、頭孢吡肟、CPZ/SB、PIP/TAZ、AMK耐藥率<20%耐藥率(%)143452株克雷伯菌屬的耐藥率(%)IMP、MEM耐藥率均<1480株ESBL(+)克雷伯菌屬的耐藥率(%)對β內(nèi)酰胺類(除氨芐西林外)、AG、FQ和SMZco的耐藥率比ESBLs(-)株高對亞胺培南美羅培南耐藥率均＜1％，對頭孢西丁、CPZ/SUL、PIP/TAZ、AMK耐藥率為23.3％～38.5%耐藥率(%)151480株ESBL(+)克雷伯菌屬的耐藥率(%)對β內(nèi)酰胺CHINETESBLs百分率16CHINETESBLs百分率16CHINET2006

12197株腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率(%)耐藥率(%)17CHINET2006

12197株腸桿菌科細(xì)菌的耐藥率(4752株銅綠假單胞菌的耐藥率(%)阿米卡星、CPZ/SB、頭孢吡肟、頭孢他啶耐藥率：16.5～30％環(huán)丙沙星、氨曲南、美羅培南、PIP/TAZ耐藥率＞30％，亞胺培南耐藥率>40%耐藥率(%)184752株銅綠假單胞菌的耐藥率(%)阿米卡星、CPZ/SB2968株不動桿菌屬的耐藥率(%)

（其中90.3%為鮑曼不動桿菌）

對頭孢哌酮/舒巴坦、米諾環(huán)素耐藥率分別為11.6％、31.4％對亞胺培南、美羅培南耐藥率為30％～41％對其余藥物耐藥率均≥55％耐藥率(%)192968株不動桿菌屬的耐藥率(%)

（其中90.3%為鮑曼不不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）葡萄球菌中的甲氧西林耐藥菌株仍在繼續(xù)上升MRSA和MRCNS對各種抗菌藥的耐藥率較MSSA和MSCNS高M(jìn)RCNS對抗菌藥的耐藥率較MRSA低未發(fā)現(xiàn)VISA和VRSA20不同時期甲氧西林耐藥葡萄球菌的檢出率檢出率（%）葡萄球菌中的1799株MRSA的耐藥率(%)MRSA對β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、FQ和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率高對磷霉素、利福平、SMZ/TMP有45～73%敏感率對萬古霉素敏感耐藥率(%)211799株MRSA的耐藥率(%)MRSA對β內(nèi)酰胺類、氨基1298株糞腸球菌屬的耐藥率(%)對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺均敏感氨芐西林、磷霉素高度敏感，慶大霉素和利福平耐藥率分別為51.2％和60.8％221298株糞腸球菌屬的耐藥率(%)對萬古霉素、替考拉寧、利奈1135株屎腸球菌屬的耐藥率(%)對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，磷霉素、氯霉素耐藥率較低對慶大霉素、氨芐西林耐藥率分別為77.4％和88.9％.12株VRE（VanA型11株，VanB型1株）231135株屎腸球菌屬的耐藥率(%)對萬古霉素、替考拉寧、利奈感染流行病學(xué)●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈上升趨勢●侵襲性真菌感染率及死亡率上升

（念珠菌、曲霉菌及其它真菌）●病毒感染（如皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒等），合并免疫缺陷者常見●其它病原微生物感染（如結(jié)核等）在免疫缺陷患者發(fā)生率高于普通人群24感染流行病學(xué)●近年G－菌感染率及死亡率下降，而G＋菌感染率呈預(yù)防性使用抗生素的問題25預(yù)防性使用抗生素的問題25預(yù)防性使用抗生素的問題何種患者需要預(yù)防性使用抗生素？預(yù)防用藥目的？應(yīng)該如何使用？26預(yù)防性使用抗生素的問題何種患者需要預(yù)防性使用抗生素？26外科手術(shù)預(yù)防用藥目的預(yù)防手術(shù)部位感染切口感染手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染27外科手術(shù)預(yù)防用藥目的預(yù)防手術(shù)部位感染27外科手術(shù)的分類28外科手術(shù)的分類28結(jié)腸切除術(shù)胃/食管手術(shù)膽囊切除術(shù)脾切除術(shù)闌尾切除術(shù)矯形手術(shù)疝修補(bǔ)術(shù)經(jīng)腹子宮切除術(shù)剖腹產(chǎn)術(shù)甲狀腺切除術(shù)乳腺切除術(shù)(%)不同外科手術(shù)的SSI發(fā)生率研究Yalcin報道的4146例手術(shù)表明了不同手術(shù)SSI發(fā)生率的極大差異29結(jié)腸切除術(shù)胃/食管手術(shù)膽囊切除術(shù)脾切除術(shù)闌尾切除術(shù)矯形手術(shù)疝外科預(yù)防用抗菌藥的選擇抗菌藥的選擇視預(yù)防目的而定為預(yù)防術(shù)后切口感染，應(yīng)針對金葡菌選用藥物預(yù)防手術(shù)部位感染，需依據(jù)手術(shù)野污染或可能的污染菌種類選用，如結(jié)腸或直腸手術(shù)前應(yīng)選用對大腸埃希菌和脆弱擬桿菌有效的抗菌藥選用的抗菌藥必須是療效肯定、安全、使用方便及價格相對較低的品種30外科預(yù)防用抗菌藥的選擇抗菌藥的選擇視預(yù)防目的而定303131粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)防用藥目的：減少發(fā)熱率及感染率目標(biāo)人群：具有高感染風(fēng)險者藥物選擇：新一代氟喹諾酮類（左旋氧氟沙星、加替沙星等），可兼顧G－及G＋菌，保留腸道厭氧菌群，胃腸道副作用小、耐受性好結(jié)果：未減少感染相關(guān)死亡率及生存率，并有可能誘使耐藥菌的感染增加

32粒細(xì)胞缺乏患者預(yù)防用藥目的：減少發(fā)熱率及感染率32臨床常見感染的治療

33臨床常見感染的治療

33肺炎分類社區(qū)獲得性肺炎（院外獲得性肺炎）community-acquiredpneumonia,CAP醫(yī)院獲得性肺炎hospital-acquiredpneumonia,HAP入院>48h發(fā)生，排除入院時處潛伏期感染呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎ventilator-associatedpneumonia,VAP氣管插管48-72小時后發(fā)生的肺炎34肺炎分類社區(qū)獲得性肺炎（院外獲得性肺炎）34肺炎分類衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎healthcare-associatedpneumonia,HCAP包括以下肺炎病人：最近90天內(nèi)在急診觀察室留置2-3天；在療養(yǎng)院或長期護(hù)理機(jī)構(gòu)中生活；最近30天內(nèi)有接受過經(jīng)靜脈抗生素治療、化學(xué)治療或外傷后處理；在醫(yī)院或門診接受血液透析治療。35肺炎分類衛(wèi)生保健相關(guān)性肺炎35CURB-65評分系統(tǒng)Confusion(對人、地點(diǎn)、時間的認(rèn)知障礙)Uremia(BUN>7mmol/dl,20mg/dl)Respiratoryrate(>30次/分)Bloodpressure(SBP<90,DBP<60mmHg)Age(>65歲)該評分系統(tǒng)直接與肺炎嚴(yán)重程度相關(guān)，2分以上需要住院治療3分以上需要入住ICU36CURB-65評分系統(tǒng)Confusion(對人、地點(diǎn)、醫(yī)院獲得性肺炎

HospitalAcquiredPneumonia37醫(yī)院獲得性肺炎

HospitalAcquiredPneu醫(yī)院獲得性肺炎的病原體早期中期晚期135101520肺炎鏈球菌流感嗜血桿菌MSSAMRSA腸桿菌屬克雷伯菌，大腸銅綠假單胞菌不動桿菌屬嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)38醫(yī)院獲得性肺炎的病原體早期中期晚期13醫(yī)院內(nèi)肺炎常見病原體39醫(yī)院內(nèi)肺炎常見病原體39HAP的經(jīng)驗(yàn)治療懷疑HAP、VAP、HACP是否晚發(fā)（>5天）,或有MDR病原體的危險因素是否窄譜抗生素治療針對MDR的廣譜抗生素治療40HAP的經(jīng)驗(yàn)治療懷疑HAP、VAP、HACP是否晚發(fā)（>5天MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素90天內(nèi)用過抗生素治療本次住院時間≥5天所在社區(qū)或病區(qū)的抗生素耐藥率較高出現(xiàn)HCAP的危險因素先前90天內(nèi)住院時間≥2天居住在養(yǎng)老院或護(hù)理院家庭輸液治療（包括抗生素治療）先前30天內(nèi)進(jìn)行慢性透析家庭外傷處理家庭成員中有MDR病原菌感染免疫抑制疾病和/或治療41MDR引起HAP、HCAP和VAP的危險因素90天內(nèi)用過抗生腹腔內(nèi)感染

Intra-AbdominalInfections42腹腔內(nèi)感染

Intra-AbdominalInfectioIAI病原學(xué)繼發(fā)性IAI通常為混合感染絕大部分患者的病原菌源于胃腸道需氧菌有大腸埃希菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬、變形桿菌屬和腸球菌屬厭氧菌有脆弱擬桿菌、產(chǎn)黑色素普雷沃菌、消化球菌、消化鏈球菌、梭桿菌屬、遲緩真桿菌和梭菌屬金葡菌、銅綠假單胞菌和念珠菌屬等不常見43IAI病原學(xué)繼發(fā)性IAI通常為混合感染43治療原則抗菌藥物不能代替外科處理當(dāng)留取恰當(dāng)標(biāo)本后，立即予以抗菌藥物治療經(jīng)驗(yàn)治療必須覆蓋最可能的厭氧菌和兼性需氧菌，選用最可靠的、毒性最低的抗菌藥物根據(jù)培養(yǎng)及藥敏結(jié)果后調(diào)整治療方案44治療原則抗菌藥物不能代替外科處理44粒缺感染及其處理45粒缺感染及其處理45病原菌變遷GPCCNS、草鏈和腸球菌增多金葡菌的主導(dǎo)地位已被上述病原菌取代出現(xiàn)了PRSP、MRS及VRE、VISAGNBE.coli、銅綠假單胞菌有所減少克雷伯菌屬、腸桿菌屬及其他假單胞菌屬增多出現(xiàn)了產(chǎn)ESBLs的E.coli和克雷伯菌屬，多重耐藥銅綠假單胞菌，以及對FQs耐藥的E.coli

46病原菌變遷GPC46國內(nèi)血液系統(tǒng)腫瘤合并感染的病原菌47國內(nèi)血液系統(tǒng)腫瘤合并感染的病原菌47血液腫瘤合并感染的病原菌分布n=536中華血液學(xué)雜志2004,25:32848血液腫瘤合并感染的病原菌分布n=536中華血液學(xué)雜志2004粒缺感染初始治療方案IDSA單藥治療：頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類；二聯(lián)療法：AG＋AP青霉素、頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類如有指征選用萬古霉素＋頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類±AG由于不同國家、不同地區(qū)的病原菌分布、細(xì)菌耐藥性及藥源不同，因此在初始經(jīng)驗(yàn)治療選用藥物上有所差異日本除選用上述藥物外，尚選用CPZ/SB、頭孢匹羅或PAN/BET德國尚推薦應(yīng)用PIP/TAZ、替考拉寧2005年亞太區(qū)指南中推薦選用BL/BLI49粒缺感染初始治療方案IDSA49中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱的處理發(fā)熱（體溫≥38.3℃）+中性粒細(xì)胞減少（<500中性粒細(xì)胞/mm3）低危險性高危險性靜脈口服需要萬古霉素不需要萬古霉素環(huán)丙沙星+阿莫西林/克拉維酸（僅用于成人）單藥治療頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類兩藥聯(lián)合氨基糖苷類+抗假單胞菌青霉素頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類萬古霉素+萬古霉素+頭孢吡肟頭孢他啶或碳青霉烯類±氨基糖苷類3-5天后再評價IDSAGuideline.WTHughesetal.ClinInfectDis34:730,200250中性粒細(xì)胞減少患者發(fā)熱的處理發(fā)熱（體溫≥38.3℃）+中性粒是繼續(xù)使用好轉(zhuǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療3-5天否培養(yǎng)+檢測+病原學(xué)依據(jù)有

再分析更廣譜的聯(lián)合或針對之前方案未涉及的可疑病原菌針對性治療無51是繼續(xù)使用好轉(zhuǎn)經(jīng)驗(yàn)性治療3-5天否培養(yǎng)+檢測+病原學(xué)依據(jù)有停用抗生素指征

1.中性粒細(xì)胞高于0.5×109/L-優(yōu)點(diǎn)：減少感染復(fù)發(fā)

-缺點(diǎn)：增加治療費(fèi)用、誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生

2.退熱5天以上、一般情況良好、未發(fā)現(xiàn)明確感染灶（中性粒細(xì)胞仍低于0.5×109/L）

-停藥后密切觀察，如有感染復(fù)發(fā)征象重新治療52停用抗生素指征52持續(xù)發(fā)熱／退熱后再次發(fā)熱的治療

-調(diào)整抗生素后再治療48～72小時發(fā)熱仍持續(xù)未退

-退熱后尚未停用抗生素又再次發(fā)熱者

以上情況高度懷疑真菌感染，應(yīng)即進(jìn)行相關(guān)檢查并經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療53持續(xù)發(fā)熱／退熱后再次發(fā)熱的治療53初始治療是否聯(lián)合糖肽類抗生素？-臨床高度懷疑G＋菌感染導(dǎo)管源性感染病情危重者嚴(yán)重粘膜炎有MRSA定植者

MRSA感染率較高的單位以上情況初始治療即聯(lián)合萬古霉素，其他患者初始治療3-5天無效后或培養(yǎng)結(jié)果陽性時再加用糖肽類抗生素54初始治療是否聯(lián)合糖肽類抗生素？-臨床高度懷疑G＋菌感染54耐藥菌感染的抗菌藥治療55耐藥菌感染的抗菌藥治療55耐藥菌感染的抗菌藥治療56耐藥菌感染的抗菌藥治療56耐藥菌感染的抗菌藥治療57耐藥菌感染的抗菌藥治療57耐藥菌感染的抗菌藥治療58耐藥菌感染的抗菌藥治療58如何優(yōu)化抗菌治療

59如何優(yōu)化抗菌治療

59體外抗菌活性并不等同于體內(nèi)抗菌作用Mydoctorsentmeheretoreturnthemedicinethatdidnotworkasit’sdemointhelab!在實(shí)際使用抗生素的時候，需要同時考慮PK和PD兩個因素60體外抗菌活性并不等同于體內(nèi)抗菌作用Mydoctorsen什么是

PK和

PD?藥代動力學(xué)Pharmacokinetics(PK)是指機(jī)體對藥物的作用.包括吸收、分布、代謝和排泄藥效學(xué)Pharmacodynamics(PD)描述藥物對機(jī)體的生化和生理作用及其作用機(jī)制.即藥物對機(jī)體的作用（或抗生素對細(xì)菌）61什么是PK和PD?藥代動力學(xué)PharmacokinePK與

PD間的關(guān)系FromCraigWA.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters:Rationaleforantibacterialdosingofmiceandmen.ClinInfectDis.1998;26:1–12.)抗生素劑量血漿有效濃度和持續(xù)時間吸收分佈排泄Pharmacokinetics藥代動力學(xué)Phamacodynamics藥效學(xué)組織和體液中有效濃度和持續(xù)時間感染部位有效濃度和持續(xù)時間藥理、毒理學(xué)作用抗菌效果及抗菌時間62PK與PD間的關(guān)系FromCraigWA.PharPK/PD與抗生素效果殺菌的3種方式濃度依賴型伴延長的持續(xù)效應(yīng)氨基糖甙類喹諾酮類與

AUC/MIC

Peak/MIC相關(guān),藥物的殺菌活力在很大范圍內(nèi)隨藥物濃度的增高而增加時間依賴型不伴持續(xù)效應(yīng)β-內(nèi)酰胺酶類與MIC上的時間(T>MIC)相關(guān),在藥物濃度超過MIC4-5倍以上時殺菌活力不再增加時間相關(guān)性伴中等度至延長的持續(xù)效應(yīng)大環(huán)內(nèi)酯類

azalides

克林霉素

四環(huán)素類

糖肽類

oxazolidinones與

AUC/MIC比值相關(guān)Craig,4thISAAR,Seoul200363PK/PD與抗生素效果殺菌的3種方式Craig,4th病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,VialeP.ClinicalInfectiousDisease2006;42:1764-71胸水大量輸液腹水縱隔炎水腫術(shù)后引流低蛋白血癥藥物濫用增加血流動力學(xué)的藥物燒傷孟憲民綜合征

白血病低蛋白血癥腎功能障礙透析增加增加減少抗生素稀析或流失考慮增加劑量抗生素腎排泄加快考慮增加劑量抗生素腎排泄減少考慮減少劑量危重病人細(xì)胞外液改變腎臟清除率64病理生理學(xué)或醫(yī)源性條件影響藥物的分布和代謝PeaD,Vi選擇合適抗生素的要點(diǎn)微生物學(xué)資料(體外藥敏)單藥vs.聯(lián)合治療劑量和給藥頻率組織穿透能力給藥時間毒性對細(xì)菌耐藥的影響抗生素的暴露史Kollef.ClinInfectDis2000;31(suppl4):S131-S138?

Ibrahimetal.Chest2000;118:146-15565選擇合適抗生素的要點(diǎn)Kollef.ClinInfect●患者臨床特征●抗生素抗菌譜，毒副作用●當(dāng)?shù)亓餍行阅退幉≡瓕W(xué)，如MRSA，綠膿或其他產(chǎn)ESBL菌等經(jīng)驗(yàn)性治療：因地制宜，因人而異

經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療注意：66經(jīng)驗(yàn)性抗生素治療注意：66優(yōu)化Beta-Lactams抗生素的方法療效最大化，對%T>MIC的要求：頭孢菌素：~60%–70%青霉素類：~50%碳青霉烯類：~40%提高%T>MIC的方法：提高使用劑量增加給藥次數(shù)延長靜脈輸注時間持續(xù)靜脈點(diǎn)滴先給一個負(fù)荷劑量，隨后靜脈泵，24小時持續(xù)靜脈點(diǎn)滴。DrusanoGL.ClinInfectDis.2003;36(suppl1):S42-S50.67優(yōu)化Beta-Lactams抗生素的方法療效最大化，對%T>聯(lián)合用藥是否應(yīng)該常規(guī)使用？毫無疑問，體外實(shí)驗(yàn)中β－內(nèi)酰胺類與氨基糖苷類抗生素對銅綠假單胞菌有協(xié)同作用

Hilfetal(AmJMed1989)對匹茲堡200名銅綠假單胞菌菌血癥患者的前瞻性觀察研究顯示聯(lián)合組和單藥治療組病死率分別為聯(lián)合治療27%單藥治療 47%68聯(lián)合用藥是否應(yīng)該常規(guī)使用？毫無疑問，體外實(shí)驗(yàn)中β－內(nèi)酰胺類與抗生素單藥治療（AI）單藥治療FN薈萃分析：單藥治療與聯(lián)